DE2546744A1

DE2546744A1 - Phenylamidinharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2546744A1
Application number: DE19752546744
Authority: DE
Inventors: Julius Diamond; George H Douglas
Original assignee: William H Rorer Inc
Current assignee: William H Rorer Inc
Priority date: 1975-03-31
Filing date: 1975-10-18
Publication date: 1977-02-17
Also published as: MX3432E; NL7603176A; US4025652A; ZA761927B; GB1541059A; FR2305975B2; BE839615A; US4115564A; CA1081710A; AR215584A1; ES446548A1; IL48209A0; AU1230176A; CH620200A5; IL48209A; FR2305975A2; AU503753B2

Description

UEXKÜLL & STOLbFRG 2 HAMBURG 52

BESELERSTRASSE 4

PATENTANWÄLTE

DR. J.-D. FRHR. von UEXKÜLL DR. ULRICH GRAF STOLBERG DIPL.-ING. JÜRGEN SUCHANTKE

William H. Rorer, Inc.

500 Virginia Drive

Fort. Washington, Penns./V.St.A.

(Prio: 31. März 1975
US 558 186 - 12595)

Hamburg, 17. Oktober 1975

Phenylamidinharnstoffe und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Zusatz zu P 23 45 951.0 ist entfallen Zusatz zu Patent re) und

zum Zusatzpatent (Zusatzanmeldung P 25 29 860.6)

Im Patent (Patentanmeldung P 23 45 951.0) sind therapeutisch wirksame Phenylamidinharnstoffe der allgemeinen Formel

' ψ W-C-NH-C-NH₂

und im Zusatzpatent . ....... (Zusatzanmeldung P 25 29 860.6)

solche der allgemeinen Formel

beschrieben.

NR? 0 Il II

N-C-N-C-N

I I" R₁ R₃

Es wurde nun gefunden, daß auch Phenylamidinharnstoffe der allgemeinen Formel 7Qg₈₀₇₇₁

^R2 NR O

H Il N-C-N-C-N'

therapeutische Wirksamkeit besitzen.

In dieser Formel haben R^, R-,, R., R^ und R_fi die gleiche oder verschiedene Bedeutung und sind:

Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Halogen-niederalkyl-, Nitro-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Aryl-nieder-alkoxy-, Acyloxy-, Cyan-, Halogen-nieder-alkoxy- oder niedere Alkylsulfonylgruppen;

R ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R¹ und R" stellen Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen dar und können zusammengenommen auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring mit bis 2 Heteroatomen, nämlich N, oder S bilden;

R_ ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Substituenten R, R¹ und R" eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff.

Die Erfindung umfaßt auch die nichttoxischen Säureanlagerungssalze der angegebenen Amidinharnstoffe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich vor allem durch ihre Wirkung gegenüber Diarrhöe aus.

7 09807/1134

Die Diarrhöe stellt eine in der Bevölkerung weit verbreitete Krankheit dar. In bestimmten Fällen kann sie zu ausgeprägten pathologischen Befunden und sogar zum Tod führen.

Für die Behandlung von Diarrhöe und Ruhr stellen die narkotisch wirkenden Analgetika die Arzneimittel der Wahl dar. Diese Gruppe von Arzneimitteln hat jedoch bedenkliche Nebenwirkungen. Sie besitzen narkotische Eigenschaften und verursachen Schlaf sowie Schmerzlinderung. Außerdem haben sie physische und psychologische Auswirkungen. Morphin und Kodein sind die beiden herausragenden Beispiele aus dieser Gruppe.

1957 wurde ein Meperidinderivat, Diphenoxylat, zur Behandlung der Diarrhöe eingeführt. Dieses Mittel besitzt sowohl morphinähnliche als auch anticholinergische Eigenschaften, die beide für die Wirkung gegen Diarrhöe verantwortlich sein können. Aufgrund seiner narkotischen Eigenschaften kann das Diphenoxylat bei Affen zu einer physischen Morphinabhängigkeit führen. Bei Kindern können überdosierungen Symptome, auch mit tödlichem Ausgang bewirken, die für Narkotika charakteristisch sind, zum Beispiel eine Lähmung der Atmung und eine Umkehr des Krankheitsbildes mit Nalorphin.

Die letzten Versuche zur Auffindung eines gegenüber Diarrhöe wirksamen Chemotherapeutikums, das nicht süchtig macht, blieben erfolglos.

709807/113 4

Überraschenderweise wurde nun eine neue Klasse von chemischen Verbindungen gefunden, die gegen Diarrhöe wirksam sind, aber nicht die üblicherweise bei diesen Mitteln auftretenden Nebenwirkungen hervorrufen. Gleichzeitig wurde festgestellt, daß die Nebenwirkungen der erfindungsgemäßen Amidinharnstoffe minimal sind und ihre Verabreichung eine einfache und wirksame Behandlung der Diarrhöe ermöglicht, ohne zu einer physischen Abhängigkeit zu führen.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Halogen-nieder-alkyl-, Nitro-, niedere Alkoxy- oder Hydroxygruppen darstellen;

R und R₇ Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind, und R¹ und R" Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten, vorausgesetzt, daß R, R' und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome sind.

Vorteilhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind vor allem solche, bei denen R₃, R₃, R₄, R₅ und R_g Wasserstoff-, Chlor-,

Brom- oder Fluoratome, Methyl-, Äthyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Methoxy- oder Hydroxygruppen sind; R und R- Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten

R¹ und R" Wasserstoffatome oder Alkylgruppen darstellen, voraus-

709807/1134

gesetzt, daß R, R¹ und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome sind.

Am meisten bevorzugt werden Verbindungen, die in den o-Stellungen, das heißt in 2- und 6-Stellung elektropositive Substituenten, wie niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen enthalten, während sich in den m- und p-Stellungen, das heißt in 3-, 4- und 5-Stellung Halogen-, Halogeri-nieder-alkyl-, niedere Alkoxy- oder Hydroxysubstxtuenten befinden.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung sind:

R_ ein Halogensubstituent; R. ein Halogensubstituent; R_, R. und/oder R-., R. und R₅ Alkoxy- oder Hydroxysubstxtuenten; R-, R. beide Halogensubstituenten;

R„, R, beide niedere Alkylsubstituenten oder R„, R, ein niederer Alkyl- bzw. ein Alkoxysubstituent.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführung der Erfindung sind: R, R¹ und R" Wasserstoffatome oder niedere Alkylsubstituenten, vorausgesetzt, daß nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen, oder

R und R¹ Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen und R" ist eine Alky!gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.

709807/1134

Es ist bekannt, daß sich nichttoxische Säureanlagerungssalze von pharmakologisch wirksamen Aminen in ihrer Wirksamkeit nicht von der freien Base unterscheiden. Die Salze tragen lediglich zur Löslichkeit bei.

Die erfindungsgemäßen Amine können unter Anwendung herkömmlicher Verfahren leicht in ihre nichttoxischen Säureanlagerungssalze umgewandelt werden. Bei diesen Salzen handelt es sich um solche, in denen die Säurekomponente in den beabsichtigten Dosen pharmakologisch annehmbar ist. Diese Salze umfassen Salze mit anorganischen Säuren, organischen Säuren, höheren Fettsäuren und hochmolekularen Säuren, zum Beispiel Salze mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Essig-, Propion-, Äpfel-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Salicyl-, Benzoe-, Nikotin-, Phthal-, Stearin-, öl- und Abietinsäure.

Die Nomenklatur der erfindungsgemäßen Verbindungen richtet sich nach der folgenden Strukturformel:

NH Il

0 I 11

N-c + ν— c-n;

Amidin

(D (3)

Harnstoff

709807/1134

Der vorliegend verwendete Ausdruck "niedere Alkylgruppe" umfaßt Alky!gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein können, während der Ausdruck "Alkylgruppe" Alkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Bezeichnung "Cycloalky!gruppe" betrifft Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" bezeichnet Alkoxygruppen mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, die ebenfalls geradkettig oder verzweigt sein können.

Die bevorzugte Arylgruppe ist die Phenylgruppe. Bevorzugte Aralkylgruppen sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe. Die bevorzugte Halogen-nieder-alkylgruppe ist die Trifluormethylgruppe und die bevorzugte Halogen-nieder-alkoxygruppe die Trifluormethoxygruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden: Die Kondensation von Cyanamid mit einem substituierten Anilin ergibt das entsprechende substituierte Phenylguanidin. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung eines Anilinsalzes in einem polaren Medium oder ohne Lösungsmittel bei

709807/1134

_ R —

erhöhten Temperaturen durchgeführt. Es kann hierfür jedes Säureanlagerungssalz verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch das Salz mit einer Mineralsäure eingesetzt. Das polare Medium kann wässrig, teilweise wässrig oder nicht-wässrig sein. Zweckmäßig wählt man ein Lösungsmittel aus, das bei der gewünschten Reaktionstemperatur unter Rückfluß siedet. Die bevorzugteren Lösungsmittel sind Wasser oder Alkohol, jedoch können auch andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Diäthylenglykol, Äthylenglykol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid verwendet werden. Am vorteilhaftesten ist ein mäßig saures Lösungsmittel, das nicht-nukleophil ist, wie Phenol, Kresol oder Xylenol. Die Umsetzung sollte bei einer Temperatur durchgeführt werden, die hoch genug ist, daß die Kondensation leicht vonstatten geht, aber nicht so hoch, daß das gebildete Guanidin zersetzt wird. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis etwa 25O°C betragen, obgleich man Reaktionstemperaturen von etwa 50 bis 150C bevorzugt. Das gebildete Guanidinsalz kann dann mit einer Metallhydroxid- oder Metallalkylatlösung in die freie Base umgewandelt werden. Die Isolierung des gewünschten Guanidins kann auf jede herkömmliche Weise bewirkt werden.

Wenn man das substituierte Phenylguanidin mit einem substituierten Isocyanat der allgemeinen Formel R¹NCO umsetzt, erhält man als Produkt einen 1-subst. Phenylamidin-3-R¹-harnstoff. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem nicht-polaren Medium unter

709807/1134

Verwendung von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt. Auch hier werden-wieder erhöhte Temperaturen angewandt. Die Umsetzung wird durch das folgende Formelschema erläutert:

NC-NH,

NH Il

H-C-NH₂ ΉΧ¹

R¹NCO

NH 0 H Il

NH-C-NH-C-NHR¹

In diesem bedeutet HX¹ eine Mineralsäure und R¹ hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff.

Wenn das Stickstoffatom substituiert sein soll, wird die Kondensation mit dem entsprechend N-substituierten Anilin durchgeführt. Zum Beispiel führt die Verwendung von N-Methyl-2,6-dimethylanilin zum 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1-methylguanidin. Dieses wird dann wie oben angegeben mit dem Isocyanat zum Amidinharnstoff umgesetzt.

R¹NCO

NH-HX¹ R*.

NC-NH

NH 0 . ü Ii

N-C-NH-C-NHR¹

709807/1 134

HX¹

Wenn die 1-Stellung keinen Substituenten R tragen soll, ist es zweckmäßig t-Butylisocyanat zu verwenden. Dieses kann dann selektiv hydrolysiert werden.

Falls in 1-Stellung ein Substituent R stehen soll, wird die Kondensation mit dem entsprechend substituierten Cyanamid der allgemeinen Formel NCNHR durchgeführt. So ergibt die Kondensation von Methylcyanamid mit 2,6-Dimethylanilin das entsprechende 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methylguanidin. Dieses wird dann wie oben mit Isocyanat zum Amidinharnstoff umgesetzt,

NH f

NCNHR

NH₂-HX¹

NH 0

R¹NCO _v ) V Il Il . ^ / O NH-C-N-C-NHR¹

Die Kondensation von Anilin mit Benzoylisothiocyanat führt zum 1-subst. Phenyl-3-benzoylthioharnstoff. Dieser kann dann zum 1-subst. Phenylthioharnstoff hydrolysiert und mit Methyljodid in 1-subst. Phenyl-2-methyl-pseudothiouroniumjodid umgewandelt werden. Behandelt man letzteres mit einem Amin der allgemeinen Formel NH₃R, so entsteht durch Verdrängungsreaktion 1-subst. Phenyl-3-R-guanidin, das.. anschließend wie oben zum Amidinharnstoff umgesetzt werden kann.

709807/1134

+ c I ;coci

•CONCS

R¹NCO

S-Me II Θ

NH-C=NH,

"7

NH₂R

NH O

I! 11

-NH-C-N-C-NHR¹

H-C-NHCO

NH Il

NH-C-NHR

Diese Verbindungen erhält man auch durch Kondensation des gewünschten Anilins mit einem substituierten Isothioharnstoff oder mit einem Thiocyanat der allgemeinen Formel SCNR. Der als Reaktionsprodukt erhaltene Thioharnstoff wird mit Methyljodid behandelt und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel NH₃R zum gewünschten Guanidin umgesetzt. Die Behandlung der Guanidinverbindungen mit einem Isocyanat führt darauf zum Amidinharnstoff.

709807/1134

R¹NCO

NH ΉΧ¹

-NH₂'HX¹

NR
B

Me-S-C-NHR

NR 0 I! Il

NH-C-N-C-NHR¹

S=C=NR

S-Me

Il

NH-C-NHR Γ

NH₂R

NR Il
O V NH-C-NHR

R¹NCO

NR 0
Il Il .· NH-C-N-C-NHR¹

Wenn eine R-Substitution in der N'-Stellung erwünscht ist, wird das Anilin mit t-Butylthiocyanat der Formel SCN-t-butyl zum Thioharnstoff kondensiert. Die t-Butylgruppe wird mit konzentrierter Salzsäure abgespalten. Das erhaltene Produkt setzt man dann mit einem Isocyanat zum Carbamylthioharnstoff um, der mit Methyljodid und darauf mit einem Amin der allgemeinen Formel ΝΙΠΙ in den gewünschten Amidinharnstoff übergeführt wird.

709807/1134

SCN-t-butyl NH₂-HX¹ ■ )

.11

JkL

R¹NCO

NH-C-NH

GB-He Il Il NH-C-NH-C-NHR'

NR 0 H H

NH-C-NH-C-NHR¹

Il

NH-C-NH-t-butyl

S

Il Il

NH-C-NH-C-NHR¹

NHR

Wenn eine R¹- und R"-Substitution erwünscht ist, wird ein entsprechendes Guanidin mit einem Chloramid der allgemeinen Formel ClCO-NR¹R" umgesetzt. Dieses Amid erhält man durch Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel NHR¹R" mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel. Die Umsetzung des Chloramids mit dem Guanidin wird in einem polaren Medium unter inerten Bedingungen bei mäßigen Temperaturen durchgeführt.

R¹

R"'

NH

COCV

ClC-N_x

R"

NH Il

NH-C-NH₂

NH 0

l! Il J

nh-c-nh-c-n;

R"

709807/1134

Erwünschte Endprodukte mit verschiedenen Substituenten R₂/ R₃ , R., R₅- und R₆ lassen sich in den verschiedenen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Anwendung von Reaktionen herstellen, die eine Gruppe in eine andere umzuwandeln vermögen,

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aniline sind entweder bekannt, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden oder ihre Herstellung ist vorliegend angegeben. So kann die Chlorierung oder Bromierung eines Acetanilids oder Anilins in Essigsäure oder in Gegenwart einer geringen Menge Jod durchgeführt werden, das in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff gelöst ist. Dann wird eine Lösung von Chlor oder Brom zugefügt, wobei man die Temperatur nahe O⁰C hält. Die Jodierung kann auch unter Anwendung bekannter Methoden mit Jodmonochlorid (ClI) bewirkt werden.

Die Alkylierung eines Acetanilids kann mit einem Alkylhalogenid und Aluininiumchlorid unter Friedel-Crafts-Bedingungen durchgeführt werden.

Die Nitrierung kann man mit rauchender Salpetersäure bei etwa O⁰C erreichen.

Eine Nitroverbindung^ kann zum entsprechenden Amin hydriert werden, das durch Diazotieren und Erhitzen in einem alkoholischen Medium in eine Alkoxyverbindung übergeführt werden kann.

709807/1134

Ein Amin kann auch zum Diazoniumfluorborat diazotiert v/erden, das dann thermisch zur Fluorverbindung zersetzt wird. Die Diazotierung mit nachfolgender Sandmeyer-Reaktion kann zur Brom-, Chlor- oder Jodverbindung führen.

Eine Chlor-, Brom- oder Jodverbindung kann auch mit Trifluormethyljodid und Kupferpulver bei etwa 150 C in Dimethylformamid zur Trifluormethylverbindung umgesetzt werden (Tetrahedron Letters, Band 47 (1959), Seite 4095).

Ferner kann eine Halogenverbindung mit Kupfer-I-methansulfinat in Chinolin bei etwa 150 C zur Methylsulfonylverbindung umgesetzt werden.

Wenn das Endprodukt eine Hydroxygruppe enthalten soll, geht man zweckmäßig von einem Anilin aus, das die entsprechende Acyloxy- oder Aralkyloxygruppe enthält. Dieses kann in herkömmlicher Weise durch Acylierung der Hydroxyverbindung mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins bzw. durch Aralkylierung mit einem Aralkylhalogenid oder -sulfat hergestellt werden. Selbstverständlich muß hierbei die Amingruppe geschützt werden. Die Hydrierung zur gewünschten Hydroxyverbindung kann dann nach der Bildung des Amidinharnstoffes bewirkt werden, zum Beispiel mit einem Metallkatalysator (Pd/C, Pt usw.) in einem polaren Medium (Äthanol, Tetra-

709807/1134

2 b 4 6 7 4 4

hydrofuran usw.), Natrium in flüssigem Ammoniak usw. So kann man zum Beispiel 3,4-Dihydroxyamidinharnstoff aus dem entsprechenden 3,4-Dibenzyloxyanilin herstellen. Die Hydroxyverbindungen können auch durch Hydrolyse der Acyl- oder Aralkoxyverbindungen mit Säure erhalten werden.

Ferner kann die Diazotierung einer Aminverbindung mit nachfolgender Zugabe von Kupfer-I-cyanid zur gewünschten Cyanverbindung führen.

Selbstverständlich lassen sich alle diese Umsetzungen auch am Acetophenon durchführen, um eine direkte Substitution zu erreichen. Die Bildung eines Oxims mit nachfolgender Beckmann-Umlagerung ergibt das Acetamid, das dann zum Anilin entacyliert wird.

Die Umsetzungen können auch an substituierten Anilinen durchgeführt werden, worauf man di- und trisubstituierte Aniline erhält. Sie können ferner je nach den vorhandenen und gewünschten Substituenten in anderen Stufen des Herstellungsverfahrens durchgeführt werden. Zum Beispiel kann ein Phenylguanidin oder Amidinharnstoff in der oben beschriebenen Weise halogeniert oder nitriert usw. werden.

709807/1 134

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Mittel zur Behandlung der Diarrhöe dar. Zu diesem Zweck können sie oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt. Für diese Verabreichungsform eignen sich Tabletten, harte oder weiche Kapseln, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Sirups oder Elixiere. Die optimale Dosis hängt natürlich von der zu verabreichenden Verbindung sowie der Art und Schwere des zu behandelnden Krankheitszustandes ab. Sie wird ferner durch weitere Faktoren bestimmt, zum Beispiel durch den Patienten, der auf das Mittel unterschiedlich reagieren kann, den allgemeinen Gesundheitszustand, das Alter, das Gewicht usw.

Obwohl die optimale Dosis von der für die Behandlung der Diarrhöe verwendeten Verbindung und dem besonderen Krankheitszustand abhängt, kann gesagt werden, daß orale Dosen von 0,01 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag brauchbar sind. Der bevorzugte Bereich beträgt 0,05 bis 200 mg/kg. Vergleichbare Dosen können parenteral oder rektal verabfolgt werden.

Für die orale Verabreichung bestimmte Präparate können nach den hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden. Diese Präparate können Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel usw. zur Erzielung pharmazeutisch geeigneter wohlschmeckender Zusammensetzungen enthalten.

'709807/Π34

Die Amidinharnstoffe gemäß der Erfindung können allein oder im Gemisch mit anderen Arzneimitteln gleicher oder verschiedener Wirkungsrichtung angewandt werden.

Die therapeutischen Zusammensetzungen können ausgewählte Träger, zum Beispiel inerte Streckmittel, wie Calciumcarbonat, Lactose usw.; Granulier- und Sprengmittel, wie Maisstärke, Alginsäure usw.; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat usw.; Bindemittel, wie Stärke,' Gelatine usw.; Suspendiermittel, wie Methylzellulose, pflanzliches Öl usw.; Dispergiermittel, wie Lecithin usw.; Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin usw.; Emulgiermittel, wie natürlich vorkommende Gummi usw.; nichtreizende Träger, wie Kakaobutter, Polyäthylenglykole usw. enthalten. Für die Formulierung von jeweils 100 Gewichtsteilen der Zusammensetzung können 5 bis 95 Gewichtsteile des aktiven Bestandteiles verwendet werden. Die Dosierungseinheit enthält im allgemeinen 0,5 mg bis etwa 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die bevorzugte Einheitsdosis liegt zwischen 1 mg und etwa 50 mg. Diese Zusammensetzungen können in Abhängigkeit von der erforderlichen Dosierungseinheit 1 bis 8 mal täglich verabfolgt werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Amidinharnstoffe zur Behandlung der Diarrhöe beim Menschen läßt sich in verschiedenen Tierversuchen feststellen. Es handelt sich bei diesen

709807/1134

Versuchen um Standardtests, aus denen man auf eine vergleichbare Wirkung beim Menschen schließen kann, wie Versuche mit bereits bekannten klinisch wirksamen Verbindungen ergaben,

1. Kotproduktion von Ratten; Die orale EDt₀ (das heißt diejenige Dosis, welche die Kotproduktion um 50 % verringert) wird nach der von Bass und Mitarbeitern in Am.J.Dig.Dis., Band 10 (1972), Seiten 925 bis 928 beschriebenen Methode ermittelt. Diese besteht darin, daß man die Kotproduktion von behandelten Ratten während eines Zeitraumes von 8 Stunden (4.00 Uhr nachmittags bis 12.00 Uhr nachts) sammelt und dabei ab 4.30 Uhr nachmittags den Raum abdunkelt .

2. Rizinusöltest bei Mäusen: Gruppen von Mäusen werden oral mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt, worauf man eine halbe Stunde später allen Mäusen 0,3 ml Rizinusöl verabfolgt. Drei Stunden nach der Verabreichung des Rizinusöls werden alle Mäuse auf Diarrhöe untersucht. Diejenige Dosis der untersuchten Verbindung, die 50 % der Mäuse gegen Diarrhöe schützt, ist die

3. Rizinusöltest bei Ratten: Dieser Test wird nach Niemegeers in Arzneimittelforschung, Band 22 (1972), Seiten 516 bis 518 durchgeführt. Den Ratten werden oral bestimmte Dosen

709307/ 1 1 34

der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung erhält jedes Tier oral 1 ml Rizinusöl. Die Kotproduktion wird 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung des Rizinusöls bestimmt. Nicht auftretende Diarrhöe zeigt die Wirkung des Arzneimittels an.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2,6-Dimethylphenylguanidin

Zu 36 g (0,315 Mol) 2,6-Dimethylanilin werden 0,4 Mole Chlorwasserstoff in Äther und 200 ml m-Kresol gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf einem Wasserdampfbad erhitzt, um den Äther und überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Dann werden 13,3 g (0,315 Mol) Cyanamid zugesetzt, und es wird zwei Stunden auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Anschließend wird gekühlt, 150 ml konzentrierte Natriumhydroxidlösung werden zugefügt, und nach dem Kühlen wird mit 2 Liter Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird zweimal mit je 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, die Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,6-Dimethylphenylguanidin.

In gleicher Weise wurden aus den in der Tabelle I angegebenen Anilinverbindungen die in der Tabelle II aufgeführten Guanidinverbindungen hergestellt.. , . . _M .. _A

709307/1134

Tabelle I

m-Chloranilin p-Chloranilin 2/3-Dichloranilin 3,4-Dichloranilin 3,5-Dichloranilin 3,4,5-Trichloranilin m-Bromani1in

p-Bromanilin 2,5-Dibromanilin 3,4-Dibromanilin 3,5-Dibromanilin 3-Chlor-4-bromanilin 3-Chlor-5-bromani1in 4-Chlor-3-bromanilin m-Fluoranilin p-Fluoranilin p-Jodanilin

3,4-Difluoranilin 3,5-Difluoranilin 3-Fluor-4-chloranilin 3-Fluor-5-chloranilin 3-Chlor-4-fluoranilin 3-Fluor-4-bromanilin 3-Brom-4-fluoranilin

Tabelle II

m-Chlorphenylguanidin p-Chlorpheny!guanidin 2,3-Dichlorphenylguanidin 3,4-Dichlorphenylguanidin 3,. 5-Dichlorphenylguanidin 3,4,5-Trichlorphenylguanidin m-Brompheny!guanidin p-Bromphenylguanidin 2,5-Dibromphenylguanidin 3,4-Dibromphenylguanidin 3,5-Dibromphenylguanidin 3-Chlor-4-bromphenylguanidin 3-Chlor-5-bromphenylguanidin 3-Chlor-3-bromphenylguanidin m-Fluorphenylguanidin p-Fluorphenylguanidin p-Jodphenylguanidin 3,4-Difluorphenylguanidin 3,5-Difluorphenylguanidin 3-Fluor-4-chlorphenylguanidin 3-Fluor-5-chlorphenylguanidin 3-Chlor-4rfluorphenylguanidin 3-Fluor-4-bromphenylguanidin 3-Brom-4-fluorphenylguanidin

709807/1134

3-Chlor-4-jodanilin 3-Jod-4-bromanilin 3-Jod-4-chloranilin ' 3-Brom-4-jodanilin 3-Fluor-4-jodanilin 3-Jod-4-fluoranilin 3/4-Dimethoxyanilin 3,4,5-Trimethoxyanilin 3,4-Diäthoxyanilin 3,4,5-Triäthoxyanilin 3-Methoxy-4-chloranilin 3-Chlor-4-methoxyanilin m-Trifluormethylanilin p-Trifluormethylanilin p-Trifluormethoxyanilin p-Methylsulfonylanilin p-Nitranilin
3-Chlor-4-nitranilin 3-Brom-4-nitranilin 3-Fluor-4-nitranilin 3-Nitro-4-chloranilin 3-Nitro-4-bromanilin 3-Nitro-4-fluoranilin 3-Chlor-4-trifluormethyl-

anilin

3-Brom-4-trifluormethyl-

anilin 3-Chlor-4-jodphenylguanidin 3-Jod-4-bromphenylguanidin 3-Jod-4-chlorphenylguanidin 3-Brom-4-j odphenylguanidin 3-Fluor-4-jodphenylguanidin 3-Jod-4-fluorphenylguanidin 3,4-Dimethoxyphenylguanidin 3,4,5-Trimethoxyphenylguanidin 3,4-Diäthoxypheriylguanidin 3,4,5-Triäthoxyphenylguanidin 3-Methoxy-4-chlorphenylguanidin 3-Chlor-4-methoxyphenylguanidin m-Trifluormethylphenylguanidin p-Trifluormethylphenylguanidin p-Trifluormethoxyphenylguanidin p-Me thylsulfonylpheny!guanidin p-Nitrophenylguanidin 3-Chlor-4-nitrophenylguanidin 3-Brom-4-nitrophenylguanidin 3-Fluor-4-nitrophenylguanidin 3-Nitro-4-chlorphenylguanidin 3-Nitro-4-bromphenylguanidin 3-Nitro-4-fluorphenylguanidin

3-Chlor-4-trifluormethylphenylguanidin

3-Brom-4-trifluormethylphenylguanidin

70980 7/1134

25467U

3-Fluor-4-trifluormethyl-

anilin

3-Chlor-4-methoxyanilin 3-Chlor-4-cyananilin 2-Methyl-3-chloranilin 2-Methyl-4-chloranilin 2-Methyl-5-chloranilin 2-Me thy1-3-broraani1iη 2-Methy1-4-bromani1in 2-Methyl-5-bromanilin 2-Methyl-3-fluoranilin 2-Methyl-4-fluoranilin 2-Methyl-5-fluoranilin 2-Methyl-4-nitranilin 2-Methyl-4-cyananilin 2-Methyl-4-trifluorraethyl-

anilin

2-Methyl-5-trifluormethyl-

anilin

2-Methyl-6-äthylanilin 2-Methyl-6-propylanilin 2,6-Diäthylanilin 2-Methyl-6-methoxyanilin 2-Methyl-6-äthoxyanilin 2-Äthyl-6-methoxyanilin 2-Äthy1-6-äthoxyanilin 3-Fluor-4-trifluormethylphenyl-

guanidin

3-Chlor-4-methoxyphenylguanidin 3-Chlor-4-cyanphenylguanidin 2-Methyl-3-chlorphenylguanidin 2-Methyl-4-chlorphenylguanidin 2-Methyl-5-chlorphenylguanidin 2-Methyl-3-bromphenylguanidin 2-Methyl-4-bromphenylguanidin 2-Methyl-5-bromphenylguanidin 2-Methyl-3-fluorphenylguanidin 2-Methyl-4-fluorphenylguanidin 2-Methyl-5-fluorphenylguanidin 2-Methyl-4-nitrophenylguanidin 2-Methyl-4-cyanphenylguanidin 2-Methyl-4-trifluormethylphenyl-

guanidin

2-Methyl-5-trifluormet±iylphenyl-

guanidin

2-Methyl-6-äthylphenylguanidin 2-Methyl-6-propylphenylguanidin 2,6-Diäthylphenylguanidin 2-Methyl-6-methoxyphenylguanidin 2-Methyl-6-äthoxyphenylguanidin 2-Äthyl-6-methoxyphenylguanidin 2-Äthyl-6-äthoxypheny!guanidin

709807/1134

2-Methyl-3,4-dichloranilin 2-Methyl-3,4-dichlorpheny !guanidin

2-Methyl-3, 5-dichloranilin 2-Methy!-3_/5-dichlorphenylguanidin

2-Methyl-3,4,5-trichlor- 2-Methyl-3,4 _r 5-trichlorphenyl-

anilin guanidin

2-Methyl-3,5-dichlor-4- 2-Methyl-3,5-dichlor-4-bromphenyl-

bromanilin guanidin

2, e-Dimethyl-S-chloranilin 2 ,6-DiiBethy 1-3-chlorphenylguanidin

2 , 6-Dimethyl-4-chloranilin 2,6-Dimethyl-4-chlorphenylguanidin

2,6-Dimethyl-3-bromanilin 2,6-Dimethyl-3-bromphenylguanidin

2,6-Dimethyl-3-fluoranilin 2,6-Diraethyl-3-fluorphenylguanidin

2,6-Dimethyl-4-bromanilin 2,6-Dimethyl-4-bromphenylguanidin

2,6-Dimethyl-4-f luoranilin 2 _f 6-Dintethyl-4-f luorphenylguanidin

2,6-Diäthyl-3-chloranilin 2,6-Diäthyl-3-chlorphenylguanidin

2,6-Diäthyl-4-chloranilin 2,6-Diäthyl-4-chlorphenylguanidin

2,6-Dimethyl-3,4-dichlor- 2,6-Dimethyl-3,4-dichlorphenyl-

anilin guanidin

2,6-Dimethyl-3,5-dichlor- 2 ,e-Dimethyl-S,5-dichlorphenyl-

anilin guanidin

2,6-Dimethyl-3,4,5-tri- 2,6-Dimethyl-3,4,5-trichlorphenyl chloranilin guanidin

3-Trif luormethyl-4-methyl- 3-Trifluormethyl-4-methylphenyl-

anilin guanidin

2_/6-Dimethyl-4-trifluor- 2,6-Dimethyl-4-trifluormethyl-

methylanilin phenylguanidin

2-Äthyl-4-nitranilin 2-Äthyl-4-nitrophenylguanidin

2-Äthyl-4-chloranilin 2-Äthyl-4-chlorphenylguanidin

2-Äthyl-4-bromanilin 2-Xthyl-4-bromphenylguanidin

2-Äthyl-4-fluoranilin 2-ÄthyI-4-fluorphenylguanidin

709807/113A

2-Äthyl-4-trifluormethyl- 2-Äthyl-4-trifluormethylphenyl-

anilin guanidin

2,4-Dichlor-6-methylanilin 2,4-Dichlor-6-methylphenylguanidin

2,6-Dichlor-4-methylanilin 2 _f 6-Dichlor-4-methylphenylguanidin

2,4-Dibrom-6-methylaniIin 2 , 4-Dibrom-6-methylphenylguanidin

2,6-Dibrom-4-methylanilin 2,6-Dibrom-4-methylphenylguanidin

2-Chlor-4-methyl-6-fluor- 2-Chlor-4-methyl-6-fluorphenyl-

anilin guanidin

2,4-Dimethyl-6-chloranilin 2,4-Dimethyl-6-chlorphenylguanidin

2,4-Dimethyl-6-fluoranilin 2,4-Dimethyl-6-fluorpheny!guanidin

2-Chlor-4-fluor-6-methyl- 2-Chlor-4-fluor-6-methylphenyl-

anilin guanidin

3,4-Dibenzyloxyanilin 3,4-Dibenzyloxyphenylguanidin

3,4,5-Tribenzyloxyanilin 3,4,5-Tribenzyloxyphenylguanidin

Beispiel 2

1-(2,6-Dimethylpheny1)-1-methylguanidin Zu 40,5 g (0,315 Mol) N-Methyl-2,6-dimethylanilin werden 0,4 Mol Chlorwasserstoff in Äther und 200 ml m-Kresol gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf einem Wasserdampfbad erhitzt, um den Äther und überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Anschließend werden 13,3 g (0,315 Mol) Cyanamid zugefügt, und es wird zwei Stunden auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 150 ml konzentrierter Natriumhydroxidlösung versetzt, gekühlt und mit 2 Litern Äther

709807/1134

extrahiert. Die Ätherschicht wird zweimal mit je 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, der Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1-methylguanidin.

In gleicher Weise wurden aus den in der Tabelle III aufgeführten substituierten Anilinen die in der Tabelle IV genannten Guanidine hergestellt.

Tabelle III

N-Methyl-m-chloranilin N-Methyl-p-chloranilin N-Methyl-3,4-dichloranilin

N-Methyl-3,5-dichloranilin

N-Methyl-3,4,5-trichloranilin

N-Methyl-m-bromanilin N-Methyl-p-bromanilin N-Methyl-3,4-dibromanilin

N-Methyl-3-chlor-4-bromanilin

N-Methyl-S-chlor-S-bromanilin

Tabelle IV

1-(m-Chlorphenyl)-1-methylguanidin 1- (p-Chlorphenyl)-1-methylguanidin

1- (3,4-Dichlorphenyl)-1-methylguanidin

1-(3,5-Dichlorphenyl)-1-methylguanidin

1-(3,4,5-Trichlorphenyl)-1-methylguanidin

1-(m-Bromphenyl)-1-methylguanidin 1-(p-Bromphenyl)-1-methylguanidin

1- (3,4-Dibromphenyl)-1-methylguanidin

1-(3-Chlor-4-bromphenyl)-1-methylguanidin

1-(3-Ghlor-5-bromphenyl)-1-methylguanidin

709807/1134

N-Methyl-4-chlor-3-brom- 1-(4-Chlor-3-bromphenyl)-1-methylanilin guanidin

N-Methyl-3-chlor-4-fluor- 1- (3-Chlor-4-fluorphenyl)-1-methylanilin guanidin

N-Methyl-3-chlor-4-jod- 1-(3-Chlor-4-jodphenyl)-1-methylanilin guanidin

N-Methyl-m-fluoranilin 1-(m-Fluorphenyl)-1-methylguanidin

N-Methyl-p-fluoranilin 1-(p-Fluorphenyl)-1-methylguanidin

N-Methyl-p-jodanilin 1-(p-Jodphenyl)-1-methylguanidin

N-Methyl-3,4-dimethoxy- 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methylanilin guanidin

N-Methyl-3,4,5-trimethoxy- 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-methylanilin guanidin

N-Methyl-3,4-difluoranilin 1-(3,4-Difluorphenyl)-1-methyl-

guanidin

N-Methyl-3,5-difluoranilin 1-(3,5-Difluorphenyl)-1-methylguanidin

N-Methyl-m-trifluormethyl- 1-(m-Trifluormethylphenyl)-1-anilin methylguanidin

N-Methyl-p-trifluormethyl- 1-(p-Trifluormethylphenyl)-1-anilin methylguanidin

N-Methyl-p-trifluormethoxy- 1-(p-Trifluormethoxyphenyl)-1-anilin methylguanidin

N-Methyl-p-methylsulfonyl- 1-(p-Methylsulfonylphenyl)-ianilin methylguanidin

N-Methyl-p-nitranilin 1-(p-Nitrophenyl)-1-methylguanidin

N-Methyl-2-methyl-4-chlor- 1-(2-Methyl-4-chlorphenyl)-1-anilin methylguanidin

N-Methyl-2-methyl-4-brom- 1-(2-Methyl-4-bromphenyl)-1-anilin methylguanidin

N-Methyl-2-chlor-4-methyl- 1-(2-Chlor-4-methylphenyl)-1-anilin methylguanidin

N-Methyl-2-methyl~4- 1

nitranilin

N-Methyl-2-methyl-4-tri- 1

fluormethy!anilin

N-Methyl-2-methyl-6-chlor- 1 anilin

-(2-Methyl-4-nitrophenyl)-1 methylguanidin

-(2-Methyl-4-trifluormethylphenyl) 1-methylguanidin

-(2-Methyl-6-chlorphenyl)-1-methylguanidin

N-Methyl-2,4-dimethylanilin 1-(2,4-Dimethylphenyl)-1-methylguanidin

N-Methyl-2,6-dimethylanilin 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1-methylguanidin

N-Methyl-3,5-ditrifluor- 1 methylanilin

N-Methyl-2,6-dimethyl-4- 1 chloranilin

N-Methyl-2,6-dimethyl-4- 1 fluoranilin

N-Methyl-2,6-dimethyl-4- 1-bromanilin

N-Methyl-2,6-dimethyl-4- 1· trifluormethylanilin

N-Methyl-2-äthyl-4-chlor- 1· anilin

N-^Methyl-2-äthyl-4-brom- 1· anilin

N-Methyl-2-äthyl-4-fluor- 1-anilin

N-Methyl-2-äthyl-4-trifluormethylanilin -(3,5-Ditrifluormethylphenyl)-1-methylguanidin

-(2,6-Dimethyl-4-chlorphenyl)-1-methylguanidin

-(2,6-Dimethyl-4-fluorphenyl)-1-methylguanidin

• (2,6-Dimethyl-4-bromphenyl)-1-

methylguanidin

■ (2,6-Dimethyl-4-trifluormethyl)-

1-methylguanidin

■ (2-Äthyl-4-chlorphenyl)-1-methylguanidin

• (2-Äthyl-4-bromphenyl)-1-methylguanidin

(2-Äthyl-4-fluorphenyl)-1-methylguanidin

1-(2-Äthyl-4-trifluormethylphenyl)-1-methylguanidin

N-Methyl-2,6-dimethyl-4- 1· bromanilin

N-Methyl-2,6-dimethyl-4- 1 · chloranilin

N-Methyl-2,6-dimethyl-4- V fluoranilin

N-Äthyl-p-fluoranilin 1-

709807/1 -(2,6-Dimethyl-4-bromphenyl)-1-methylguanidin

- (2,6-Dimethy1-4-chlorphenyl)-1-

methylguanidin

- (2,6-Dimethy1-4-fluorphenyl)-1-

methylguanidin

■ (p-Fluorphenyl)-1-äthylguanidin 134

N-Propyl-p-fluoranilin 1-(p-Fluorphenyl)-1-propylguanidin

N-Methyl-3,4-dibenzyl- 1-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-1-methyloxyanilin guanidin

N-Methyl-3,4,5-tribenzyl- 1-(3,4,5-Tribenzyloxyphenyl)-1 oxyanilin methylguanidin

N-Äthyl-2,6-dimethy!anilin 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1-äthyl-

guanidin

N-Methyl-2-äthyl-6-methyl- 1-(2-Äthyl-6-methylphenyl)-1-methylanil in guanidin

Beispiel 3

1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methy!guanidin Zu 40,5 g (0,315 Mol) 2,6-Dimethylanilin werden 0,4 Mol Chlorwasserstoff in Äther und 200 ml m-Kresol gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf einem Wasserdampfbad zur Entfernung des Äthers und überschüssigen Chlorwasserstoffs erhitzt. Darauf werden 17,7 g (0,315 Mol) Methylcyanamid zugefügt, und es wird zwei Stunden auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Anschließend wird gekühlt, mit 150 ml konzentrierter Natriumhydroxidlösung versetzt, gekühlt und mit 2 Litern Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird zweimal mit je 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, die Fällung abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methy!guanidin.

709807/1 134

In gleicher Weise wurden die in den Beispielen 1 und 2 aufgeführten Aniline mit Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Pentylcyanamid zu entsprechenden Guanidinen umgesetzt.

Beispiel 4

1-(p-Fluorphenyl)-3-methylthioharnstoff Zu einer Mischung von 55,5 g (0,5 Mol) p-Fluoranilin und 100 ml Xylol werden 36,5 g (0,5 Mol) Methylisothiocyanat gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird gekühlt, mit Heptan verrieben und filtriert. Die Umkristallisation aus Isopropanol und Wasser im Verhältnis 1:1 ergibt 1-(p-Fluorphenyl)-3-methylthioharnstoff.

In gleicher Weise erhielt man aus 2,6-Dimethylanilin den 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methylthioharnstoff.

Ebenso wurden aus den in den Beispielen 1 und 2 aufgeführten Anilinen durch Umsetzung mit Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylisothiocyanat entsprechende Thioharnstoffe hergestellt.

709807/1134

Beispiel 5

1-(2,6-Dimethy!phenyl)-3-methy!guanidin 1-(2,6-Dimethy!phenyl)-3-benzoy!thioharnstoff Zu 51/0 g (0,68 Mol) Ammoniumthiocyanat in 300 ml Aceton werden 86,8 g (0,62 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann werden 81 g (0,62 Mol) 2,6-Dimethylanilin in 200 ml Aceton mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, daß das Gemisch weiter unter Rückfluß siedet. Es wird noch 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, in 1 1/2 Liter Eis und Wasser gegossen und filtriert. Man erhält 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-benzoylthioharnstoff.

2,6-Dimethy!phenylthioharnstoff

182,8 g (0,56 Mol) 1- (2,6-Dimethylphenyl)-3-benzoylthioharnstoff werden mit 260 ml 10 %igem Natriumhydroxid erhitzt, filtriert, heiß mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Darauf wird in einem Eisbad gekühlt und der gebildete 2,6-Dimethy lphenylthioharnstoff abfiltriert.

1-(2,6-Dimethylphenyl)-2-methylpseudothiouroniumjodid 16g 2,6-Dimethylphenylthioharnstoff .(0,09 Mol) werden mit 200 ml Methanol und 12,9 g (0,09 Mol) Methyljodid vereinigt und vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird zur Trockene

709807/1134

eingedampft, mit 100 ml Hexan versetzt und das Gemisch filtriert. Man erhält 1-(2,6-Dimethylphenyl)-2-methylpseudothiouroniumjodid.

1-(2,6-Dimethylphenyl)-S-methylguanidin-hydrochlorid 26,2 g 1-(2,6-Dimethylphenyl)-2-methylpseudothiouroniumjodid (0,09 Mol) werden zu 300 ml n-Butanol gegeben. Dann wird gasförmiges Methylamin durch die Lösung geleitet, wobei man 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung und Äther extrahiert. Der Äther wird mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird mit einer Chlorwasserstofflösung in Äther versetzt, und das ausgeschiedene 1-(2,6-DimethyI-phenyl)-3-methylguanidin-hydrochlorid wird gesammelt.

Die freie Base wird durch Lösen des Hydrochlorids in 10 %iger Natriumhydroxidlösung und Extrahieren mit Äther hergestellt. Der Ätherextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methylguanidin.

Das obige Verfahren wurde unter Verwendung der in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Aniline und von Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Pentylamin unter Erzielung der entsprechenden Guanidine wiederholt.

709807/1134

In diesem Verfahren lassen sich auch die in Beispiel 4 hergestellten Thioharnstoffe einsetzen.

Beispiel 6

1 -(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff Zu einer Mischung von 8 g 2,6-Dimethylphenylguanidin (0,05 Mol) und 10 ml Xylol werden tropfenweise 5 g t-Butylisocyanat (0,05 Mol) gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird gekühlt, mit Heptan verrieben und filtriert. Die Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Wasser im Verhältnis 1:1 ergibt 1-(2,6-Dimethylphenylamidin) -3-(t-butyl)-harnstoff.

In gleicher Weise ergab die umsetzung von 2,6-Dimethylphenylguanidin mit den entsprechenden Isocyanaten

1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-methyl-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-äthy!-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-propyl-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-isopropyl-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-butyl-harnstoff 1- (2,6-Dimethylphenylamidin) -3-pentylr-harnstof f 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-cyclopropyl-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-cyclobutyl-harnstoff

709807/1134

1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-S-cyclopentyl-harnstoff 1- (2_/6r-Dimethylphenylamidin)-3-cyclohexyl-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-benzyl-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-phenyläthyl-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-cyclopropylmethyl-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-S-cyclobutylmethyl-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-S-cyclopropyläthyl-harnstoff

ferner die Umsetzung von 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methylguanidin mit Methylisocyanat bzw. t-Butylisocyanat 1 -(2,6-Dimethylphenylamidin) -1,3-dimethyl-harnstoff und 1-(2,6-Dimethylphenylamidin) -1-methyl-3-t-butylharnstoff,

die Umsetzung von 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1,3-dimethylguanidin mit t-Butylisocyanat 1-(2,6-Dimethylphenyl-N-methylamidin)-1-methyl-3-t-butyl-harnstoff und die Umsetzung von p-Fluorphenylguanidin, 1-(p-Chlorphenyl)-3-methylguanidin, 1-(p-Chlorphenyl)-1,3-dimethylguanidin sowie von p-Trifluormethylphenylguanidin mit Methylisocyanat 1-(p-Fluorphenylamidin)-3-methylharnstoff, 1-(p-Chlorphenylamidin)-1,3-dimethyl-harnstoff, 1-(p-Chlorphenyl-N-methylamidin)-1,3-dimethylharnstoff, bzw. 1 -(p-Trifluormethylphenylamidin)-3-methyl-harnstoff sowie die Umsetzung von p-Nitrophenylguanidin mit Äthylisocyanat 1 -(p-Nitrophenylamidin)-3-äthy!harnstoff.

70980 7/113A

Ferner wurden aus den in Beispiel 1 aufgeführten Guanidinen die folgenden Harnstoffverbindungen hergestellt:

Tabelle V

1-(m-Chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(p-Chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2,3-Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1 - (3,4-Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3,5-Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3,4,5-Trichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(m-Bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(p-Bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,5-Dibromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3 _f4-Dibromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3,5-Dibromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Chlor-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(S-Chlor-S-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1 -(4-Chlor-3-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(m-Fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(p-Fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(p-Jodphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3_r4-Difluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3,5-Difluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Fluor-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Fluor-5-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

709807/1134

1-(3-Chlor-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Eluor-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Brom-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Chlor-4-jodphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Jod-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3~Jod-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Brom-4~jodphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Fluor-4-jodphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Jod-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3,4-Dimethoxyphenylamidin) -3- (t-butyl) -harnstoff 1-(3,4,5-Trimethoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3,4-Diäthoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1 — (3,4,5-Triäthoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (3-Methoxy-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Chlor-4-methoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(m-Trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(p-Trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(p-Trifluormethoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(p-Methylsulfonylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (p-Nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Chlor-4-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Brom-4-Nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (3-Fluor-4-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Nitro-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Nitro-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Nitro-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

709807/1134

1-(3-Chlor-4-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Brom-4-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Fluor-4-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Chlor-4-methoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3-Chlor-4-cyanphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

1-(2-Methyl-3-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-5-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-3-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

1-(2-Methyl-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

1-(2-Methyl-5-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

1-(2-Methyl-3-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-5-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-4-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-4-cyanphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

1-(2-Methyl-4-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-5-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-6-äthylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-6-propylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1 -(2,6-Diäthylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

1-(2-Methyl-6-methoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-6-äthoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Äthyl-6-methoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Äthyl-6-äthoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

709807/1134

1-(2-Methyl-3,4-dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Methyl-3,5-dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2-Methyl-3 ,4,5-trichlorphenylamidin) -3- (t-butyl) -harnstoff 1- (2-Methyl-3,5-dichlor-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-

harnstoff

1- (2,e-Dimethyl-S-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2,6-Dimethyl-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2,6-Dimethyl-3-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2,6-Dimethyl-3-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,6-Dimethyl-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2,6-Dimethyl-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,e-Diäthyl-S-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2,6-Diäthyl-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2 ,e-Dimethyl-3,4-dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,6-Dimethyl-3,5-dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1 - (2,6-Dimethyl-3,4 ,5-trichlorphenylamidin) -3- (t-butyl) -harnstoff 1- (3-Trif luormethyl-4-methylphenylamidin) -3- (t-butyl) -harnstoff 1- (2,6-Dimethyl-4-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-

harnstoff

1-(2-Äthyl-4-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2-Äthyl-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Äthyl-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Äthyl-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1- (2-Äthyl-4-trifluormethylphenylamidin) -3- (t-butyl) -harnstoff 1-(2,4-Dichlor-6-methylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,6-Dichlor-4-methylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,4-Dibrom-6-methylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

709807/1134

1-(2,6-Dibrom-4-methylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2-Chlor-4-methyl-6-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2_/4-Dimethyl-6-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(2,4-Dimethyl-6-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1 -(2-Chlor-4-fluor-6-methylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3,4-Dibenzyloxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1-(3,4 ,5-Tribenzyloxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff

Ersetzt man das t-Butylisocyanat durch Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl- bzw. Phenäthylisocyanat, so erhält man die entsprechend substituierten Harnstoffverbindungen .

Beispiel 7

1-(2,6-Dimethylphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1 -(2,6-Dimethylphenyl-N-methylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff ' Zu einer Mischung von 8,7 g 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1-methylguanidin (0,05 Mol) und 10 ml Xylol werden 5 g t-Butylisocyanat (0,05 Mol) gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird gekühlt, mit Heptan verrieben und filtriert. Die Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Wasser im Verhältnis 1:1 ergibt 1-(2,6-Dimethylphenyl-N-methylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff.

709807/1134

1-(2,6-Dimethylphenyl-N-methylamidin)-harnstoff Eine Mischung von 27 g 1-(2,6-Dimethylphenyl-N-methylamidin) 3-(t-butyl)-harnstoff (0,106 Mol) und 200 ml konzentrierter Salzsäure wird eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, der ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit 10 ml einer 1:1-Mischung aus Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der ümkristallisation aus Äthanol-Äther erhält man 1-(2,6-Dimethylphenyl-N-methylamidin)-harnstoff.

In analoger Weise erhält man aus 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methylguanidin und 1- (2,6-Dimethylphenyl)-1,3-dimethylguanidin den 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-1-methyl-harnstoff und 1-(2,6-Dimethylphenyl-N-methylamidin)-1-methyl-harnstoff.

Die Guanidine der Beispiele 2, 3 und 5 lassen sich in gleicher Weise umwandeln. Insbesondere wurden erhalten:

1- (2,6-Dimethylphenyl-N-methylamidin)-3-methyl-harnstoff 1-(p-Chlorphenyl-N-methylamidin)-3-t-butyl-harnstoff und der entsprechende, von der t-Butylgruppe befreite Harnstoff 1-(p-Chlorphenylamidin)-1-methyl-harnstoff 1-(p-Chlorphenyl-N-methylamidin)-1-methyl-harnstoff 1-(3,4-Dichlorphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2-Methyl-4-fluorphenylamidin)-3-äthyl-harnstoff

7093G7/1134

1-(p-Trifluormethylphenylamidin)-1-methyl-harnstoff 1-(p-Trifluormethoxyphenyl-N-äthylamidin)-harnstoff 1-(216-Diäthylphenylamidin)-1-äthyl-harnstoff 1-(2-Methyl-6-methoxyphenylamidin)-1-äthyl-harnstoff 1-(2-Methyl-4-chlorphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2-Methyl-4-bromphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1- (2-Methyl-4-f luorphenyl-N-iuethylamidin) -harnstoff 1-(2,6-Diäthylphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2-Fluor-4-methylphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2-Methyl-4-nitrophenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-^-Methyl-e-methoxyphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2-Methyl-6-äthylphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2,6-Dimethoxyphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2-Methyl-4-trifluormethylphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2,4-Dichlor-6-methylphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2_/6-Diäthyl-4-methylphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2-Methyl-4-chlor-6-äthylphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2,6-Dimethyl-4-chlorphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2,G-Dimethyl^-fluorphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2,4,6-Trimethylphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(3-Chlor-4-methyl-5-fluorphenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenyl-N-methylamidin)-harnstoff 1-(2_/6-Dimethyl-4-fluorphenyl-N-methylamidin)-harnstoff

709807/1 134

25Λ6744

1- (2-Chlor-4-fluor-6-methylphenyl-N-methylamidin) -harnstoff

1 - (3 ,4_-Dihydroxyphenylamidin) -harnstoff

1-(3,4,5-Trihydroxyphenylamidin)-harnstoff

1- (3,4-Dibenzyloxyphenylamidin)-3-methyl-harnstoff

1- (3,4,5-Tribenzyloxyphenylamidin)-3-methyl-harnstoff

1- (3,4-Dihydroxyphenylamidin)-3-methyl-harnstoff

1-(3,4,5-Trihydroxyphenylamidin)-3-methyl-harnstoff

Beispiel 8

1-(2,6-Dimethy!phenyl)-3-carbamyl-thioharnstoff 1- (2,6-Dimethy!phenyl)-3-(t-butylcarbamyl)-thioharnstoff
Zu einer Mischung von 8,8 g 1-(2,6-Dimethylphenyl)-thioharnstoff (0,05 Mol) und 10 ml Xylol werden 5 g t-Butylisocyanat (0,05 Mol) gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird gekühlt, mit Heptan verrieben und
filtriert. Nach der Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Wasser im Verhältnis 1:1 erhält man 1-(2,6-Dimethy lphenyl ) -3-(t-butylcarbamyl)-thioharnstoff.

1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-carbamy!-thioharnstoff
Eine Mischung von 25,6 g 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-(t-butylcarbamyl) -thioharnstoff (0,1 Mol) und 200 ml konzentrierter" Salzsäure wird eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das

709807/1 134

Reaktionsgemisch wird gekühlt, der ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit 10 ml einer 1:1-Mischung aus Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Ümkristallisation aus Äthanol-Äther erhält man 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-carbamylthioharnstoff.

In gleicher Weise wurden aus den entsprechenden Ausgangsstoffen 1-(2,6-Dimethylphenyl)-i-methyl-S-carbamyl-thioharnstoff; 1 -(2,6-Dimethylphenyl)-S-methyl-S-carbamyl-thioharnstoff; 1 - (2,6-Dimethylphenyl)-1,S-dimethyl-S-carbamyl-thioharnstoff und 1-(p-Fluorphenyl)-S-methyl-S-carbamyl-thioharnstoff erhalten.

In entsprechender Weise lassen sich die in den Beispielen 4 und 5 aufgeführten Thioharnstoffverbindungen umwandeln, wobei auch die in Beispiel 6 genannten Isocyanate verwendet werden können.

Beispiel 9

1-(2,6-Diroethylphenyl-N'-methylamidin)-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-carbamyl~2-methyl-isothiouroniumjodid 21/1 g 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-carbamyl-thioharnstoff (0,1 Mol) werden mit 200 ml Methanol und 14,1 g (0,1 Mol) Methyljodid vereinigt und vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird

709807/113 4

zur Trockene eingedampft und mit 100 ml Hexan versetzt. Der abgeschiedene Feststoff aus 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-carbamyl-3-methyl-isothiouronium-jodid wird abfiltriert.

1- (2, 6-Dimethylphenyl-N'-methylamidin)-harnstoff 32,4 g 1-(2,6-Dimethylphenyl)-S-carbamyl^-methyl-isothiouroniumjodid (0,1 Mol) werden zu 300 ml n-Butanol gegeben. Durch diese Lösung wird gasförmiges Methylamin geleitet, wobei man die- Lösung 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung und Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung und darauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Zum Filtrat wird eine Chlorwasserstofflösung in Äther zugefügt, worauf 1-(2,6-Dimethylphenyl -N '-methylamidin)-harnstoff-hydrochlorid ausfällt.

Die freie Base erhält man durch Lösen des Hydrochlorids in 10 %iger Natriumhydroxidlösung, Extrahieren mit Äther, Trocknen und Eindampfen zur Trockne.

Aus den in Beispiel 8 genannten Thioharnstoffverbindungen erhält man bei Anwendung des vorstehenden Verfahrens die entsprechenden Amidinharnstoffverbindungen, wobei auch die im Beispiel 5 aufgeführten Amine verwendet vrerden können.

7 Π q 8 0 7 / 1 1 3 4

2b467U

Insbesondere wurden auf diese Weise hergestellt:

1-(2,6-Dimethylphenyl-N'-methylamidin)-3-methyl-harnstoff 1-(2,6-Dimethylphenyl-N'-methylamidin)-3-t-butyl-harnstoff

1 - (2,6-Dimethylphenyl-N'-methylamidin)-1-methyl-3-t-butylharnstoff

1-(2,6-Dimethylphenyl-N,N'-dimethylamidin)-i-methyl-3-t-butylharnstoff

1-(2_/6-Dimethylphenyl-N,N'-dimethylamidin)-1,3-dimethylharnstoff

1-(p-Chlorphenyl-N¹-methylamidin)-harnstoff 1-(p-Fluorphenyl-N¹-methylamidin)-3-methyl-harnstoff 1-(p-Chlorphenyl-N'-methylamidin)-1,3-dimethyl-harnstoff 1-(p-Chlorphenyl-Ν,Ν¹-dimethylamidin)-1,3-dimethyl-harnstoff , 1-(p-Bromphenyl-N'-methylamidin)-1-methyl-harnstoff

Beispiel 10

1 - (2,6-DimethyIphenylamidin) -3,3- (o£,od' -dimethyIpentamethylen) harnstoff

A. 2 , 6-Dimethylpiperidinoyl-chlorid

Zu einer Lösung von 50 g 2,6-Dimethylpiperidin in 300 ml Benzol werden 60 g Phosgen gegeben. Das Gemisch wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt,und unter Vakuum destilliert. Man erhält 2,6-Dimethylpiperidinoyl-chlorid.

709807/1134

B. 1 - (2, 6-Dimethylphenylamidin) -3 ,3- (Q/,o£^f -dimethylpentamethylen)-harnstoff

Zu einer Mischung von 16,3 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethylphenylguanidin in 250 ml Dimethylformamid wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 17,5 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethylpiperidinoylchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden gerührt, auf Eis gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumchloridlösung gesättigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierte Lösung wird zur Trockene eingedampft, worauf man 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3,3- (c^,o6'- dimethylpentamethylen)-harnstoff erhält.

Das Hydrochlorxd wird durch Lösen der freien Base in Äther und Zugabe exner ChXorwasserstofflosxtng in Äther siisrgef ällt. Es wird abgetrennt und aus Acetonitxil-Wasser-konzentrierte Salzsäure usiarlstallisiert.

Anstelle des 2,6—Dimethylpiperidins können im obigen Verfahren auch verwendet werden:

Piperidin, 4-Methylpiperidin, N-Methylpiperazin, N-Methylhomopiperazin, Morpholin, Thiazolidin, Octamethylenamin, 2-Methylazacyclooctan, Pyrrolidin, Dimethylamin, Diäthylamin, Methyläthylamin, Äthylpropylamin, Äthylcyclopropylamin, Äthylbenzyl-

709807/1134

amin, Dibenzylamin, Dicyclopropylamin, Methylcyclobutylamin, Methyl-t-butylamin, Äthyl-t-butylamin, Cyclopropyl-t-butylamin bzw. Methyl-(cyclopropylmethyl)-amin.

Entsprechende Produkte werden erhalten, wenn man im obigen Verfahren das 2,6-Dimethylphenylguanidin durch die in den Beispielen 1,2, 3 und 5 angegebenen Guanidine ersetzt, wobei auch die vorstehend aufgeführten Amine verwendet werden können.

Insbesondere wurden hergestellt:

1 - (p-Fluorphenylamidin) -3,3- (at&C* -dimethylpentamethylen) harnstoff

1-(p-Chlorphenylamidin)-3,3-(pentamethylen)-harnstoff 1-(p-Methylsulfonylphenylamidin)-3,3-diäthylharnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3,3-pentamethylen-harnstoff

1- (2, 6-Dimethylphenylamidin)-3,3- (}fc-inethylpentamethylen).-harnstoff

1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3,3-pentamethylenharnstoff

1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3,3-(^-methylpentamethylen) 'harnstoff

709807/1 134

2bA6744

1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3,3-(N-methyl-3'-azapentamethylen)-harnstoff

1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3,3-(N-methyl-3'-azahexamethylen) harnstoff

1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3,3-(3'-oxapentamethyleh)-harnstoff

1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3,3-(2'-thiatetramethylen)-harnstoff

1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3,3-tetramethylenharnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3,3-dimethylharnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3,3-diäthylharnstoff 1-{2,6-Dimethylphenylamidin)-S-äthyl-S-methylharnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-äthyl-3-propylharnstoff 1- (2,6-Dimethylphenylamidin)-S-cyclopropyl-S-äthylharnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-benzyl-3-äthylharnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3,3-dibenzylharnstoff 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3,3-dicyclopropylharnstoff 1- (2,6-Dimethylphenylamidin)-3-cyclobutyl-3-methy!harnstoff

709807/1 134

Beispiel 11

1- (2, 6-Dimethylphenyl-N' -methylamidin) -3, 3-diäthy !harnstoff

A. 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3,3-diäthy1-carbamylthioharnstoff Zu einer Mischung von 8,8 g (0,05 Mol) 1-(2,6-Dimethylphenyl)-thioharnstoff in 150 ml Dimethylformamid wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 6,75 g (0,01 Mol) Diäthylcarbamylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben (hergestellt aus Diäthylamin und Phosgen nach dem Verfahren des Beispiels 10). Das Gemisch wird 10 Stunden gerührt, auf Eis gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei man das Gemisch auf Eistemperatur hält, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3,3-diäthy1-carbamylthioharnstoff.

B. 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-(Ν,Ν-diäthylcarbamyl)-2-methylthiouronium j odid

0,1 Mol 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-(Ν,Ν-diäthylcarbamyl)-thioharnstoff werden mit 200 ml Methanol und 14,1 g Methyljodid (0,1 Mol) vereinigt und vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf wird zur Trockene eingedampft und mit 100 ml Hexan versetzt. Das Gemisch wird filtriert, worauf man 1-(2,6-Dimethylphenyl) -3-(Ν,Ν-diäthylcarbamyl)-2-methyl-thiouroniumjodid erhält.

709807/1134

2 b 4 6 7 4 4

C. 1-(2,6-Dimethylphenyl-N^I-methylamidin)-3,3-diäthYlharnstoff

0,1 Mol 1- (2,6-Dimethylphenyl)-3-(Ν,Ν-diäthylcarbamyl)-2-methylthiouroniumjodid werden zu 300 ml n-Butanol gegeben. Durch diese Lösung wird gasförmiges Methylamin geleitet, wobei man 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung und Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, worauf man den gewünschten 1-(2,6-Dimethylphenyl-N'-methylamidin)-3,3-diäthylharnstoff erhält.

Das Hydrochlorid wird durch Lösen der freien Base in Äther und Zugabe einer Chlorwasserstofflösung in Äther ausgefällt. Es wird abgetrennt und aus Acetonitril-Wasser-konzentrierte Salzsäure umkristallisiert.

Anstelle des Diäthylamins können auch die im Beispiel 10 genannten Amine verwendet werden.

Die Verwendung der in den Beispielen 4 und 5 aufgeführten Thioharnstoffe unter Anwendung der in Beispiel 10 genannten Amine führt zu entsprechenden Produkten, zum Beispiel zum 1-(p-Fluorphenyl-N'-methylamidin)-3,3-diäthy!-harnstoff.

709807/1 1 3

Beispiel 12

1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-harnstoff-hydrochlorid Eine Mischung aus 25,7 g (0,106 Mol) 1-(2,6-Dimethylphenylamidin) -3- (t-butyl) -harnstof f und 200 ml konzentrierter Salzsäure wird eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wird gekühlt, der ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit 10 ml einer 1:1-Mischung aus Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther erhält man 1-(2,6-Dimethylphenylamidin)-harnstoff-hydrochlorid.

Die Verwendung anderer geeigneter Säuren ergibt die entsprechenden Salze. Die Salze können auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in die freie Base umgewandelt werden.

In gleicher Weise wie oben beschrieben wurden aus den im Beispiel 6 aufgeführten 3-t-Buty!harnstoffen die entsprechenden, von der Butylgruppe freien Harnstoffverbindungen hergestellt.

709807/1134

Claims

Patentansprüche

Phenylamidinharnstoffe nach Patent -—»■

P^C1if) ¹T^ nach dem Zusatzpatent

(Patentanmeldung 25 29 860.6), dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben

R₀ NR 0 ² Il Il .R¹ -N-C-N-C-N_n

.1 I pn Kq. R

in der R₂, R~, R₄,.R₅ und R₆ gleich oder verschieden sind

und .

Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Halogennieder-alkyl-, Nitro-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Arylnieder-alkoxy-, Acyloxy-, Cyan-, Halogen-nieder-alkoxy- oder niedere Alkylsulfonylgruppen bedeuten; R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; R¹ und R" Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen sind, oder zusammen auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring mit bis 2 Heteroatomen, nämlich N, 0 oder S bilden können, und

R_ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Substituenten R, R¹ und R" eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, und

auch in Form ihrer nichttoxischen Säureanlagerungssalze vorliegen können

709807/1134
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

R₂, R₃, R., R₅ und R_g Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Halogen-nieder-alkyl-, Nitro-, niedere Alkoxy- oder Hydroxygruppen sind, R und R- Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten ; und

R¹ und R" Wasserstoffatome oder Alkylgruppen sind, voraus gesetzt, daß R, R¹ und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstof fatome sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

R₂, R₃, R., R₅ und Rg Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Methyl-, Äthyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Methoxy- oder Hydroxygruppen sind; R und R- Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten ; und

R' und R" Wasserstoffatome oder Alkylgruppen sind, voraus gesetzt, daß nicht alle Substituenten R, R¹ und R" gleich zeitig Wasserstoffatome bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ und R_g niedere Alkyl- oder niedereAlkoxygruppen sind.

709807/1134
5. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

daß R₃, R. und R₅ Wasserstoff- oder Halogenatome, Halogennieder-alkyl-, niedere Alkoxy- oder Hydroxygruppen sind.
6. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ ein Halogenatom ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₄ ein Halogenatom ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ und R. Alkoxy- oder Hydroxygruppen sind.
9. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₃, R₄ und R₅ Alkoxy- oder Hydroxygruppen sind.
10. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ und R₄ Halogenatome sind.
11. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ und R_g niedere Alkylgruppen sind._
12. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R_? und R_fi niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen sind.

709807/1134
13. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R, R¹ und R" Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, vorausgesetzt, daß nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome sind.
14. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R¹ Wasserstoffatome oder niedere Alky!gruppen sind und R" eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.
15. m-Chlorphenylamidin-harnstoff
16. p-Chlorphenylamidin-harnstoff
17. 3,4-Dichlorphenylamidin-harnstoff
18. m-Bromphenylamidin-harnstoff
19. p-Bromphenylamidin-harnstoff
20. 3,4-Dibromphenylamidin-harnstoff
21. 3-Chlor-4-bromphenylamidin-harnstoff
22. 3-Brom-4-chlorphenylamidin-harnstoff

709807/ 1134
23. 3-Chlor-4-fluorphenylamidin-harnstoff
24. 3-Brom-4-fluorphenylamidin-harnstoff
25. 3-Fluor-4-chlorphenylamidin-harnstoff
26. 2,6-Dimethylphenylamidin-harnstoff
27. 2,6-Diäthylphenylamidin-harnstoff
28. 2-Methyl-6-äthylphenylamidin-harnstoff
29. 2-Methyl-6-methoxyphenylamidin-harnstoff
30. 2-Methyl-6-äthoxyphenylamidin-harnstoff
31. 2-Äthyl-6~methoxyphenylamidin-harnstoff
32. 2-Äthyl-6-äthoxyphenylarnidin-harnstof f
33. 3 f4-Dimethoxyphenylamidin-harnstoff
34. 3,4-Dihydroxyphenylamidin-harnstoff
35. 3,4,5-Trimethoxyphenylamidin-harnstoff

709807/1134
36. 3,4,5-Trihydroxyphenylamidin-harnstoff
37. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß den folgenden Gleichungen

a) ein Phenylguanidin mit einem Isocyanat

NH

N-C-NH₀.HX¹ R-,

^R5 ^R6

NH

N-C-NH-C-NHR¹ ι

^R5 ^R6

bzw.

b) ein 1-Phenyl-2-methyl-pseudothiouroniumjodid mit einem Amin und dann mit einem Isocyanat

s Λ

\ @S-Me

-< Qj V-NH-C-NHR ι

^R3S /^R2

-> R

^R5 ^^R

A O Vnh-c-

-NHR

^R5 ^R6

R,

R¹NCO

-» R

NR O

NH-C-N-C-NHR¹ ι
R

^R5 ^R6

bzw.

709807/1134

c) ein Pheny!guanidin mit einem Chloramid

NH O NH-C-NH,, + Cl-C-N

umsetzt und gegebenenfalls erhaltene freie Basen in nichttoxische Säureanlagerungssalze umwandelt.
38. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoffe sowie übliche Träger und Hilfsstoffe enthält.

sch:kö

709807/1134