CH620200A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH620200A5
CH620200A5 CH1400075A CH1400075A CH620200A5 CH 620200 A5 CH620200 A5 CH 620200A5 CH 1400075 A CH1400075 A CH 1400075A CH 1400075 A CH1400075 A CH 1400075A CH 620200 A5 CH620200 A5 CH 620200A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
methyl
urea
butyl
dimethyl
methylguanidine
Prior art date
Application number
CH1400075A
Other languages
English (en)
Inventor
Julius Diamond
George Henry Douglas
Original Assignee
Rorer Inc William H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rorer Inc William H filed Critical Rorer Inc William H
Publication of CH620200A5 publication Critical patent/CH620200A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/34—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/12—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

62020»
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylamidin-hamstoffen der Formel I
9. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3, R.j und R5 Cj-Q-Alkoxy- oder Hydroxy-gruppen sind.
10. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekenn-5 zeichnet, dass R3 und R4 Halogenatome sind.
&
NH .9 »
N_C_N C.
.NHR1
I
R
In der DE-OS 2 345 951 sind therapeutisch wirksame io Phenylamidinharnstoffe der allgemeinen Formel
[I]
in welcher
R2, RS, R4, R5 und R0 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, Q-C-j-Alkyl-, Halogen--Cj-Cg-alkyl-, Nitro-, Cj-Q-Alkoxy-, Hydroxy-, Aryl-CrCr,--alkoxy-, Acyloxy-, Cyan-, Halogen-Q-Q-alkoxy- oder C^Cj-Alkylsulfonylgruppen bedeuten,
R ein Wasserstoffatom oder eine C1-C5-Alkylgruppe ist, R' Wasserstoff oder eine Q-Cjo-Alkyl-, eine gegebenenfalls Q-Cj-alkylsubstituierte C3-C7-Cycloalkyl- oder eine Aryl-C1-C1„-alkylgruppe ist, und
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cj-Q-Alkylgruppe ist, vorausgesetzt, dass mindestens einer der Substituenten R und R' eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff und ihren Säureanlagerungssalzen,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylguanidin der Formel II
15
NH Q
II II
NH C NH C NH2
20
und in der DE-OS (Zusatzpatent) 2 529 860 solche der allgemeinen Formel
25 Y.
30
N.
R.
NH
II
C -
beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass auch Phenylamidinharn-35 stoffe der allgemeinen Formel I
-NHR
mit einem Isocyanat R'NCO umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen in Säureanlagerungssalze umwandelt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R2, R3, R4, R5 und R0 Wasserstoff- oder Halogenatome, Q-Cj-Alkyl-, Halogen--CVCValkyl-, Nitro-, Q-CVAlkoxy- oder Hydroxygruppen sind.
3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2, R3, R,j, R5 und R0 Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Methyl-, Äthyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Methoxy- oder Hydroxygruppen sind.
4. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R0 Q-C-Alkyl- oder Cj-Cj-Alkoxy-gruppen sind.
5. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3, R4 und R3 Wasserstoff- oder Halogenatome, Halogen-Cj-Cj-alkyl-, Cj-Q-Alkoxy- oder Hydroxygruppen sind.
6. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Halogenatom ist.
1. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rj ein Halogenatom ist.
8. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 Q-C-Alkoxy- oder Hydroxygruppen sind.
[I]
therapeutische Wirksamkeit besitzen. In dieser Formel haben R2, R3, R4
R5 und Rc die gleiche so oder verschiedene Bedeutung und sind: Wasserstoff- oder Halogenatome, Q-Cj-Alkyl-, Halogen-C1-C5-alkyl-, Nitro-, C1-C5-AÌkoxy-, Hydroxy-, Aryl-C1-C5-alkoxy-, Acyloxy-, Cyan-, Halogen-Q-C-palkoxy- oder Cj-Cj-Alkylsulfonyl-gruppen; R ist ein Wasserstoff atom oder eine C1-C-,-AlkyI-55 gruppe; R' stellt Wasserstoff oder eine C1-C10-Alkyl-, C3-C7--Cycloalkyl- oder Aryl-Q-C^-alkylgruppe dar; R7 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-C--Alkylgruppe, vorausgesetzt, dass mindestens einer der Substituenten R und R' eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich vor allem durch ihre Wirkung gegenüber Diarrhöe aus.
Die Diarrhöe stellt eine in der Bevölkerung weitverbreitete Krankheit dar. In bestimmten Fällen kann sie zu ausgeprägten pathologischen Befunden und sogar zum Tod führen.
Für die Behandlung von Diarrhöe und Ruhr stellen die narkotisch wirkenden Analgetika die Arzneimittel der Wahl dar. Diese Gruppe von Arzneimitteln hat jedoch bedenkliche Nebenwirkungen. Sie besitzen narkotische Eigenschaften und
60
65
3
620200
verursachen Schlaf sowie Schmerzlinderung. Ausserdem haben sie physische und psychologische Auswirkungen. Morphin und Kodein sind die beiden herausragenden Beispiele aus dieser Gruppe.
1957 wurde ein Meperidinderivat, Diphenoxylat, zur Behandlung der Diarrhöe eingeführt. Dieses Mittel besitzt sowohl morphinähnliche als auch anticholinergische Eigenschaften, die beide für die Wirkung gegen Diarrhöe verantwortlich sein können. Aufgrund seiner narkotischen Eigenschaften kann das Diphenoxylat bei Affen zu einer physischen Morphinabhängigkeit führen. Bei Kindern können Überdosierungen Symptome, auch mit tödlichem Ausgang bewirken, die für Narkotika charakteristisch sind, zum Beispiel eine Lähmung der Atmung und eine Umkehr des Krankheitsbildes mit Nalorphin.
Die letzten Versuche zur Auffindung eines gegenüber Diarrhöe wirksamen Chemotherapeutikums, das nicht süchtig macht, blieben erfolglos.
Überraschenderweise wurde nun eine neue Klasse von chemischen Verbindungen gefunden, die gegen Diarrhöe wirksam sind, aber nicht die üblicherweise bei diesen Mitteln auftretenden Nebenwirkungen hervorrufen. Gleichzeitig wurde festgestellt, dass die Nebenwirkungen der erfindungsgemäss hergestellten Amidinharnstoffe minimal sind und ihre Verabreichung eine einfache und wirksame Behandlung der Diarrhöe ermöglicht, ohne zu einer physischen Abhängigkeit zu führen.
Bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind solche, in denen R2, R3, R4, R5 und R„ Wasserstoffoder Halogenatome, Cj-Q-Alkyl-, Halogen-Cj-Cj-alkyl-, Nitro-, Cj-Cg-Alkoxy- oder Hydroxygruppen darstellen;
R und Rj Wasserstoffatome oder C]-C5-Alkylgruppen sind, und R' und R" Wasserstoffatome oder Q-C^-Alkylgruppen bedeuten, vorausgesetzt, dass R, R' und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome sind.
Vorteilhafte Verbindungen sind vor allem solche, bei denen R2, R3, R4, Rs und R0 Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Methyl-, Äthyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Meth-oxy- oder Hydroxygruppen sind;
R und R7 Wasserstoffatome oder C^C^-Alkylgruppen bedeuten und
R' und R" Wasserstoffatome oder Cj-Cm-Alkylgruppen darstellen, vorausgesetzt, dass R, R' und R" nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome sind.
Am meisten bevorzugt werden Verbindungen, die in den o-Stellungen, das heisst in 2- und 6-Stellung elektropositive Substituenten, wie Q-C-.-Alkyl- oder Q-Cs-Alkoxygruppen enthalten, während sich in den m- und p-Stellungen, das heisst in 3-, 4- und 5-Stellung Halogen-, Halogen-Cj-Cr,-alkyl-, C]-C5-Alkoxy- oder Hydroxysubstituenten befinden.
Gemäss einer besonderen Ausführungsform der Erfindung sind:
R3 ein Halogensubstituent; R4 ein Halogensubstituent; R:[, R4 und/oder R;;, R4 und R5 Alkoxy- oder Hydroxysubstituenten;
R3, R4 beide Halogensubstituenten;
R2, R0 beide Cj-C^-Alkylsubstituenten oder
R2, R« ein Cj-Cg-Alkyl- bzw. ein Alkoxysubstituent.
Gemäss einer weiteren besonderen Ausführung der Erfindung sind: R und R' Wasserstoffatome oder C1-C3-Alkyl-substituenten, vorausgesetzt, dass nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen.
Es ist bekannt, dass sich nichttoxische Säureanlagerungssalze von pharmakologisch wirksamen Aminen in ihrer Wirksamkeit nicht von der freien Base unterscheiden. Die Salze tragen lediglich zur Löslichkeit bei.
Die erfindungsgemäss hergestellten Amine können unter Anwendung herkömmlicher Verfahren leicht in ihre Säureanlagerungssalze umgewandelt werden. Bei diesen Salzen handelt es sich um solche, in denen die Säurekomponente in den beabsichtigten Dosen pharmakologisch annehmbar ist. Diese Salze umfassen Salze mit anorganischen Säuren, organischen Säuren, höheren Fettsäuren und hochmolekularen Säuren, zum Beispiel Salze mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsul-fon-, Essig-, Propion-, Äpfel-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Salicyl-, Benzoe-, Nikotin-, Phthal-, Stearin-, Öl- und Abie-tinsäure.
Die Nomenklatur der neuen Verbindungen richtet sich im folgenden nach der folgenden Strukturformel:
©
N-C -- N—C -N
Harnstoff
Ainiclin
Der vorliegend verwendete Ausdruck «niedere Alkyl-gruppe» umfasst Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffato-men, die geradkettig oder verzweigt sein können, während der Ausdruck «Alkylgruppe» Alkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Bezeichnung «Cycloalkylgruppe» betrifft Cycloalkyl-gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck «niedere Alkoxygruppe» bezeichnet Alk-oxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ebenfalls geradkettig oder verzweigt sein können.
Die bevorzugte Arylgruppe ist die Phenylgruppe.
Bevorzugte Aralkylgruppen sind die Benzyl- und Phen-äthylgruppe. Die bevorzugte Halogen-nieder-alkylgruppe ist die Trifluormethylgruppe und die bevorzugte Halogen-nieder--alkoxygruppe die Trifluormethoxygruppe.
Die neuen Verbindungen können nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden:
Die Kondensation von Cyanamid mit einem substituierten Anilin ergibt das entsprechende substituierte Phenylguanidin. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung eines Anilinsalzes in einem polaren Medium oder ohne Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Es kann hierfür jedes Säureanlagerungssalz verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch das Salz mit einer Mineralsäure eingesetzt. Das polare Medium kann wässrig, teilweise wässrig oder nicht-wässrig sein. Zweckmässig wählt man ein Lösungsmittel aus, das bei der gewünschten Reaktionstemperatur unter Rückfluss siedet. Die bevorzugteren Lösungsmittel sind Wasser oder Alkohol, jedoch können auch andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Diäthylenglykol, Äthylenglykol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid verwendet werden. Am vorteilhaftesten ist ein mässig saures Lösungsmittel, das nicht-nukleophil ist, wie Phenol, Kresol oder Xylenol. Die Umsetzung sollte bei einer Temperatur durchgeführt werden, die hoch genug ist, dass die Kondensation leicht vonstatten geht, aber nicht so hoch, dass das gebildete Guanidin zersetzt wird. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis etwa 250°C betragen, obgleich man Reaktionstemperaturen von etwa 50 bis 150°C bevorzugt. Das gebildete Guani-dinsalz kann dann mit einer Metallhydroxid- oder Metall-alkylatlösung in die freie Base umgewandelt werden. Die Isolierung des gewünschten Guanidins kann auf jede herkömmliche Weise bewirkt werden.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
620 200
4
Wenn man das substituierte Phenylguanidin mit einem substituierten Isocyanat der allgemeinen Formel R'NCO umsetzt, erhält man als Produkt einen 1-subst. Phenylamidin-3--R'-harnstoff. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem nicht-polaren Medium unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt. Auch hier werden wieder mit Vorteil erhöhte Temperaturen angewandt. Die Umsetzung wird durch das folgende Formelschema erläutert:
R'NCO
->
NH II
H-C-NH2'HX'
In diesem bedeutet HX' eine Mineralsäure und R' hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff. 25
Wenn das Stickstoffatom substituiert sein soll, wird die Kondensation mit dem entsprechend N-substituierten Anilin durchgeführt. Zum Beispiel führt die Verwendung von N-Me-thyI-2,6-dimethylanilin zum l-(2,6-Dimethylphenyl)-l-methyl-guanidin. Dieses wird dann wie oben angegeben mit dem Iso- 30 cyanat zum Amidinharnstoff umgesetzt.
NH
O
* HX * 7 rA x H-C-HH - HX '
I 2
R *x ' ^ R-, •
NH 0
H II
R'NCQ ~\0 VN-C-NH-C-NHR'
Wenn die 1-Stellung keinen Substituenten R tragen soll, ist es zweckmässig t-Butylisocyanat zu verwenden. Dieses kann dann selektiv hydrolysiert werden.
Falls in 1-Stellung ein Substituent R stehen soll, wird die
Kondensation mit dem entsprechend substituierten Cyanamid 50 der allgemeinen Formel NCNHR durchgeführt. So ergibt die Kondensation von Methylcyanamid mit 2,6-Dimethylanilin das entsprechende l-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methylguanidin. Dieses wird dann wie oben mit Isocyanat zum Amidinharnstoff umgesetzt.
o y nh2-HX'
NCNHR
NH
-( o )-nh-c-nhr-hx'
R'NCO
NH 0
1 v II II
O VNH-C-N-C-NHR'
R
620200
Die Kondensation von Anilin mit Benzoylisothiocyanat führt zum 1-subst. Phenyl-3-benzoylthioharnstoff. Dieser kann dann zum 1-subst. Phenylthioharnstoff hydrolysiert und mit Methyljodid in 1-subst. Phenyl-2-methyl-pseudothiouro-niumjodid umgewandelt werden. Behandelt man letzteres mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2R, so entsteht durch Verdrängungsreaktion 1-subst. Phenyl-3-R-guanidin, das anschliessend wie oben zum Amidinharnstoff umgesetzt werden kann.
NH4SCN +
o
C0C1
C)
-CONCS +
lOSSNaOH
v /
S II
NH-C-NH,
^ y-CONCS
-> ^Q^-NH-C-NHCoO
CM I
3
S-Me II ©
Q V NH-C=NHr
R'NCO
P, NH0R I ü 2 )
NM 0
II II
Q V. -NH-C-N-C-NHR1
Diese Verbindungen erhält man auch durch Kondensa- 40 tion des gewünschten Anilins mit einem substituierten Iso-thioharnstoff oder mit einem Thiocyanat der allgemeinen Formel SCNR. Der als Reaktionsprodukt erhaltene Thioharn-stoff wird mit Methyljodid behandelt und anschliessend mit einem Amin der allgemeinen Formel NH,R zum gewünschten 45 Guanidin umgesetzt. Die Behandlung der Guanidinverbin-dungen mit einem Isocyanat führt darauf zum Amidinharnstoff.
50
55
60
65
62020»
6
NR
x Me-S-C-NHR >
O V NHZ- HX ' > -/ O
NR 0 '
R'NCO x y—\ II II
7 / Q y MH-c-N-C-NHR1
NR 1t
-NH-C-NHR
-^ÔVNBz' H>: '
S=C=NR
Mei
) -<o s li
-NH-C-NHR
©S-Me
.4 NH-C-NHR 1°
NH21
VKO
NR
NH-C-NHR
R'NCO
4
Erwünschte Endprodukte mit verschiedenen Substituenten R2, R3, R4, R5 und Ru lassen sich in den verschiedenen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens unter Anwendung von bekannten Reaktionen herstellen, die eine Gruppe in eine andere umzuwandeln vermögen.
Die zur Herstellung der Ausgangsguanidine verwendbaren Aniline sind entweder bekannt, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden oder ihre Herstellung ist vorliegend angegeben. So kann die Chlorierung oder Bromierung eines Acetanilids oder Anilins in Essigsäure oder in Gegenwart einer geringen Menge Jod durchgeführt werden, das in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff gelöst ist. Dann wird eine Lösung von Chlor oder Brom zugefügt, wobei man die Temperatur nahe 0°C hält. Die Jodie-rung kann auch unter Anwendung bekannter Methoden mit Jodmonochlorid (C1I) bewirkt werden.
Die Alkylierung eines Acetanilids kann mit einem Alkyl-halogenid und Aluminiumchlorid unter Friedel-Crafts-Bedin-gungen durchgeführt werden.
Die Nitrierung kann man mit rauchender Salpetersäure bei etwa 0°C erreichen.
Eine Nitroverbindung kann zum entsprechenden Amin hydriert werden, das durch Diazotieren und Erhitzen in einem alkoholischen Medium in eine Alkoxyverbindung übergeführt werden kann.
Ein Amin kann auch zum Diazoniumfluorborat diazotiert werden, das dann thermisch zur Fluorverbindung zersetzt wird. Die Diazotierung mit nachfolgender Sandmeyer-Reak-tion kann zur Brom-, Chlor- oder Jodverbindung führen.
Eine Chlor-, Brom- oder Jodverbindung kann auch mit Trifluormethyljodid und Kupferpulver bei etwa 150°C in Di-methylformamid zur Trifluormethylverbindung umgesetzt werden [Tetrahedron Letters, Band 47 (1959), Seite 4095].
Ferner kann eine Halogenverbindung mit Kupfer-I-me-thansulfinat in Chinolin bei etwa 150°C zur Methylsulfonyl-verbindung umgesetzt werden.
Wenn die Verbindung der Formel I eine Hydroxygruppe 40 enthalten soll, geht man zweckmässig von einem Anilin aus, das die entsprechende Acyloxy- oder Aralkoxygruppe enthält. Dieses kann in herkömmlicher Weise durch Acylierung der Hydroxyverbindung mit einem Acylhalogenid oder -an-hydrid in Gegenwart eines tertiären Amins bzw. durch Ar-45 alkylierung mit einem Aralkylhalogenid oder -sulfat hergestellt werden. Selbstverständlich muss hierbei die Amin-gruppe geschützt werden. Die Hydrierung zur gewünschten Hydroxyverbindung kann dann nach der Bildung des Amidin-harnstoffes bewirkt werden, zum Beispiel mit einem Metall-50 katalysator (Pd/C, Pt usw.) in einem polaren Medium (Äthanol, Tetrahydrofuran usw.), Natrium in flüssigem Ammoniak usw. So kann man zum Beispiel 3,4-Dihydroxyamidinharn-stoff aus dem entsprechenden 3,4-Dibenzvloxyanilin herstellen. Die Hydroxyverbindungen können auch durch Hydrolyse 55 der Acyl- oder Aralkoxyverbindungen mit Säure erhalten werden.
Ferner kann die Diazotierung einer Aminverbindung mit nachfolgender Zugabe von Kupfer-I-cyanid zur gewünschten Cyanverbindung führen.
60 Selbstverständlich lassen sich alle diese Umsetzungen auch am Acetophenon durchführen, um eine direkte Substitution zu erreichen. Die Bildung eines Oxims mit nachfolgender Beckmann-Umlagerung ergibt das Acetamid, das dann zum Anilin entacyliert wird.
65 Die Umsetzungen können auch an substituierten Anilinen durchgeführt werden, worauf man di- und trisubstituierte Aniline erhält. Sie können ferner je nach den vorhandenen und gewünschten Substituenten in anderen Stufen des Her-
Stellungsverfahrens durchgeführt werden. Zum Beispiel kann ein Phenylguanidin oder Amidinharnstoff in der oben beschriebenen Weise halogeniert oder nitriert usw. werden.
Bei der Besprechung der Struktur eines Amidinoharn-stoffes muss auch die Tautomerie berücksichtigt werden. Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass die Seitenkette eines Amidinoharnstoffes in jeder möglichen tautomeren und geometrischen Form dargestellt werden kann.
Die Anzahl der möglichen Strukturvariationen dieser Art ist ziemlich hoch, doch trifft es zu, zu sagen, dass diese Variationen bis zu einem gewissen Ausmass auftreten, wenn diese Verbindungen in Lösung sind.
Eine Form kann über eine andere vorherrschen, je nach dem Grad und der Stellung der Substitution und der Art des Lösungsmittels. Die Umwandlungsgeschwindigkeit von einem Tautomer in ein anderes hängt von der Art des Lösungsmittels, dem Grad an erlaubter Wasserstoffbindung, der Temperatur und eventuellen anderen Faktoren (z.B. pH, Spuren von Verunreinigungen, usw.) ab.
Zur Illustrierung werden im folgenden eine Anzahl ähnlicher Strukturen für eine der erfindungsgemässen Verbindungen dargestellt:
Cl
62020«
10
15
20
NH 0
/7A 11 11
( (J >-NH-C-NH-C-NH-CH3
:i NH OH
\_ 11 1
O /-NH-C-N=C-NH-CH3
P NH OH
TA 11 1
O y NH-C-NH-C=N-CH3
25
30
P NH? 0
✓-A 1 "
O /~N=C-NH-C-NH-CH3
n
35
40
45
50
55
60
:i NHp 0H
^ \ 11
O y NH-ON-ON-CH3
65
N=.C NH C=N CH,
620200
Es kann vorausgesagt werden, dass unter physiologischen Bedingungen jede oder alle diese Strukturen zugegen sein können oder sogar vorherrschen an Stellen, an denen diese Moleküle operieren.
Tautomerie kann definitionsgemäss nur bei Protonen und bei keiner anderen Gruppe auftreten. In den gegebenen Beispielen erfolgt die freie Umwandlung zwischen Strukturen glatt durch Transfer eines einzelnen Protons. Wenn andere Substituenten berücksichtigt werden, ist die Tautomerie ausgeschaltet.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Mittel zur Behandlung der Diarrhöe dar. Zu diesem Zweck können sie oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt. Für diese Verabreichungsform eignen sich Tabletten, harte oder weiche Kapseln, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergier-bare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Sirups oder Elixiere. Die optimale Dosis hängt natürlich von der zu verabreichenden Verbindung sowie der Art und Schwere des zu behandelnden Krankheitszustandes ab. Sie wird ferner durch weitere Faktoren bestimmt, zum Beispiel durch den Patienten, der auf das Mittel unterschiedlich reagieren kann, den allgemeinen Gesundheitszustand, das Alter, das Gewicht usw.
Obwohl die optimale Dosis von der für die Behandlung der Diarrhöe verwendeten Verbindung und dem besonderen Krankheitszustand abhängt, kann gesagt werden, dass orale Dosen von 0,01 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag brauchbar sind. Der bevorzugte Bereich beträgt 0,05 bis 200 mg/ kg. Vergleichbare Dosen können parenteral oder rektal verabfolgt werden.
Für die orale Verabreichung bestimmte Präparate können nach den hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden. Diese Präparate können Süssstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel usw. zur Erzielung pharmazeutisch geeigneter wohlschmeckender Zusammensetzungen enthalten.
Die neuen Amidinharnstoffe können allein oder im Gemisch mit anderen Arzneimitteln gleicher oder verschiedener Wirkungsrichtung angewandt werden.
Die therapeutischen Zusammensetzungen können ausgewählte Träger, zum Beispiel inerte Streckmittel, wie Calciumcarbonat, Lactose usw.; Granulier- und Sprengmittel, wie Maisstärke, Alginsäure usw.; Gleitmittel, wie Magnesium-stearat usw.; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine usw.; Suspendiermittel, wie Methylcellulose, pflanzliches Öl usw.; Dispergiermittel, wie Lecithin usw.; Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin usw.; Emulgiermittel, wie natürlich vorkommende Gummi usw.; nichtreizende Träger, wie Kakaobutter, Polyäthylenglykole usw. enthalten. Für die Formulierung von jeweils 100 Gewichtsteilen der Zusammensetzung können 5 bis 95 Gewichtsteile des aktiven Bestandteiles verwendet werden. Die Dosierungseinheit enthält im allgemeinen
0.5 mg bis etwa 100 mg der erfindungsgemässen Verbindungen. Die bevorzugte Einheitsdosis liegt zwischen 1 mg und etwa 50 mg. Diese Zusammensetzungen können in Abhängigkeit von der erforderlichen Dosierungseinheit 1 bis 8mal täglich verabfolgt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Amidinharnstoffe zur Behandlung der Diarrhöe beim Menschen lässt sich in verschiedenen Tierversuchen feststellen. Es handelt sich bei diesen Versuchen um Standardtests, aus denen man auf eine vergleichbare Wirkung beim Menschen schlies-sen kann, wie Versuche mit bereits bekannten klinisch wirksamen Verbindungen ergaben.
1. Kotproduktion von Ratten: Die orale ED50 (das heisst diejenige Dosis, welche die Kotproduktion um 50% verringert) wird nach der von Bass und Mitarbeitern in Am.
J. Dig. Dis., Band 10 (1972), Seiten 925 bis 928 beschriebenen Methode ermittelt. Diese besteht darin, dass man die Kotproduktion von behandelten Ratten während eines Zeitraumes von 8 Stunden (4.00 Uhr nachmittags bis 12.00 Uhr nachts) sammelt und dabei ab 4.30 Uhr nachmittags den Raum abdunkelt.
2. Rizinusöltest bei Mäusen: Gruppen von Mäusen werden oral mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt,
" worauf man eine halbe Stunde später allen Mäusen 0,3 ml Rizinusöl verabfolgt. Drei Stunden nach der Verabreichung des Rizinusöls werden alle Mäuse auf Diarrhöe untersucht. Diejenige Dosis der untersuchten Verbindung, die 50% der Mäuse gegen Diarrhöe schützt, ist die ED50.
3. Rizinusöltest bei Ratten: Dieser Test wird nach Nie-megeers in Arzneimittelforschung, Band 22 (1972), Seiten 516 bis 518 durchgeführt. Den Ratten werden oral bestimmte Dosen der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung erhält jedes Tier oral 1 ml Rizinusöl. Die Kotproduktion wird 1, 2,3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung des Rizinusöls bestimmt. Nicht auftretende Diarrhöe zeigt die Wirkung des Arzneimittels an.
Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern die Erfindung.
Präparation 1 2,6-Dimethylphenylguanidin
Zu 36 g (0,315 Mol) 2.,6-Dimethylanilin werden 0,4 Mole Chlorwasserstoff in Äther und 200 ml m-Kresol gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf einem Wasserdampfbad erhitzt, um den Äther und überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Dann werden 13,3 g (0,315 Mol) Cyanamid zugesetzt, und es wird zwei Stunden auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Anschliessend wird gekühlt, 150 ml konzentrierte Natriumhydroxidlösung werden zugefügt, und nach dem Kühlen wird mit 2 Liter Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird zweimal mit je 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, die Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,6-Dimethylphenylguanidin.
In gleicher Weise wurden aus den in der Tabelle I angegebenen Anilinverbindungen die in der Tabelle II aufgeführten Guanidinverbindungen hergestellt.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9 620200
TABELLE 1
TABELLE II
m-Chloranilin m-Chlorphenylguanidin p-Chloranilin p-Chlorphenylguanidin
2,3-DichIoranilin
2,3-Dichlorphenylguanidin
3,4-DichIoranilin
3,4-Dichlorphenylguanidin
3,5-Dichloranilin
3,5-Dichlorphenylguanidin
3,4,5-Trichloranilin
3,4,5-Trichlorphenylguanidin m-Bromanilin m-Bromphenylguanidin p-Bromanilin p-Bromphenylguanidin
2,5-Dibromanilin
2,5-Dibromphenylguanidin
3,4-Dibromanilin
3,4-Dibromphenylguanidin
3,5-Dibromanilin
3,5-Dibromphenylguanidin
3-Chlor-4-bromanilin
3-Chlor-4-bromphenylguanidin
3-Chlor-5-bromanilin
3-Chlor-5-bromphenylguanidin
4-Chlor-3-bromanilin
3-Chlor-3-bromphenylguanidin m-Fluoranilin m-Fluorphenylguanidin p-Fluoranilin p-Fluorphenylguanidin p-Jodanilin p-Jodphenylguanidin
3,4-Difluoranilin
3,4-Dif luorphenylguanidin
3,5-Difluoranilin
3,5-Dif luorphenylguanidin
3-Fluor-4-chloranilin
3-Fluor-4-chlorphenylguanidin
3-Fluor-5-chloranilin
3-Fluor-5-chlorphenylguanidin
3-Chlor-4-fluoranilin
3-Chlor-4-fluorphenylguanidin
3-FIuor-4-bromanilin
3-Fluor-4-bromphenylguanidin
3-Brom-4-fluoranilin
3-Brom-4-fluorphenylguanidin
3-ChIor-4-j odanilin
3-Chlor-4-jodphenylguanidin
3 - Jod-4-bromanilin
3-J od-4-brompheny lguanidin
3-Jod-4-chloranilin
3-Jod-4-chlorphenylguanidin
3-Brom-4-jodanilin
3-Brom-4-jodphenylguanidin
3-Fluor-4-jodanilin
3-Fluor-4-jodphenylguanidin
3-J od-4-f luoranilin
3-Jod-4-fluorphenylguanidin
3,4-Dimethoxy anilin
3,4-Dimethoxyphenylguanidin
3,4,5-Trimethoxyanilin
3,4,5-T rimethoxyphenylguanidin
3,4-Diäthoxyanilin
3,4-Diäthoxyphenylguanidin
3,4,5-T riäthoxy anilin
3,4,5-T riäthoxyphenylguanidin
3-Methoxy-4-chloranilin
3-Methoxy-4-chlorphenylguanidin
3-Chlor-4-methoxyanilin
3-Chlor-4-methoxyphenylguanidin m-Trifluormethylanilin m-Trifluormethylphenylguanidin p-T rifluormethylanilin p-Trifluormethylphenylguanidin p-Trifluormethoxyanilin p-Trifluormethoxyphenylguanidin p-Methylsulfonylanilin p-Methylsulfonylphenylguanidin p-Nitranilin p-Nitrophenylguanidin
3-Chlor-4-nitranilin
3-Chlor-4-nitrophenylguanidin
3-Brom-4-nitranilin
3-Brom-4-nitrophenylguanidin
3-Fluor-4-nitranilin
3-Fluor-4-nitrophenylguanidin
3-Nitro-4-chloranilin
3-Nitro-4-chlorphenylguanidin
3-Nitro-4-bromanilin
3-Nitro-4-bromphenylguanidin
3-Nitro-4-fluoranilin
3-Nitro-4-fluorphenylguanidin
3-Chlor-4-trifluormethylanilin
3-Chlor-4-trifluormethylphenylguanidin
3-Brom-4-trifluormethylanilin
3-Brom-4-trifluormethylphenylguanidin
3-Fluor-4-trifluormethylanilin
3-Fluor-4-trifluormethylphenylguanidin
3-Chlor-4-methoxyanilin
3-Chlor-4-methoxyphenylguanidin
3-Chlor-4-cyananilin
3-Chlor-4-cyanphenylguanidin
2-Methyl-3-chloranilin
2-Methyl-3-chlorphenylguanidin
2-Methyl-4-chloranilin
2-Methyl-4-chlorphenylguanidin
2-Methyl-5-chloranilin
2-Methyl-5-chlorphenylguanidin
2-Methyl-3-bromanilin
2-Methyl-3-bromphenyIguanidin
2-Methyl-4-bromanilin
2-Methyl-4-bromphenylguanidin
2-Methyl-5-bromanilin
2-Methyl-5-bromphenylguanidin
2-Methyl-3-fIuoranilin
2-Methyl-3-fluorphenylguanidin
2-Methyl-4-fluoranilin
2-Methyl-4-fluorphenylguanidin
2-Methyl-5-fluoranilin
2-Methyl-5-fluorphenylguanidin
2-Methyl-4-nitranilin
2-Methyl-4-nitrophenylguanidin
2-Methyl-4-cyananilin
2-Methyl-4-cyanphenylguanidin
2-Methyl-4-trifluormethylanilin
2-Methyl-4-trifluormethylphenylguanidin
2-Methyl-5-trifluormethylanilin
2-Methyl-5-trifluormethylphenylguanidin
2-Methyl-6-äthylanilin
2-Methyl-6-äthylphen<ylguanidin
620 200
10
TABELLE I (Fortsetzung)
TABELLE II (Fortsetzung)
2-Methyl-6-propylanilin
2-Methyl-6-propylphenylguanidin
2,6-Diäthylanilin
2,6-Diäthylphenylguanidin
2-Methyl-6-methoxyanilin
2-Methyl-6-methoxyphenylguanidin
2-Methyl-6-äthoxyanilin
2-Methyl-6-äthoxyphenylguanidin
2-Äthyl-6-methoxyanilin
2-Äthyl-6-methoxyphenylguanidin
2-Äthyl-6-äthoxyanilin
2-Äthyl-6-äthoxyphenylguanidin
2-Methyl-3,4-dichloranilin
2-Methyl-3,4-dichIorphenylguanidin
2-Methyl-3,5-dichloranilin
2-Methyl-3,5-dichlorphenylguanidin
2-Methyl-3,4,5-trichloranilin
2-Methyl-3,4,5-trichlorphenylguanidin
2-Methyl-3,5-dichlor-4-bromanilin
2-Methyl-3,5-dichlor-4-bromphenylguanidin
2,6-Dimethyl-3-chloranilin
2,6-Dimethyl-3-chlorphenylguanidin
2,6-Dimethyl-4-chloranilin
2,6-Dimethyl-4-chlorphenylguanidin
2,6-Dimethyl-3-bromanilin
2,6-Dimethyl-3-bromphenylguanidin
2,6-Dimethyl-3-fluoranilin
2,6-Dimethyl-3-fluorphenylguanidin
2,6-Dimethyl-4-bromanilin
2,6-Dimethyl-4-bromphenylguanidin
2,6-Dimethyl-4-fluoranilin
2,6-Dimethyl-4-fluorphenylguanidin
2,6-Diäthyl-3-chloranilin
2,6-Diäthyl-3-chlorphenylguanidin
2,6-Diäthyl-4-chIoranilin
2,6-Diäthyl-4-chlorphenylguanidin
2,6-Dimethyl-3,4-dichloranilin
2,6-Dimethyl-3,4-dichlorphenylguanidin
2,6-Dimethyl-3,5-dichloranilin
2,6-Dimethyl-3,5-dichlorphenylguanidin
2,6-Dimethyl-3,4,5-trichloranilin
2,6-Dimethyl-3,4,5-trichlorphenylguanidin
3-Trifluormethyl-4-methylanilin
3-Trifluormethyl-4-methylphenylguanidin
2,6-Dimethyl-4-trifluormethylanilin
2,6-Dimethyl-4-trifluormethylphenyIguanidin
2-Äthyl-4-nitranilin
2-Äthyl-4-nitrophenyIguanidin
2-Äthyl-4-chloranilin
2-Äthyl-4-chlorphenylguanidin
2-Äthyl-4-bromanilin
2-Äthyl-4-bromphenylguanidin
2-Äthyl-4-fluoranilin
2-Äthyl-4-fluorphenylguanidin
2-Äthyl-4-trifluormethylanilin
2-Äthyl-4-trifluormethyIphenylguanidin
2,4-Dichlor-6-methylanilin
2,4-Dichlor-6-methylphenylguanidin
2,6-Dichlor-4-methylanilin
2,6-Dichlor-4-methylphenylguanidin
2,4-Dibrom-6-methylanilin
2,4-Dibrom-6-methylphenylguanidin
2,6-Dibrom-4-methylanilin
2,6-Dibrom-4-methylphenylguanidin
2-Chlor-4-methyl-6-fluoranilin
2-Chlor-4-methyl-6-fluorphenyIguanidin
2,4-Dimethyl-6-chloranilin
2,4-Dimethyl-6-chlorphenylguanidin
2,4-Dimethyl-6-fluoranilin
2,4-Dimethyl-6-fluorphenylguanidin
2-Chlor-4-fluor-6-methylanilin
2-Chlor-4-fluor-6-methylphenylguanidin
3,4-Dibenzyloxyanilin
3,4-Dibenzoyloxyphenylguanidin
3,4,5-Tribenzyloxyanilin
3,4,5-T ribenzyloxyphenylguanidin
Präparation 2 45 l-(2,6-Dimethylphenyl)-l-methylgu.anidin
Zu 40,5 g (0,315 Mol) N-Methyl-2,6-dimethyIanilin werden 0,4 Mol Chlorwasserstoff in Äther und 200 ml m-Kresol gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf einem Wasser-50 dampfbad erhitzt, um den Äther und überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Anschliessend werden 13,3 g (0,315 Mol) Cyanamid zugefügt, und es wird zwei Stunden auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 150 ml konzentrierter Natriumhydroxidlösung 55 versetzt, gekühlt und mit 2 Litern Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird zweimal mit je 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, der Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach dem 60 Trocknen erhält man l-(2,6-Dimethylphenyl)-l-methylguani-din.
In gleicher Weise wurden aus den in der Tabelle III aufgeführten substituierten Anilinen die in der Tabelle IV genannten Guanidine hergestellt.
TABELLE III
N-Methyl-m-chloranilin
N-Methyl-p-chloranilin
N-Methyl-3,4-dichloranilin
N-Methyl-3,5-dichloranilin
N-Methyl-3,4,5-trichloranilin
N-Methyl-m-bromanilin
N-Methyl-p-bromanilin
N-Methyl-3,4-dibromanilin
N-MethyI-3-chlor-4-bromanilin
N-Methyl-3-chlor-5-bromanilin
N-Methyl-4-chlor-3-bromanilin
N-Methyl-3-chlor-4-fluoranilin
N-Methyl-3-chlor-4-jodanilin
N-Methyl-m-fluoranilin
N-Methyl-p-fluoranilin
N-Methyl-p-jodanilin
N-Methyl-3,4-dimethoxyanilin
N-Methyl-3,4,5-trimethoxyanilin
N-Methyl-3,4-difIuoranilin
N-Methyl-3,5-difluoranilin
N-Methyl-m-trifluormethylanilin
N-Methyl-p-trifluormethylanilin
N-Methyl-p-trifluormethoxyanilin
N-Methyl-p-methylsulfonylanilin
N-Methyl-p-nitranilin
N-Methyl-2-methyl-4-chloranilin
N-Methyl-2-methyl-4-bromanilin
N-Methyl-2-chlor-4-methylanilin
N-Methyl-2-methyl-4-nitranilin
N-Methyl-2-methyl-4-trifluormethylanilin
N-Methyl-2-methyl-6-chloranilin
N-Methyl-2,4-dimethylaniIin
N-Methyl-2,6-dimethylanilin
N-Methyl-3,5-ditrifluormethylanilin
N-Methyl-2,6-dimethyl-4-chloranilin
N-Methyl-2,6-dimethyl-4-fluoranilin
N-Methyl-2,6-dimethyl-4-bromanilin
N-Methyl-2,6-dimethyl-4-trifluormethylanilin
N-Methyl-2-äthyl-4-chloranilin
N-Methyl-2-äthyl-4-bromanilin
N-Methyl-2-äthyl-4-fluoranilin
N-Methyl-2-äthyl-4-trifluormethylanilin
N-Methyl-2,6-dimethyl-4-bromanilin
N-Methyl-2,6-dimethyl-4-chloranilin
N-Methyl-2,6-dimethyl-4-fluoranilin
N Äthyl-p-fluoranilin
N-Propyl-p-fluoranilin
N-Methyl-3,4-dibenzyloxy anilin
N-Methyl-3,4,5-tribenzyloxyanilin
N-Äthyl-2,6-dimethylanilin
N-Methyl-2-äthyl-6-methylanilin
11 620200
TABELLE IV
1 -(m-Chlorphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(p-Chlorpheny 1)-1 -methylguanidin 1 -(3,4-Dichlorphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(3,5-Dichlorphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(3,4,5-T richlorphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(m-Bromphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(p-Bromphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(3,4-Dibromphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(3-Chlor-4-bromphenyl)-1 -methylguanidin l-(3-Chlor-5-bromphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(4-Chlor-3-bromphenyI)-1 -methylguanidin 1 -(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(3-ChIor-4-jodphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(m-Fluorphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(p-Fluorphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(p-J odphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -methylguanidin l-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(3,4-Difluorphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(3,5-Dif luorphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(m-Trifluormethylphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(p-T rif Iuormethylphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(p-Trifluormethoxyphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(p-Methylsulfonylphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(p-Nitrophenyl)-1 -methylguanidin 1 -(2-Methy 1-4-chlorphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(2-Methyl-4-bromphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(2-Chlor-4-methylphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(2-Methyl-4-nitroph en yl)-1-methylguanidin 1 -(2-Methyl-4-trifluormethylphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(2-Methyl-6-chlorphenyl)-1 -methylguanidin l-(2,4-Dimethylphenyl)-l-methylguanidin l-(2,6-Dimethylphenyl)-l-methylguanidin l-(3,5-Ditrifluormethylphenyl)-l-methylguanidin 1 -(2,6-Dimethyl-4-chlorphenyl)-1 -methylguanidin l-(2,6-Dimethyl-4-fluorphenyl)-l-methylguanidin 1 -(2,6-Dimethyl-4-bromphenyl)- 1-methylguanidin l-(2,6-Dimethyl-4-trifluormethyl)-l-methylguanidin l-(2-Äthyl-4-chlorphenyl)-l-methylguanidin 1 -(2-Äthyl-4-bromphenyl)-1 -methylguanidin 1 -(2-Äthyl-4-f luorphenyl)- 1-methylguanidin 1 -(2-Äthyl-4-trif Iuormethylphenyl)-1 -methylguanidin l-(2,6-Dimethyl-4-bromphenyl)-1 -methylguanidin l-(2,6-Dimethyl-4-chlorphenyl)-l-methylguanidin l-(2,6-Dimethyl-4-fluorphenyl)-l-methylguanidin l-(p-Fluorphenyl)-l-äthylguanidin 1 -(p-Fluorphenyl)-1 -propylguanidin 1 -(3,4-Dibenzy loxyphenyl)-1 -methylguanidin 1-(3,4,5-TribenzyloxyphenyI)-1-methylguanidin l-(2,6-Dimethylphenyl)-l-äthylguanidin 1 ~(2-Äthyl-6-methylphenyl)-1 -methylguanidin
Präparation 3
l-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methylguanidin
60 Zu 40,5 g (0,315 Mol) 2,6-Dimethylanilin werden 0,4 Mol Chlorwasserstoff in Äther und 200 ml m-Kresol gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf einem Wasserdampfbad zur Entfernung des Äthers und überschüssigen Chlorwasserstoffs erhitzt. Darauf werden 17,7 g (0,315 Mol) Methyl-65 cyanamid zugefügt, und es wird zwei Stunden auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Anschliessend wird gekühlt, mit 150 ml konzentrierter Natriumhydroxidlösung versetzt, gekühlt und mit 2 Litern Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird zweimal
620200
12
mit je 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, die Fällung abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält l-(2,6-Di-methylphenyl)-3-methylguanidin.
In gleicher Weise wurden die in den Beispielen 1 und 2 aufgeführten Aniline mit Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-und Pentylcyanamid zu entsprechenden Guanidinen umgesetzt.
Beispiel 1
l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-hamstoff
Zu einer Mischung von 8 g 2,6-Dimethylphenylguanidin (0,05 Mol) und 10 ml Xylol werden tropfenweise 5 g t-Butyl-isocyanat (0,05 Mol) gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird gekühlt, mit Heptan verrieben und filtriert. Die Umkristallisa-tion aus einer Mischung von Isopropanol und Wasser im Verhältnis 1 : 1 ergibt l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-(t-butyl)--harnstoff.
In gleicher Weise ergab die Umsetzung von 2,6-Dime-thyiphenylguanidin mit den entsprechenden Isocyanaten l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-methyl-harnstoff l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-äthyl-harnstoff l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-propyl-harnstoff l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-isopropyl-harnstoff l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-butyl-harnstoff l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-pentyI-harnstoff l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-cyclopropyl-harnstoff l-(2,6-DimethylphenyIamidin)-3-cyclobutyl-harnstoff l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-cyclopentyl-harnstoff l-(2,6-DimethylphenyIamidin)-3-cyclohexyl-harnstoff l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-benzyl-harnstoff l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-phenyläthyl-harnstoff l-(2,6-DimethylphenyIamidin)-3-cyclopropylmethyl-harnstoff l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-cyclobutylmethyl-harnstoff l-(2,6-Dimethylphenylamidin)-3-cyclopropyläthyl-harnstoff ferner die Umsetzung von l-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methyl-guanidin mit Methylisocyanat bzw. t-Butylisocyanat l-(2,6-Di-methylphenylamidin)-l,3-dimethyl-harnstoff und l-(2,6-Di-methylphenylamidin)-1 -methyl-3-t-butylharnstoff, die Umsetzung von l-(2,6-Dimethylphenyl)-l,3-dimethylgua-nidin mit t-Butylisocyanat l-(2,6-Dimethylphenyl-N-methyl-amidin)-l-methyI-3-t-butyl-harnstoff und die Umsetzung von p-Fluorphenylguanidin, 1 -(p-Chlorphenyl)-3-methylguanidin, l-(p-Chlorphenyl)-l,3-dimethylguanidin sowie von p-Tri-fluormethylphenylguanidin mit Methylisocyanat l-(p-Fluor-phenylamidin)-3-methyIharnstoff, l-(p-Chlorphenylamidin)--1,3-dimethyl-harnstoff, 1 -(p-Chlorphenyl-N-methylamidin)--1,3-dimethylharnstoff, bzw. l-(p-Trifluormethylphenylami-din)-3-methyl-harnstoff sowie die Umsetzung von p-Nitrophe-nylguanidin mit Äthylisocyanat l-(p-Nitrophenylamidin)-3--äthylharnstoff.
Ferner wurden aus den in Präparation 1 aufgeführten Guanidinen die folgenden Harnstoffverbindungen hergestellt:
TABELLE V
l-(m-Chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(p-Chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,3-Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3,4-DichIorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3,5-Dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3,4,5-Trichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(m-Bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(p-Bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,5-Dibromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff
TABELLE V (Fortsetzung)
l-(3,4-Dibromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3,5-Dibromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Chlor-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Chlor-5-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(4-Chlor-3-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(m-Fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(p-FluorphenyIamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(p-J odphenyIamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3,4-DifIuorphenylamidin)-3-(t-butyI)-harnstoff l-(3,5-Difluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Fluor-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Fluor-5-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Chlor-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Fluor-4-bromphenyIamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Brom-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Chlor-4-jodphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Jod-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Jod-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harastoff-l-(3-Brom-4-jodphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Fluor-4-jodphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff' l-(3-Jod-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3,4-Dimethoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3,4,5-Trimethoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1 -(3,4-Diäthoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3,4,5-Triäthoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Methoxy-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyI)-harnstoff l-(3-Chlor-4-methoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(m-Trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1 -(p-T rifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(p-Trifluormethoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(p-Methylsulfonylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(p-Nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Chlor-4-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Brom-4-Nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Fluor-4-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Nitro-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Nitro-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Nitro-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Chlor-4-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Brom-4-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Fluor-4-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Chlor-4-methoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3-Chlor-4-cyanphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-3-chlorphenyIamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-4-chlorphenyIamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-5-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-3-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-5-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-3-fluorphenyIamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-5-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-4-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-4-cyanphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-4-trifIuormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harn-stoff l-(2-Methyl-5-trifluormethylphenyIamidin)-3-(t-butyl)-harn-stoff l-(2-Methyl-6-äthylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-6-propylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,6-Diäthylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-6-methoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-'2-Methyl-6-äthoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Äthyl-6-methoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Äthyl-6-äthoxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff
1 -(2-Methyl-3,4-dichlorphenyIamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff
5
10
15
20
25
30
35
4G
45
50
55
60
65
13
620 20G
TABELLE V (Fortsetzung)
l-(2-Methyl-3,5-dichlorphenyIamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-3,4,5-trichlorphenyIamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Methyl-3,5-dichlor-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)--harnstoff l-(2,6-Dimethyl-3-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,6-Dimethyl-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,6-Dimethyl-3-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,6-Dimethyl-3-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,6-Dimethyl-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,6-Dimethyl-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,6-DiäthyI-3-chIorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,6-Diäthyl-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,6-Dimethyl-3,4-dichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,6-Dimethyl-3,5-dichlorphenylamidin)-3-(t-butyI)-harn-stoff l-(2,6-Dimethyl-3,4,5-trichlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harn-stoff l-(3-Trifluormethyl-4-methylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harn-stoff l-(2,6-Dimethyl-4-trifluormethylphenylamidin)-3-(t-butyl)--harnstoff l-(2-Äthyl-4-nitrophenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Äthyl-4-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Äthyl-4-bromphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Äthyl-4-fluorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2-Äthyl-4-trifluormethylphenyIamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,4-Dichlor-6-methyIphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,6-Dichlor-4-methylphenyIamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,4-Dibrom-6-methylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(2,6-Dibrom-4-methylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff
TABELLE V (Fortsetzung)
l-(2-Chlor-4-methyl-6-fluorphenyIamidin)-3-(t-butyl)-harnstof£ l-(2,4-Dimethyl-6-chlorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 5 1 -(2,4-Dimethyl-6-f luorphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff 1 -(2-Chlor-4-fluor-6-methylphenylamidin)-3-(t-butyl)-harn-stoff l-(3,4-Dibenzyloxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff l-(3,4,5-Tribenzyloxyphenylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff.
10
Ersetzt man das t-Butylisocyanat durch Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclo-butyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl- bzw. Phenäthylisocyanat, so erhält man die entsprechend substi-15 tuierten Harnstoff Verbindungen.
Beispiel 2
l-(2,6-Dimethylphenyl-N-methylamidin)-3-(t-butyl)-harnstoff
20 Zu einer Mischung von 8,7 g l-(2,6-Dimethylphenyl)-l--methylguanidin (0,05 Mol) und 10 ml Xylol werden 5 g t-Butylisocyanat (0,05 Mol) gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Riickfluss erhitzt, dann wird gekühlt, mit Heptan verrieben und filtriert. Die Umkristallisation aus einer 25 Mischung von Isopropanol und Wasser im Verhältnis 1 : 1 ergibt 1 -(2,6-DimethyIphenyl-N-methyIamidin)-3-(t-butyl)-harn-stoff.
In analoger Weise erhält man aus l-(2,6-Dimethylphenyl)--3-methylguanidin und l-(2,6-DimethylphenyI)-l,3-dimethyl-30 guanidin die entsprechenden t-Butylderivate.
Die Guanidine der Präparationen 2 und 3 lassen sich in gleicher Weise umwandeln.
v
\
CH1400075A 1975-03-31 1975-10-29 CH620200A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/558,186 US4025652A (en) 1975-03-31 1975-03-31 Amidinoureas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH620200A5 true CH620200A5 (de) 1980-11-14

Family

ID=24228538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1400075A CH620200A5 (de) 1975-03-31 1975-10-29

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4025652A (de)
AR (1) AR215584A1 (de)
AU (1) AU503753B2 (de)
BE (1) BE839615A (de)
CA (1) CA1081710A (de)
CH (1) CH620200A5 (de)
DE (1) DE2546744A1 (de)
ES (1) ES446548A1 (de)
FR (1) FR2305975A2 (de)
GB (1) GB1541059A (de)
IL (1) IL48209A (de)
MX (1) MX3432E (de)
NL (1) NL7603176A (de)
ZA (1) ZA761927B (de)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4488993A (en) * 1972-09-22 1984-12-18 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4326074A (en) * 1972-09-22 1982-04-20 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4203920A (en) * 1975-03-31 1980-05-20 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4204000A (en) * 1975-03-31 1980-05-20 William H. Rorer, Inc. Anti-ulcer amidinoureas
US4218450A (en) * 1976-03-30 1980-08-19 William H. Rorer, Inc. Method for treatment of gastrointestinal spasmodic disease conditions or symptoms in mammals
US4242340A (en) * 1976-03-30 1980-12-30 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of diarrheal disease conditions and symptoms in mammals
US4209624A (en) * 1976-10-26 1980-06-24 Cooper Laboratories, Inc. Process for preparing substituted bis(amidinoureas)
US4353842A (en) * 1978-09-14 1982-10-12 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4418209A (en) * 1980-04-14 1983-11-29 William H. Rorer, Inc. Amidinothioureas
WO1983000626A1 (en) * 1981-08-24 1983-03-03 Rorer Int Overseas The treatment and prevention of scours in animals
WO1983000624A1 (en) * 1981-08-24 1983-03-03 Chou, Billy, Ja-Ray Promotion of feed efficiency in animals
GB2115419B (en) * 1981-08-24 1985-10-02 Rorer International Heterocyclic amidino substituted ureas and their pharmaceutical uses
JPS6160673A (ja) * 1984-08-30 1986-03-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd グアニジノチアゾ−ル誘導体の製造法
DE4018070A1 (de) * 1990-06-06 1991-12-12 Bayer Ag Morpholinoharnstoff-derivate
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5667773A (en) * 1996-03-12 1997-09-16 Adolor Corporation Film-forming compositions of antihyperalgesic opiates and method of treating hyperalgesic conditions therewith
US5888494A (en) * 1996-03-12 1999-03-30 Adolor Corporation Film-forming compositions of antihyperalgesic opiates and method of treating hyperalgesic and pruritic conditions therewith
US6353004B1 (en) 1997-07-14 2002-03-05 Adolor Coporation Peripherally acting anti-pruritic opiates
US5849762A (en) * 1997-07-14 1998-12-15 Adolor Corporation Peripherally acting anti-pruritic opiates
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
ES2528669T3 (es) * 2003-04-08 2015-02-11 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona
AR057035A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
TW200817048A (en) * 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
BRPI0809579B8 (pt) 2007-03-29 2021-05-25 Progenics Pharm Inc formas cristalinas e seus usos
PL2139890T3 (pl) * 2007-03-29 2014-11-28 Wyeth Llc Antagoniści obwodowych receptorów opioidowych i ich zastosowania
PE20090700A1 (es) * 2007-03-29 2009-07-13 Progenics Pharm Inc Compuestos heterociclicos como antagonistas del receptor opioide periferico
WO2009099411A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2631152A (en) * 1952-01-24 1953-03-10 American Cyanamid Co Guanylurea salts of penicillin
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
GB1194835A (en) * 1966-07-07 1970-06-10 Wellcome Found Novel 1-Amidino-3-Phenyl-Urea Derivatives, the preparation thereof and Compositions containing the same
US3759991A (en) * 1970-05-04 1973-09-18 Exxon Research Engineering Co Thiocarbamylated guanidines - growth regulant
PH12016A (en) * 1972-09-22 1978-10-06 Rorer Inc William H Amidinoureas

Also Published As

Publication number Publication date
IL48209A (en) 1981-09-13
ZA761927B (en) 1977-04-27
BE839615A (fr) 1976-07-16
IL48209A0 (en) 1975-11-25
FR2305975B2 (de) 1978-12-15
FR2305975A2 (fr) 1976-10-29
NL7603176A (nl) 1976-10-04
MX3432E (es) 1980-11-24
GB1541059A (en) 1979-02-21
AR215584A1 (es) 1979-10-31
US4115564A (en) 1978-09-19
ES446548A1 (es) 1977-10-16
DE2546744A1 (de) 1977-02-17
AU503753B2 (en) 1979-09-20
AU1230176A (en) 1977-09-29
CA1081710A (en) 1980-07-15
US4025652A (en) 1977-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH620200A5 (de)
CH635823A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-amidin-3-substituierten-phenylharnstoffen.
DE2012138B2 (de) N-eckige klammer auf 4-(beta-pyrazin- 2-carboxyamido-aethyl)-benzolsulphonyl eckige klammer zu -n&#39; - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2713441A1 (de) Amidinoharnstoffe
CH629781A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzolsulfonylharnstoffen.
DE2136763A1 (de) Neue Benzamide Stickstoff enthaltender Heterocyclen und Verfahren zur Herstellung derselben
CH558784A (de) Verfahren zur herstellung von sulfonaniliden.
DE2530680A1 (de) Neue aminoderivate von pyrido(2,3-b) pyrazincarbonsaeuren und -carbonsaeureestern
DE2345951A1 (de) Substituierte phenylamidinharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen
DE2238870A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
DE2629756C2 (de)
DE2424076A1 (de) Derivate von 4-hydroxy-3-nitrocarbostyrilen enthaltende arzneimittel, neue 4-hydroxy-3-nitrocarbostyrile und verfahren zu ihrer herstellung
CH392497A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-cyclohexyl-harnstoffen
DE2151487A1 (de) Pharmazeutische Massen
CH370764A (de) Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika
DE2251260A1 (de) Verfahren zur herstellung von biguanidverbindungen
AT219052B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
DE1670059A1 (de) Guanidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1695382A1 (de) Neue 2-substituierte 2,3-Diaminopyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH374984A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE2529860A1 (de) Phenylamidinharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen
AT244346B (de) Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Benzolsulfonylharnstoffe
AT216521B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
AT358061B (de) Verfahren zur herstellung von neuen (1,2- dihydro-2-oxo-nicotinamido)-alkylbenzol- sulfonylharnstoffen und von deren salzen
AT266075B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonaniliden und deren Säureadditions- und Metallsalzen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased