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1-Amidin-3-substituierte phenylharnstoffe und
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Verfahren zu ihrer Herstellung Zusatz zu Patent . ... ...
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(Patentanmeldung P 24 33 837) Im Patent . ... ... (Patentanmeldung
P 24 33 837) sind 1-Amidin-3-substituierte phenylharnstoffe der allgemeinen Formel
beschrieben, die sich zur Behandlung von Störungen im Magen-Darmtrakt eignen. Es
wurde nun gefunden, daß diese Wirkungen auch 1-Amidin-3-substituierte phenylharnstoffe
besitzen, die im Amidinrest substituiert sind und auch im Phenylrest weitere Substituenten
enthalten können und die allgemeine Formel
haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere
zur Behandlung von Diarrhöe.
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Die Diarrhöe ist in der Bevölkerung weitverbreitet. In bestimmten
Fällen kann diese Erkrankung zu ausgeprägten pathologischen Befunden und sogar zum
Tod führen.
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Für die Behandlung von Diarrhöe und Ruhr stellen die narkotisch wirkenden
Analgetika die Arzneimittel der Wahl dar. Diese Gruppe von Arzneimitteln hat jedoch
bedenkliche Nebenwirkungen. Sie besitzen narkotische Eigenschaften und verursachen
Schlaf sowie Schmerzlinderung. Sie haben auch physische und psychologische Auswirkungen.
Morphin und Kodein stellen die beiden herausragenden Beispiele dieser Gruppe dar.
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1957 wurde ein Meperidinderivat, Diphenoxylat, zur Behandlung der
Diarrhöe eingeführt. Dieses Mittel besitzt sowohl morphinähnliche als auch anticholinergische
Eigenschaften, die beide für die Wirkung gegen Diarrhöe verantwortlich sein können.
Das Diphenoxylat kann aufgrund seiner narkotischen Eigenschaften bei Affen zu einer
physischen Morphinabhängigkeit führen. Bei Kindern können überdosierungen Symptome,
auch mit tödlichem Ausgang, bewirken, die für Narkotika charakteristisch sind, zum
Beispiel eine Lähmung der Atmung und eine Umkehr des Krankheitsbildes mit Nalorphin.
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Die letzten Versuche zur Auffindung eines Chemotherapeutikums, das
gegen Diarrhöe wirksam ist, ohne süchtig zu machen, waren negativ.
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Überraschenderweise wurde nun eine neue Klasse von chemischen Verbindungen
gefunden, die gegen Diarrhöe wirksam sind, aber nicht die üblicherweise bei diesen
Mitteln auftretenden Nebenwirkungen besitzen. Gleichzeitig wurde festgestellt, daß
die Nebenwirkungen der erfindungsgemäßen Amidinharnstoffe minimal sind und ihre
Verabreichung in einfacher und wirksamer Weise eine Behandlung der Diarrhöe ermöglicht,
ohne zu einer physischen Abhängigkeit zu führen.
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In den erfindungsgemäßen Amidinharnstoffen der allgemeinen Formel
können R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein und Wasserstoff- oder
Halogenatome, niedere Alkyl-, Halogen-niederalkyl-, Nitro-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-,
Aryl-nieder-alkoxy-, Acyloxy-, Cyan-, Halogen-nieder-alkoxy- oder niedere Alkylsulfonylgruppen
darstellen;
R ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe;
R' und R" stellen Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen dar;
zusammengenommen können sie auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring mit bis 2 Heteroatomen,
nämlich N, 0 oder S bilden; R7 ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
vorausgesetzt, daß mindestens einer der Substituenten R, R' und R" eine andere Bedeutung
hat als Wasserstoff. Die Erfindung umfaßt auch die nichttoxischen Säureanlagerungssalze
der angegebenen Amidinharnstoffe.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Lösung in verschiedenen
tautomeren Formen vorliegen, wobei je nach dem Substitutionsgrad und der Stellung
der Substituenten die eine oder andere Form überwiegen kann. Die Umwandlung einer
tautomeren Form in eine andere hängt von der Art des Lösungsmittels, möglichen Wasserstoffbrückenbindungen,
der Temperatur und anderen Faktoren, z.B. dem pH-Wert, in Spuren vorliegenden Verunreinigungen
u.ä. ab. Z.B. kann der 1-(N-Methylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff in den
folgenden tautomeren Formen auftreten
Auch die Ausbildung von Wasserstoffbrücken unter Bildung der folgenden
Formen ist möglich.
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Es ist anzunehmen, daß diese tautomeren Formen auch in den physiologischen
Körperflüssigkeiten auftreten. Die Umwandlung einer tautomeren Form in eine andere
ist dann möglich, wenn eine Protonenverschiebung eintreten kann. Bei vollständiger
Substitution, d.h. dem Fehlen freier Protonen dürfte dagegen nur eine Strukturform
vorliegen, wie bei der folgenden Verbindung.
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Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen R2,
R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Halogen-nieder-alkyl-,
Nitro-, Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppen bedeuten; R und R7 Wasserstoffatome
oder niedere Alkylgruppen sind, und R' und R" Wasserstoffatome oder Alkylgruppen
darstellen, vorausgesetzt, daß R, R' und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome
sind.
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Vorteilhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind vor allem solche,
bei denen R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R3 und R5 Wasserstoffatome,
Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppen; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine
niedere Alkyl-,
Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe; R6 ein Wasserstoff-
oder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Nitro- oder Alkoxygruppe; R und R7 Wasserstoffatome
oder niedere Alkylgruppen und R' und R" Wasserstoffatome oder Alkylgruppen sind,
vorausgesetzt, daß R, R' und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten.
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Am meisten bevorzugt werden Verbindungen, in denen R2 ein Wasserstoffatom,
die Methyl- oder Äthylgruppe; R3 ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe;
R4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, die Methyl-, Äthyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe;
R5 ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe; R6 ein Wasserstoff-, Chlor-,
Brom- oder Fluoratom, die Methyl-, Äthyl-, Nitro-, Methoxy- oder Äthoxygruppe; R
und R7 Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen und R' und R" Wasserstoffatome,
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, t-Butyl-,
Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppen sind, vorausgesetzt, daß R, R' und R" nicht alle
gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen.
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Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist R2 eine niedere
Alkylgruppe; R2, R6-Di-nieder-Alkyl-;
R2, R6-nieder-Alkyl-, Alkoxy-;
R2, R6-nieder-Alkyl-, Halogen-; R2, R6-Alkyl-, Nitro-; R2, R4, R6-Tri-nieder-alkyl-
oder R2, R4, R6-nieder-Alkyl-, Dihalogen-.
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Gemäß einer weiteren spezifischen Ausführungsform der Erfindung sind
R3 und R4 Hydroxy- oder Alkoxygruppen; R31 R4 und R5 Hydroxy- oder Alkoxygruppen;
R2 und R5 Halogensubstituenten oder R2 und R6 Halogensubstituenten.
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Eine besondere Ausführungsform gemäß der Erfindung umfaßt ferner Verbindungen,
in denen R, R' und R" Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind, vorausgesetzt,
daß nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen, oder R und R' Wasserstoffatome
oder niedere Alkylgruppen bedeuten und R" eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
ist.
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Es ist bekannt, daß sich nichttoxische Säureanlagerungssalze von pharmakologisch
wirksamen Aminen in ihrer Wirksamkeit nicht von der freien Base unterscheiden. Die
Salze tragen lediglich zur Löslichkeit bei.
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Die erfindungsgemäßen Amine können leicht unter Anwendung herkömmlicher
Verfahren in ihre nichttoxischen Säureanlagerungssalze umgewandelt werden. Bei diesen
Salzen handelt es sich um solche, in denen die Säure in den beabsichtigten Dosen
pharmakologisch annehmbar ist. Solche Salze umfassen Salze mit anorganischen Säuren,
organischen Säuren, höheren Fettsäuren und hochmolekularen Säuren, zum Beispiel
Salze mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-,
Methansulfon-, Benzolsulfon-, Essig-, Propion-, Äpfel-, Bernstein-, Glykol-, Milch-,
Salicyl-, Benzoe-, Nikotin-, Phthal-, Stearin-, öl- und Abietinsäure.
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Die Nomenklatur der erfindungsgemäßen Verbindungen richtet sich nach
der folgenden Strukturformel:
Der vorliegend verwendete Ausdruck niedere Alkylgruppe" umfaßt Alkylgruppen mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein können, während sich
der Ausdruck "Alkylgruppe" auf Alkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bezieht.
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Die Bezeichnung Cycloalkylgruppe betrifft Cycloalkylgruppen mit 3
bis 7 Kohlenstoffatomen.
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Der Ausdruck niedere Alkoxygruppe" bezeichnet Alkoxygruppen mit 1
bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, die ebenfalls gradkettig oder verzweigt sein können.
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Die bevorzugte Arylgruppe ist die Phenylgruppe.
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Bevorzugte Aralkylgruppen sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe.
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Die bevorzugte Halogen-nieder-alkylgruppe ist die Trifluormethylgruppe,
die bevorzugte Halogen-nieder-alkoxygruppe die Trifluormethoxygruppe Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden:
Die Kondensation eines substituierten Phenylisocyanats, das in üblicher Weise aus
einem Anilin und Phosgen erhältlich ist, mit Guanidin führt zum 1-subst. Phenyl-3-amidinharnstoff.
Die Umsetzung wird in einem polaren Medium unter Verwendung von Lösungsmitteln,
wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw. durchgeführt. Zweckmäßig stellt man das
Isocyanat im Reaktionsmedium her und bildet das Guanidin in situ durch Hydrolyse
des Guanidincarbonats mit einer Base. Die Kondensation des
Isocyanats
tritt ein, wenn sich das Guanidin bildet und es entsteht der Amidinharnstoff.
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Diese Verbindungen können auch durch Abbau des entsprechenden Biguanids
hergestellt werden. Wenn ein 1-subst. Phenylbiguanid in Säure bei erhöhter Temperatur
hydrolysiert wird, entsteht als Produkt 1-subst. Phenyl-3-amidinharnstoff. Diese
Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Salzsäure durchgeführt.
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Die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur hängen vom verwendeten
besonderen Biguanid und der Konzentration der Säure ab. Im allgemeinen erfordern
konzentriertere Säuren keine hohen Temperaturen oder lange Reaktionszeiten.
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Wenn das N-3 Atom substituiert sein soll, ist das Ausgangsmaterial
selbstverständlich ein N-alkylsubstituiertes Anilin.
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Die Umsetzung mit Phosgen führt zum Carbamoylchlorid, das dann mit
dem Guanidin zum Amidinharnstoff umgesetzt wird.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aniline sind entweder bekannt oder
können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, oder ihre Herstellung ist vorliegend
beschrieben. So kann die Chlorierung oder Bromierung eines Acetanilids oder -anilins
in Essigsäure durchgeführt werden, oder in Gegenwart einer geringen Menge Jod, das
in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff gelöst ist. Dann wird
eine Chlor- oder Bromlösung zugefügt, wobei man die Temperatur nahe OOC hält.
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Die Jodierung kann auch unter Anwendung bekannter Methoden mit Jodmonochlorid
(Cl I) durchgeführt werden.
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Die Alkylierung eines Acetanilids kann mit einem Alkylhalogenid und
Aluminiumchlorid unter Friedel-Crafts-Bedingungen bewirkt werden.
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Die Nitrierung kann man mit rauchender Salpetersäure bei etwa OOC
herbeiführen.
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Eine Nitroverbindung kann zum entsprechenden Amin hydriert werden,
das durch Diazotieren und Erhitzen in einem alkoholischen Medium in eine Alkoxyverbindung
übergeführt werden kann.
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Ein Amin kann auch zum Diazoniumfluoborat diazotiert werden, das nachfolgend
thermisch zur Fluorverbindung zersetzt wird.
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Die Diazotierung mit nachfolgender Sandmeyer-Reaktion ergibt die Brom-,
Chlor- oder Jodverbindung.
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Die Diazotierung einer Aminverbindung mit nachfolgender Umsetzung
mit Kaliumäthylxanthogenat und anschließender Hydrolyse führt zur Mercaptoverbindung.
Diese kann ihrerseits zur Alkylthioverbindung alkyliert und dann zur entsprechenden
Alkylsulfonylverbindung oxydiert werden.
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Eine Chlor-, Brom- oder Jodverbindung kann auch mit Trifluormethyljodid
und Kupferpulver bei etwa 1500C in Dimethylformamid zu einer Trifluormethylverbindung
umgesetzt werden (Tetrahedron Letters, Band 47 (1959), Seite 4095).
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Ferner kann eine Halogenverbindung mit Kupfer-I-methansulfinat in
Chinolin bei etwa 150 0C zu einer Methylsulfonylverbindung umgesetzt werden.
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Wenn das Endprodukt eine Hydroxygruppe enthalten soll, bevorzugt man
als Ausgangsstoff ein Anilin, das die entsprechenden Acyloxy- oder Aralkyloxygruppen
enthält. Dieses kann in üblicher Weise durch Acylierung des Hydroxyanilins mit einem
Acylhalogenid oder -anhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins oder durch Aralkylierung
mit einem Aralkylhalogenid oder -sulfat hergestellt werden. Die Amingruppe wird
selbstverständlich in üblicher Weise geschützt. Die Hydrierung zur gewünschten Hydroxyverbindung
kann dann nach der Bildung des Amidinharnstoffes durchgeführt werden. Sie kann mit
einem Metallkatalysator (Pd/C, Pt usw.) in einem polaren Medium (Äthanol, Tetrahydrofuran
usw.),
Natrium in flüssigem Ammoniak usw. bewirkt werden. So kann
zum Beispiel 3,4-Dihydroxyamidinharnstoff aus dem entsprechenden 3,4-Dibenzyloxyanilin
hergestellt werden. Die Hydroxyverbindungen können auch durch Hydrolyse der Acyl-
oder Aralkoxyverbindungen mit Säure erhalten werden.
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Die verschiedenen Umsetzungen können je nach den vorhandenen und gewünschten
Substituenten auch in anderen Stufen des Herstellungsverfahrens durchgeführt werden.
Der Fachmann ist in der Lage, die angegebenen Umsetzungen so zu kombinieren, daß
die gewünschten Produkte erhalten werden. Zum Beispiel kann ein Phenylamidinharnstoff
wie oben angegeben halogeniert oder nitriert oder anderen Umsetzungen unterworfen
werden.
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Das als Ausgangsstoff verwendete Biguanid ist ebenfalls bekannt, kann
nach hekannten Verfahren hergestellt oder in folgender allgemeiner Weise erhalten
werden: Die Kondensation von Cyanguanidin mit einem Anilin in Gegenwart der äquimolaren
Menge einer Mineralsäure ergibt das entsprechende Phenylbiguanid.
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Die vorstehende Umsetzung wird vorzugsweise am Anilinsalz in einem
polaren Medium oder ohne Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Die
entsprechend substituierten Produkte können durch Anwendung der vorstehend angegebenen
Umsetzungen auf das Biguanid oder den Amidinharnstoff hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Mittel zur Behandlung
der Diarrhöe dar. Zu diesem Zweck können sie oral, parenteral oder rektal verabreicht
werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt. Für diese Verabreichungsform eignen
sich Tabletten, harte oder weiche Kapseln, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare
Pulver oder Granulate, Emulsionen, Sirups oder Elixiere. Die optimale Dosis hängt
natürlich
von der zu verabreichenden Verbindung sowie der Art und Schwere des zu behandelnden
Krankheitszustandes ab. Sie wird ferner durch weitere Faktoren bestimmt, zum Beispiel
durch den Patienten, der auf das Mittel verschieden reagieren kann, den allgemeinen
Gesundheitszustand, das Alter, das Gewicht usw.
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Obwohl die optimale Dosis von der für die Behandlung der Diarrhöe
verwendeten Verbindung und dem besonderen Krankheitszustand abhängt, kann gesagt
werden, daß orale Dosen von 0,01 bis 500 mg/ kg Körpergewicht/Tag brauchbar sind.
Der bevorzugte Bereich beträgt 0,05 bis 200 mg/kg. Vergleichbare Dosen können parenteral
oder rektal angewandt werden.
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Für die orale Verabreichung bestimmte Präparate können nach den hierfür
üblichen Verfahren hergestellt werden. Diese Präparate können Süßstoffe, Geschmacksstoffe,
Farbstoffe, Konservierungsmittel usw. zur Erzielung pharmazeutisch geeigneter wohlschmeckender
Zusammensetzungen enthalten.
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Die erfindungsgemäßen Amidinharnstoffe können allein oder im Gemisch
mit anderen Arzneimitteln gleicher oder verschiedener Wirkungsrichtung verabfolgt
werden.
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Die therapeutischen Zusammensetzungen können ausgewählte Träger, zum
Beispiel inerte Streckmittel, wie Kalziumcarbonat, Lactose
usw.;
Granulier- und Sprengmittel, wie Maisstärke, Alginsäure usw.; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat
usw.; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine usw.; Suspendiermittel, wie Methylzellulose,
pflanzliches öl usw.; Dispergiermittel, wie Lecithin usw.; Verdickungsmittel, wie
Bienenwachs, Hartparaffin usw.; Emulgiermittel, wie natürlich vorkommende Gummi
usw.; nichtreizende Träger, wie Kakaobutter, Polyäthylenglykole usw. enthalten.
Für die Formulierung von jeweils 100 Gewichtsteilen der Zusammensetzung können 5
bis 95 Gewichtsteile des aktiven Bestandteiles verwendet werden. Die Dosierungseinheit
enthält im allgemeinen 0,1 mg bis etwa 500 mg der erfindungsgemäßen Wirkstoffe.
Die bevorzugte Einheitsdosis liegt zwischen 1 mg und etwa 50 mg.
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Diese Zusammensetzungen können in Abhängigkeit von der erforderlichen
Dosierungseinheit ein- bis achtmal täglich verabfolgt werden.
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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Amidinharnstoffe zur Behandlung
der Diarrhöe beim Menschen läßt sich in verschiedenen Tierversuchen feststellen.
Es handelt sich bei diesen Versuchen um Standardtests, aus denen man auf eine vergleichbare
Wirksamkeit beim Menschen schließen kann, wie die in diesen Versuchen festgestellte
Wirkung bekannter klinisch wirksamer Verbindungen ergab.
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1. Kotproduktion bei Ratten: Die orale ED50 (das heißt diejenige Dosis,
von der man annimmt, daß sie die Kotproduktion um 50 % verringert) wird nach der
von Bass und Mitarbeitern in Am. J. Dig. Dis., Band 10 (1972), Seiten 925-928 beschriebenen
Methode ermittelt. Kurz gesagt besteht diese Methode darin, daß man die Kotproduktion
von behandelten Ratten während eines Zeitraumes von 8 Stunden (4.00 Uhr nachmittags
bis 12.00 Uhr nachts) sammelt und dabei den Raum ab 4.30 Uhr nachmittags abdunkelt.
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2. Rizinusöltest bei Mäusen: Gruppen von Mäusen werden oral mit der
zu untersuchenden Verbindung behandelt, worauf man eine halbe Stunde später allen
Mäusen 0,3 ml Rizinusöl verabfolgt. Drei Stunden nach der Verabreichung des Rizinusöls
werden alle Mäuse-auf Diarrhöe untersucht.
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Diejenige Dosis der untersuchten Verbindung, die 50 % der Mäuse gegen
Diarrhöe schützt, ist die ED50.
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3. Rizinusöltest bei Ratten: Dieser Test wird nach Niemegeers in Arzneimittelforschung,
Band 22 (1972), Seiten 516-518 durchgeführt. Den Ratten werden oral bestimmte Dosen
der zu untersuchenden Verbindung verabreicht.
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Eine Stunde nach der Verabreichung erhält jedes Tier oral 1 ml Rizinusöl.
Die Kotproduktion wird 1, 2, 3, 4, 6 und
8 Stunden nach der Verabreichung
des Rizinusöls bestimmt.
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Nicht auftretende Diarrhöe zeigt die Wirkung des Arzneimittels an.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 1 -Amidin-3- (2, 6-dimethylphenyl) -harnstoff Zu 12,1 g
(0,1 Mol) 2,6-Dimethylanilin in 300 ml wasserfreiem Benzol werden 325 ml 12,5 teiges
Phosgen in Benzol (0,395 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden unter
Rückfluß erhitzt und das Benzol unter verringertem Druck abgestreift, um das Phosgen
zu entfernen. Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Er besteht aus 2,6-Dimethylphenylisocyanat
und wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und darauf tropfenweise zu einer Mischung
aus 11,2 g Kaliumhydroxid und 18 g Guanidincarbonat in 250 ml Tetrahydrofuran gegeben.
Das erhaltene Gemisch wird 8 Stunden gerührt, anschließend werden 35 ml konzentrierte
Salzsäure und darauf 40 ml konzentrierte Natriumhydroxidlösung zugefügt, wobei man
das Gemisch in einem kalten Wasserbad kühlt. Dann wird in 1500 ml Wasser gegossen
und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt.
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Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, worauf man 1-Amidin-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
erhält.
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Das Hydrochlorid wird durch Lösen der freien Base in Methanol und
Zugabe einer methanolischen Chlorwasserstofflösung in der Weise hergestellt, daß
man das erhaltene Gemisch einengt, Äther zufügt und das gebildete 1-Amidin-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff-hydrochlorid
abfiltriert.
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In gleicher Weise werden aus den in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten
Anilinderivaten die in der Tabelle II genannten Amidinharnstoffe erhalten.
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Tabelle I 2-Methyl-6-chloranilin 2-Methyl-6-fluoranilin 2-Methyl-6-bromanilin
2-Methyl-6-jodanilin 2-Methyl-6-methoxyanilin 2-Methyl-6-äthoxyanilin 2-Methyl-6-äthylanilin
2-Methyl-6-propylanilin 2-Methyl-6-i-propylanilin 2-Methyl-6-butylanilin 2-Methyl-6-cyananilin
2-Methyl-6-tr.ifluormethylanilin 2-Methyl-6-nitranilin 2-Methyl-6-methylsulfonylanilin
2-Äthyl-6-chloranilin
2-Äthyl-6-fluoranilin 2-Äthyl-6-bromanilin 2-Äthyl-6-methoxyanilin 2-Äthyl-6-äthoxyanilin
2,6-Diäthylanilin 2-Äthyl-6-propylanilin 2-Äthyl-6-trifluormethylanilin 2-Propyl-6-chloranilin
2-Propyl-6-fluoranilin 2-Propyl-6-bromanilin 2-Propyl-6-methoxyanilin 2-Propyl-6-äthoxyanilin
2,6-Dipropylanilin 2-i-Propyl-6-chloranilin 2-i-Propyl-6-fluoranilin 2-i-Propyl-
6-methoxyanilin 2-Butyl-6-chloranilin 2-Methyl-3-chloranilin 2-Methyl-5-chloranilin
2,4-Dichloranilin 2,5-Dichloranilin 2,6-Dichloranilin 2-Chlor-3-methylanilin 2-Chlor-4-methylanilin
2-Chlor-5 -methylanilin
2-Chlor-5-fluoranilin 2-Chlor- 5-bromanilin
2-Chlor-5-trifluormethylanilin 2-Fluor-5-chloranilin 2-Chlor- 6 -fluoranilin 2,6-Difluoranilin
2-Methylanilin 2-Äthylanilin 2-Propylanilin 4-Trifluormethoxyanilin 4-Methylsulfonylanilin
4-Trifluormethylanilin 3,4-Dimethoxyanilin 3,4,5-Trimethoxyanilin 3,4-Diacetoxyanilin
3,4-Dibenzyloxyanilin 3,4,5-Tribenzyloxyanilin 3,4-Diäthoxyanilin 2,4-Dimethylanilin
2,4-Diäthylanilin 2-Methyl-4-äthylanilin 2-Äthyl-4-methylanilin 2-Methyl-4-chloranilin
2-Methyl-4-bromanilin 2-Methyl-4-fluoranilin
2-Äthyl-4-chloranilin
2-Äthyl-4-fluoranilin 2-Methyl-4-methoxyanilin 2-Äthyl-4-methoxyanilin 2,4,6-Trimethylanilin
2,4-Dimethyl-6-äthylanilin 2,4-Dimethyl-6-chloranilin 2,4-Dimethyl-6-bromanilin
2,4-Dimethyl-6-fluoranilin 2,4-Dimethyl-6-trifluormethylanilin 2,4-Dimethyl-6-nitranilin
2, 4-Dimethyl-6-methoxyanilin 2,6-Dimethyl-4-äthylanilin 2,6-Dimethyl-4-chloranilin
2,6-Dimethyl-4-bromanilin 2,6-Dimethyl-4-fluoranilin 2,6-Dimethyl-4-methoxyanilin
2-Methyl-4,6-dichloranilin 2-Methyl-4,6-difluoranilin 2-Methyl-4-fluor-6-bromanilin
2-Methyl-4-fluor-6-chloranilin 2-Methyl-4-brom-6-chloranilin 2-Methyl-4-chlor-6-fluoranilin
2-Methyl-4-chlor-6-bromanilin 2-Methyl-4-methoxy-6-chloranilin
2-Methyl-4-äthyl-6-chloranilin
2-Methyl-4-chlor-6-trifluormethylanilin 2-Methyl-4-trifluormethyl-6-chloranilin
2-Äthyl-4,6-dichloranilin 2-Äthyl-4,6-difluoranilin 2-Äthyl-4-fluor-6-bromanilin
2-Äthyl-4-fluor-6-chloranilin 2-Äthyl-4-brom-6-chloranilin 2-Äthyl-4-chlor-6-fluoranilin
2-Äthyl-4-chlor-6-bromanilin 2,6-Diäthyl-4-chloranilin 2,6-Diäthyl-4-bromanilin
2,6-Diäthyl-4-fluoranilin 2, 4-Dimethyl-6-nitranilin Tabelle II 1-Amidin-3-(2-methyl-6-chlorphenyl)-harnstoff
1 -Amidin-3- (2-methyl-6-fluorphenyl) -harnstoff 1-Amidin-3-(2-methyl-6-bromphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-methyl-6-jodphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-methyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-.(2-methyl-6-äthoxyphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-methyl-6-äthylphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-methyl-6-propylphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2-methyl-6-i-propylphenyl)-harnstoff
1 -Amidin-3- (2-methyl-6-butylphenyl) -harnstoff 1-Amidin-3- (2-methyl-6-cyanphenyl)
-harnstoff 1-Amidin-3- (2-methyl-6-trifluormethylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2-methyl-6-nitrophenyl)
-harnstoff 1-Amidin-3-(2-methyl-6-methylsulfonylphenyl) -harnstoff 1-Amidin-3- (2-äthyl-6-chlorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2-äthyl-6-fluorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-äthyl-6-bromphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-äthyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2-äthyl-6-äthoxyphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-äthyl-6-propylphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-äthyl-6-trifluormethylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-propyl-6-chlorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-propyl-6-fluorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2-propyl-6-bromphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-propyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2-propyl-6-äthoxyphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2,6-dipropylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-i-propyl-6-chlorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2-i-propyl-6-fluorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-i-propyl-6-methoxyphenyl)
-harnstoff 1-Amidin-3-(2-butyl-6-chlorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2-methyl-3-chlorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-methyl-5-chlorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2,6-dichlorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-chlor-3-methylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-chlor-4-methylphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2-chlor-5-methylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-chlor-5-fluorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2-chlor-5-bromphenyl) -harnstoff 1-Amidin-3-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-fluor-5-chlorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2,6-difluorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2-methylphenyl) -harnstoff
1-Amidin-3-(2-äthylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-propylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(4-trifluormethoxyphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(4-methylsulfonylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (4-trifluormethylphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(3,4-diacetoxyphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (3,4,5-tribenzyloxyphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(3,4-diäthoxyphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2,4-diäthylphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2-methyl-4-äthylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2-äthyl-4-methylphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2-methyl-4-bromphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2-methyl-4-fluorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2-äthyl-4-chlorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2-äthyl-4-fluorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2-methyl-4-methoxyphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2-äthyl-4-methoxyphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2,4, 6-trimethylphenyl)
-harnstoff 1-Amidin-3-(2,4-dimethyl-6-äthylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2,4-dimethyl-6-chlorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2,4-dimethyl-6-bromphenyl)-harnstoff 1 -Amidin-3- (2, 4-dimethyl-6-fluorphenyl)
-harnstoff 1-Amidin-3- (2,4-dimethyl-6-trifluormethylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2,4-dimethyl-6-nitrophenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2,4-dimethyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2,6-dimethyl-4-äthylphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2,6-dimethyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2,6-dimethyl-4-bromphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2,6-dimethyl-4-fluorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2-methyl-4,6-dichlorphenyl) -harnstoff 1-Amidin-3-(2-methyl-4,6-difluorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-
(2-methyl-4-fluor-6-bromphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-methyl-4-fluor-6-chlorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2-methyl-4-brom-6-chlorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2-methyl-4-chlor-6-fluorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-methyl-4-chlor-6-bromphenyl)-harnstoff 1 -Amidin-3- (2-methyl-4-methoxy-6-chlorphenyl)
-harnstoff 1-Amidin-3-(2-methyl-4-äthyl-6-chlorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-methyl-4-chlor-6-trifluormethylphenyl)-harnstoff
1 -Amidin-3- (2-methyl-4-trifluormethyl-6-chlorphenyl) -harnstoff 1-Amidin-3- (2-äthyl-4,6-dichlorphenyl)-harnstoff
I-Amidin-3- (2-äthyl-4 , 6-difluorphenyl) -harnstoff 1-Amidin-3-(2-äthyl-4-fluor-6-bromphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-äthyl-4-fluor-6-chlorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2-äthyl-4-brom-6-chlorphenyl)
-harnstoff 1-Amidin-3- (2-äthyl-4-chlor-6-fluorphenyl)-harnstoff 1 -Amidin-3- (2-äthyl-4-chlor-6-bromphenyl)
-harnstoff 1-Amidin-3-(2,6-diäthyl-4-chlorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2,6-diäthyl-4-bromphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2,6-diäthyl-4-fluorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2,4-dimethyl-6-nitrophenyl)
-harnstoff Die Hydrierung des 1 -Amidin-3- (3, 4-diacetoxyphenyl) -harnstoffs und
des 1-Amidin-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-harnstoffs mit Pd/C in Äthanol führt zum
1-Amidin-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-harnstoff.
Durch Hydrierung von
1-Amidin-3-(3,4,5-tribenzyloxyphenyl)-harnstoff mit Pd/C in Äthanol erhält man 1-Amidin-3-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-harnstoff.
-
Beispiel 2 1-Amidin-3-(2-methyl-4,6-dichlorphenyl)-3-methylharnstoff
Zu 19,0 g (0,1 Mol) 2,4-Dichlor-6,N-dimethylanilin in 300 ml wasserfreiem Benzol
werden 325 ml 12,5 %iges Phosgen in Benzol (0,40 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, und das Benzol sowie das überschüssige
Phosgen werden unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand besteht aus 2, 4-Dichlor-6
,N-dimethyl-chloranilid.
-
Dieses wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer
Mischung aus 11,2 g Kaliumhydroxid und 18 g Guanidincarbonat in 250 ml Tetrahydrofuran
gegeben. Das Gemisch wird etwa 10 Stunden gerührt, mit konzentrierter Salzsäure
angesäuert und darauf mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht,
wobei man das Gemisch in einem Eisbad kühlt.
-
Dann wird in 1500 ml Wasser gegossen und das Tetrahydrofuran unter
vermindertem Druck entfernt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 1 -Amidin-3- (2-methyl-4 , 6-dichlorphenyl)
-3-methylharnstoff.
-
Das Hydrochloridsalz wird dadurch hergestellt, daß man die freie Base
in Methanol löst und methanolischen Chlorwasserstoff zugibt. Durch Zugabe von Äther
wird die Ausfällung des Salzes beschleunigt. Das gebildete 1-Amidin-3- (2-methyl-4,
6-dichlorphenyl) -3-methylharnstoff-hydrochlorid wird abfiltriert.
-
Beispiel 3 1 -Amidin-3- (2-chlor-6-methylphenyl) -harnstoff 20 g 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-biguanid
werden zu 200 ml 10 %iger Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird drei Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Dann wird heiß filtriert und gekühlt. Der abgeschiedene Niederschlag
wird abfiltriert und aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 1-Amidin-3-
(2-chlor-6-methylphenyl) -harnstoff-hydrochlorid.
-
Die freie Base wird dadurch hergestellt, daß man das Salz in 200 ml
Wasser löst und eine 10 %ige Natriumhydroxidlösung zugibt, bis eine alkalische Reaktion
eintritt. Dann wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1-Amidin-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-harnstoff.
-
In gleicher Weise wurden aus den in der Tabelle III aufgeführten Biguaniden
die in der Tabelle IV genannten Amidinharnstoffe hergestellt.
-
Tabelle III 1-(2,6-Dimethylphenyl)-biguanid 1-(2,6-Diäthylphenyl)-biguanid
1-(2-Methyl-6-methoxyphenyl)-biguanid 1-(2,5-Dichlorphenyl)-biguanid 1-(2-Methyl-6-chlorphenyl)-biguanid
1-(2-Methylphenyl)-biguanid 1-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-biguanid 1 - (2-Methyl-6-äthylphenyl)
-biguanid 1-(2,4,6-trimethylphenyl)-biguanid 1-(2-Methyl-4-brom-6-chlorphenyl)-biguanid
1-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-biguanid 1-(3,4,5-Tribenzyloxyphenyl)-biguanid 1-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-5-methylbiguanid
1-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-5,5-dimethylbiguanid 1-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-4,5-dimethylbiguanid
1-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-3-methylbiguanid 1-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-1-methylbiguanid
1-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-1,5-dimethylbiguanid 1-(3,4,5-Triacetoxyphenyl)-biguanid
1-(3,4,5-Tribenzyloxyphenyl)-5-methylbiguanid 1-(3,4,5-Tribenzyloxyphenyl)-5,5-dimethylbiguanid
1-(3,4,5-Tribenzyloxyphenyl)-4,5-dimethylbiguanid 1-(3,4,5-Tribenzyloxyphenyl)-3-methylbiguanid
1-(3,4,5-Tribenzyloxyphenyl)-1-methylbiguanid 1-(3,4,5-Tribenzyloxyphenyl)-1,5-dimethylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-methylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-dimethylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-4,5-dimethylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-4,5,5-trimethylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-1-methylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1,3-dimethylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-3,5-dimethylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3,5,5-trimethylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-3,4,5-trimethylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1,5-dimethylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-1,3,5-trimethylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1,3,5,5-tetramethylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-1,3,4,5-tetramethylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1,3,4,5,5-pentamethylbiguanid
1-(2,6-Diäthylphenyl)-5-methylbiguanid 1-(2-Methyl-6-methoxyphenyl)-5-methylbiguanid
1-(2-Methyl-6-Chlorphenyl)-5-methylbiguanid 1-(2-Methyl-6-äthylphenyl)-5-methylbiguanid
1-(2-Methylphenyl)-5-methylbiguanid 1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-5-methylbiguanid 1-(2-Methyl-4-brom-6-chlorphenyl)-5-methylbiguanid
1-(2-Chlor-6-flurophenyl)-5-methylbiguanid 1-(2,5-Dichlorphenyl)-5-methylbiguanid
1-(2-Chlor-6-bromphenyl)-5-methylbiguanid
1-(2-Chlor-5-bromphenyl)-5-methylbiguanid
1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-5-methylbiguanid 1-(2-Fluor-5-chlorphenyl)-5-methylbiguanid
1-(2-Fluor-5-bromphenyl)-5-methylbiguanid 1-(2,4,6-Triäthylphenyl)-5-(methylbiguanid)
1-(2,4-Dimethyl-6-äthylphenyl)-5-methylbiguanid 1-(2,6-Dimethyl-4-äthylphenyl)-5-methylbiguanid
1-(2,6-Äthyl-6-chlorphenyl)-5-methylbiguanid 1-(2-Äthylphenyl)-5-methylbiguanid
1-(2-Äthyl-4-brom-6-chlorphenyl)-5-methylbiguanid 1-(2-Äthyl-6-methoxyphenyl)-5-methylbiguanid
1-(2-Methyl-6-äthoxyphenyl)-5-methylbiguanid 1-Methyl-1-(2,6-diäthylphenyl)-biguanid
1-Methyl-1-(2-methyl-6-methoxyphenyl)-biguanid 1-Methyl-1-(2-methyl-6-chlorphenyl)-biguanid
1-Methyl-1-(2-methyl-6-äthylphenyl)-biguanid 1-Methyl-1-(2-methylphenyl)-biguanid
1-Methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-biguanid 1-Methyl-1-(2-methyl-4-brom-6-chlorphenyl)-biguanid
1-Methyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-biguanid 1-Methyl-1-(2,5-dichlorphenyl)-biguanid
1-(2,6-Diäthylphenyl)-3-methylbiguanid 1-(2-Methyl-6-methoxyphenyl)-3-methylbiguanid
1-(2-Methyl-6-chlorphenyl)-3-methylbiguanid 1-(2-Methyl-6-äthylphenyl)-3-methylbiguanid
1-(2-Methylphenyl)-3-methylbiguanid
1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-3-methylbiguanid 1-(2-Methyl-4-brom-6-chlorphenyl)-3-methylbiguanid
1-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-3-methylbiguanid 1-(2,5-Dichlorphenyl)-3-methylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-äthylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-propylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-i-propylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-butylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-i-butylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-sec-butylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-t-butylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-pentylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-hexylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-heptylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-cyclopropylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-cyclobutylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-cyclopentylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-cyclohexylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-phenylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-benzylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-phenethylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(2,6-dimethylphenyl)-biguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(2-methylphenyl)-biguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(2,6-diäthylphenyl)-biguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(2-methyl-6-chlorphenyl)-biguanid
1- (2,6-Dimethylphenyl)-5-(2,4,6-trimethylphenyl)-biguanid 1- (2,6-Dimethylphenyl)-5,5-(pentamethylenbiguanid)-biguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-(N-methyl-3'-azapentamethylen)-biguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-(N-methyl-3'-azaheptamethylen)-biguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-(3'-oxopentamethylen)-biguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-(2'-thiatetramethylen)-biguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-methyl-5-äthylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-diäthylbiguanid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-methyl-5-benzylbiguanid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5,5-dibenzylbiguanid
Tabelle IV 1-Amidin-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-methyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2-methyl-6-chlorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(2-methylphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3- (2-chlor-6-fluorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3- (2-methyl-6-äthylphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 1 -Amidin-3- (2-methyl-4-brom-6-chlorphenyl)
-harnstoff
1-Amidin-3- (3,4-dibenzyloxyphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(3,4,5-tribenzyloxyphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-harnstoff
1- (N-Methylamidin) -3- (3, 4-dihydroxyphenyl) -harnstoff 1- (N,N-Dimethylamidin)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-harnstoff
1-(N,N'-Dimethylamidin)-3-(3,4-dihydroxyphenyl) -harnstoff 1-Methyl-1-amidin-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-harnstoff
3-Methyl-1-amidin-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-harnstoff 1-Methyl-1-(N-methylamidino)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-harnstoff 1-(N-Methylamidin)-3-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-harnstoff
1-(N,N-Dimethylamidin)-3-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-harnstoff 1- (N,N'-Dimethylamidin)-3-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-harnstoff
1-Methyl-1-amidin-3-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-harnstoff 3-Methyl-1-amidin-3-(3,4/5-trihydroxyphenyl)-harnstoff
1-Methyl-1-(N-methylamidin)-3-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-harnstoff 1-(N-Methylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-(N,N-Dimethylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-(N,N'-Dimethylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1- (N,N,N'-Trimethylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1 -Methyl-1 -amidin-3-
(2, 6-dimethylphenyl) -harnstoff 3-Methyl-1-amidin-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1,3-Dimethyl-1-amidin-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-Methyl-1-(N-methylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-Methyl-1-(N,N-dimethylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-Methyl-1-(N,N'-dimethylamidin) -3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 3-Methyl-1-(N-methylamidin)-3-(2^6-dimethylphenyl)-harnstoff
1 , 3-Dimethyl-1 - (N-methylamidin) -3- (2, 6-dimethylphenyl) -harnstoff 1,3-Dimethyl-1-(N,N-dimethylamidin)-3-(2
t 6-dimethylphenyl)-harnstoff 1 t 3-Dimethyl-1-(N,N'-dimethylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1,3-Dimethyl-1-(N,N,N'-trimethylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-(N-Methylamidin)-3-(2,6-diäthylphenyl)-harnstoff
1-(N-Methylamidin)-3-(2-methyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff 1- (N-Methylamidin) -3-
(2-methyl-6-chlorphenyl) -harnstoff 1-(N-Methylamidin)-3-(2-methyl-6-äthylphenyl)-harnstoff
1- (N-Methylamidin) -3- (2-methylphenyl) -harnstoff 1-(N-Methylamidin)-3- (2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff
1-(N-Methylamidin)-3-(2-methyl-6-brom-6-chlorphenyl)-harnstoff 1-(N-Methylamidin)-3-
(2-chlor-6-fluorphenyl)-harnstoff 1-(N-Methylamidin)-3-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff
1-(N-Methylamidin)-3-(2-chlor-6-bromphenyl)-harnstoff 1- (N-Methylamidin)-3- (2-chlor-5-bromphenyl)-harnstoff
1-(N-Methylamidin)-3-(2-chlor-5-fluorphenyl)-harnstoff 1-(N-Methylamidin)-3-(2-fluor-5-chlorphenyl)-harnstoff
1-
(N-Methylamidin) -3- (2-fluor-5-bromphenyl) -harnstoff 1-(N-Methylamidin)-3- (2,4,6-triäthylphenyl)-harnstoff
1-(N-Methylamidino)-3-(2,4-dimethyl-6-äthylphenyl)-harnstoff 1- (N-Methylamidin)-3-
(2,6-dimethyl-4-äthylphenyl)-harnstoff 1-(N-Methylamidin)-3- (2-äthyl-6-chlorphenyl)-harnstoff
1-(N-Methylamidin)-3-(2-äthylphenyl)-harnstoff 1-(N-Methylamidin)-3-(2-äthyl-4-brom-6-chlorphenyl)-harnstoff
1- (N-Methylamidin)-3- (2-äthyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff 1- (N-Methylamidin)-3-
(2-methyl-6-äthoxyphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-methyl-3- (2, 6-diäthylphenyl) -harnstoff
1-Amidin-3-methyl-3-(2-methyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-methyl-3-(2-methyl-6-chlorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-methyl-3- (2-methyl-6-äthylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-methyl-3- (2-methylphenyl)
-harnstoff 1-Amidin-3-methyl-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-methyl-3-(2-methyl-4-brom-6-chlorphenyl)-harnstoff
1-Amidin-3-methyl-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-harnstoff 1-Amidin-3-methyl-3- (2,5-dichlorphenyl)-harnstoff
1-(Methyl-1-amidin)-3- (2,6-diäthylphenyl)-harnstoff 1- (Methyl-1-amidin)-3- (2-methyl-6-methoxyphenyl)-harnstoff
1-(Methyl-1-amidin)-3-(2-methyl-6-chlorphenyl)-harnstoff 1- (Methyl-1-amidin)-3-
(2-methyl-6-äthylphenyl)-harnstoff 1- (Methyl-1-amidin) -3- (2-methylphenyl) -harnstoff
1-(Methyl-1-amidin)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-harnstoff 1- (Methyl-1-amidin)-3-
(2-methyl-4-brom-6-chlorphenyl)-harnstoff
1- (Methyl-1-amidin)-3-
(2-chlor-6-fluorphenyl)-harnstoff 1-(Methyl-1-amidin)-3-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff
1-(N-Athylamidin}-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-(N-Propylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-(N-i-Propylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-(N-Butylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
f-(N-i-Butylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-(N-sek-Butylamidin)-3- (2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-(N-t-Butylamidin)-3- (2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-(N-Pentylamidin)-3- (2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-(N-Hexylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1 - (N-Heptylamidin) -3- (2,
6-dimethylphenyl) -harnstoff 1-(N-Cyclopropylamidin)-3- (2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-(N-Cyclobutylamidin)-3- (2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-(N-Cyclopentylamidin)-3-
(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-(N-Cyclohexylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-(N-Phenylamidin)-3- (2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-(N-Benzylamidin)-3- (2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-(N-Phenäthylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-[N-(2,6-Dimethyphenyl)-amidin]-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-[N-(2-Methylphenyl)-amidin]-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1- CN-(2, o-Diäthylphenyl)
-amidinl -3- (2,6-dimethylphenyl )-harnstoff 1-[N-(2-Methyl-6-chlorphenyl)-amidin]-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-[N-(2,4,6-Trimethylphenyl)-amidin]-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-(N,N-Pentamethylenamidin)-3- (2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1 t(N,N- (N-Methyl-3'-azapentamethylen)
-amidin3-3- (2 6-dimethylphenyl)-harnstoff 1 - CN,N- (N-Methyl- 3 ' -azaheptamethylen)
-amidin3 -3 - (2, 6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-[N,N-(3'-Oxopentamethylen)-amidin]-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-[N,N-(2'-Thiatetramethylen)-amidin]-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-(N-Methyl-N-äthylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-(N,N-Diäthylamidin)-3- (2,6-dimethylphenyl)-harnstoff 1-(N-Methyl-N-benzylamidin)-3-(2,6-dimethylphenyl)-harnstoff
1-(N,N-Dibenzylamidin)-3- (2,6-dimethylphenyl)-harnstoff Nachfolgend sind die Schmelzpunkte
erfindungsgemäßer Verbindungen aufgeführt.
-
Schmelz-X Y Z R' R" R R Rn punkt Salz 2-CH3 6-CH3 H CH3 CH3 H H H
Zers 195° HCl 2-CH3 6-CH3 H CH3 H CH3 H H 107-9°C HCl 2-Cl 6-CH3 H CH3 H CH3 H H
200-2°C HCl 2-CH3 6-CH3 H CH3 H n-C3H7 H H 156-7°C HCl 2-CH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3
H H 178-9°C HCl 2-CH3 6-CH3 H CH3 H C2H5 H H 178-9°C HCl 2-C2H5 6-CH3 H CH3 CH3
CH3 H H 190.5-192°C HCl 2-CH3 6-CH3 H R'+R"=-(CH2)4- CH3 H H 198-200°C HCl 2-CH3
6-CH3 H -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 H 179-81°C HCl 2-C2H5 6-C2H5 H CH3 CH3 H H H 194-196°C
HCl 2-Br 6-CH3 H CH3 H CH3 H H 197-9°C HCl 2-C2H5 6-CH3 H CH3 H CH3 H H 180-1°C
HCl 2-C2H5 6-C2H5 H CH3 H CH3 H H 195-6°C HCl 2-C2H5 6-CH3 H C2H5 H CH3 H H 165-6°C
HCl 2-C2H5 6-C2H5 H R'+R"=-(CH2)4- H H H 199-205°C HCl 2-CH3 6-CH3 H R'+R"=-(CH2)5-
H H H 196-198°C HCl 2-C2H5 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 H 172-3°C HCl 2-CH3 4-CH3 6-CH3
R'+R"=-(CH2)5- H H H 192-4°C HCl 2-C2H5 6-C2H5 H R'+R"=-(CH2)5- H H H 116-8°C HCl
2-OCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 H 163-4°C HCl 2-OCH3 6-CH3 H CH3 CH3 H H H 205-207°C
HCl (Zers.) 2-CH 6-CH H H CH3 H H H 142-3°C CH2CO2H (CH3)2 (CH3)2 CH2CO2H 2-CH3
6-CH3 H H C2H5 H H H 151-2°C H2SO4 2-C2H5 6-C2H5 H H C2H5 H H H 178-179° H2SO4 (Zers.)
Schmelz-X
Y Z R' R" R R Rn punkt Salz 2-CH3 6-CH3 H H CH3 H H CH3 167-8°C HCl 2-Cl 6-CH3 H
H n-C3H7 H H H 191-193°C HCl 2-Cl 6-CH3 H H C2H5 H H H 188-190°C HCl 2-CH3 4-CH3
6-CH3 H n-C3H7 H H H 190-1°C HCl 2-CH3 4-CH3 6-CH3 H CH3 H H H 201-2°C HCl 2-C2H5
6-CH3 H H C2H5 H H H 97-99°C HCl 2-CH3 6-CH3 H H -C2H5 H H H 190-1°C HCl 2-C2H5
4-Br 6-C2H5 H CH3 H H H 176-177,5°C HCl 2-OCH3 6-CH3 H H CH3 H H H 174,5-176,5°C
HCl 2-C2H5 6-C2H5 H H CH3 H H n-C4H9 123-4°C HOOC-CH2 CH2-COOH 2-CH3 6-CH3 H H CH3
H H C2H5 134-6°C HCl 2-OCH3 6-CH3 H H C2H5 H H H 123-126°C HCl 2-C2H5 6-C2H5 H H
CH3 H H n-C3H7 145-6°C HCl 2-CH3 4-Br 6-CH3 H CH3 H H H 280°C HCl 2-CH3 6-CH3 H
H CH3 H H H 197-197,5°C HCl 2-Cl 5-Cl H H CH3 H H H 200-202°C HCl 2-CH3 5-Cl H H
CH3 H H H 175-178,5°C HCl 2-CH3 6-CH3 H H C2H5 H H H 175-175,5°C HCl 2-CH3 6-CH3
H H C3H7 H H H 184-185,5°C HCl 2-CH3 6-CH3 H H CH(CH3)2 H H H 165,5-167°C HCl 2-Cl
4-Br 6-CH3 H CH3 H H H 283-6°C HCl 2-CH3 6-CH3 H H OCH3 H H H 170-1°C HCl 2-Br 6-CH3
H H CH3 H H H 261-3°C HCl 2-CH3 6-CH3 H H -CH2CH= H H H 186-8°C HCl CH2 2-Br 6-CH3
H H C2H5 H H H 185-7°C HCl 2-C2H5 6-C2H5 H H CH3 H H H 154-5°C HCl 2-Cl 4-Br 6-CH3
H C2H5 H H H 223-6°C HCl 2-Br 6-CH3 H H n-C3H7 H H H 189-191°C HCl 2-Cl 6-CH3 H
H CH3 H H H 201-3°C HCl 2-C2H5 6-CH3 H H CH3 H H H 133-4°C HCl 2-CH3 6-CH3 H H n-C4H9
H H H 172,5-173,5°C HCl 2-Br 6-CH3 H H -CH(OH3)2H H H H 203-5°C HCl
X
Y Z R' R" R R Rn Schmelzpunkt Salz 2-CH3 6-CH3 H CH3 H CH3 H CH3 179-181° 2-CH3
6-CH3 H R'+R"=-(CH2)4-H CH3 H 173-173.50C HC1 2-C2H5 6-C2H5 H H -CH2CH=CH2 H H H
132-1340C HC1 2-C2H5 4-NO2 6-C2H5H CH3 H H H 173-50C HC1 2-C2H5 6-C2H5 H H CH3 H
H H 172-40C HC1 2-CH3 6-CH3 H H Cyclopropyl H H H 174-175.50C HC1 2-C2H5 4-NH2 6-C2H5H
CH3 H H H 218-220°C (Zerset- 2-HCl zung) 2-Br 6-Br H H CH3 H H H 245-246°C HC1 4-NO2
H H H CH3 H H H 248-2500C HC1 2-CH3 6-CH3 H H CH3 H H H 125-1260C (HOOC-CH2-)2 2-CH3
6-CH3 H H Propargyl H H H 174-176°C HC1 3-CH3 5-CH3 H H CH3 H H H 164-1650C HC1
3-CH3 4-CH3 H H CH3 H H H 203-2040C HC1 2-CH3 3-CH3 H H CH3 H H H 174-1750C HC1
2-CH3 5-CH3 H H CH3 H H H 125-1260C HC1 2-C2H5 6-C2H5 H H Cyclopropyl H H H 165-1660C
HC1 2-CH3 4-CH3 H H CH3 H H H 172-173°C HC1