DE1695382A1 - Neue 2-substituierte 2,3-Diaminopyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue 2-substituierte 2,3-Diaminopyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1695382A1
DE1695382A1 DE19681695382 DE1695382A DE1695382A1 DE 1695382 A1 DE1695382 A1 DE 1695382A1 DE 19681695382 DE19681695382 DE 19681695382 DE 1695382 A DE1695382 A DE 1695382A DE 1695382 A1 DE1695382 A1 DE 1695382A1
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aminopyridine
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diaminopyridines
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chloro
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

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Description

  • Neue 2-substituierte 2,)-Diaminopyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 2-substituierte 2,3-Diaminopyridine der allgemeinen Formel sowie die ungiftigen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen. In dieser Formel ist n die Zahl Null oder 1, und R1 und R2 stellen Jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trifluormethylrest dar, wobei jedoch in Fällen, in denen n einen Wert von Null hat, R1 und R2 nicht gleichzeitig (asserstoff sein können.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen durch Kondensation von 2-Chlor-3-aminopyridin mit einem Amin der Formel in der R1, R2 und n die bereits genannte Bedeutung haben, wobei die Kondensation durch Erhitzen in einem geschlossenen Rohr oder unter Stickstoff bei Normaldruck bei einer Temperatur zwischen etwa 160 und 1900C für eine Dauer von etwa 5 bis 16 Stunden vorgenommen wird.
  • Die Erfindung umfaßt ferner die therapeutische Anwendung der vorstehend definierten Verbindungen, insbesondere als temperatursenkende entzündungshemmende Mittel, Analgetika, Sedativa und Tranquilliser ; sowie die pharmazeutischen Zubereitungen, die wenigstens eine dieser Verbindungen als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoff enthalten.
  • Beispiel 1 2-(2',3'-Dimethylanilino)-3-aminopyridin In einem geschlossenen Rohr werden 10 g 2-Chlor-3-aminopyridin und 20 g 2,3-Xylidin 14 Stunden bei 18000 gehalten.
  • Nach Abkühlung wird das erhaltene braunschwarze kristallisierte Produkt dreimal mit je 100 ml Äther behandelt. Der Rückstand wird dann mit 960 ml Wasser extrahiert. Die wässrige Lösung wird nach entfärbung mit Pflanzenkohle mit 50%iger NH4OH alkalisch gemacht. Hierbei wird ein weiter Niederschlag -gebildet. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus absolutem Alkohol, der in der 20-fachen Volumenmenge verwendet wird, umkristallisiert Hierbei wird das gewünschte weiße, kristallisierte Produkt, das einen Schmelzpunkt von 182°C hat, in einer Ausbeute von 57,5 Gew.-% erhalten.
  • Analyse für C13H15N3: C H Berechnet: 73,20 7,08 19,70 Gefunden: 72,99 7,21 19,72 73,01 7,12 19,63 Beispiel 2 2-(m-Trifluormethylanilino)-3-aminopyridin A. In einem verschlossenen Rohr werden 20 g 2-Chlor-3-aminopyridin und 40 ml m-Trifluormethylanilin 8 Stunden bei 16000 gehalten. Nach Abkühlung wird das erhaltene schwarze feste Produkt mit etwa 250 ml Äther behandelt und dann mit absolutem Alkohol gewaschen, um harzartige Produkte zu entfernen.
  • Der gelbgrüne feste Rückstand wird mit 1,5 1 Wasser extrahiert. Die wässrige Lösung wird nach Entfärbung mit Pflanzenkohle mit 50%iger NH4OH alkalisch gemacht. Die gebildete weiße Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem 1:1-Gemisch von Cyclohexan und Benzol umkristallisiert. Hierbei wird das gewünschte weiße, kristallisierte Produkt erhalten, das einen Schmelzpunkt von 12000 hat.
  • Analyse für C12H10F3N3: C H N F Berechnet: 56,91 3,98 16,59 22,51 Gefunden: 57,05 4,12 16,54 22,20 56,85 4,16 16,64 22,40 B. 3 g 2-Chlor-3-aminopyridin, 3 ml m-Trifluormethylanilin und 3 ml Xylol werden 7 Stunden bei Normaldruck unter Stickstoff bei 18000 gehalten. fach Abkühlung wird ein kristallisiertes Produkt erhalten, das mit 550 ml Wasser extrahiert wird. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert.
  • Die gelb-orangefarbene Lösung wird entfärbt und mit 50%igem NH4OH alkalisch gemacht. Nach Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknung unter vermindertem Druck ergibt eine Umkristallisation aus dem 10-fachen Volumen eines 1:1-Gemisches von Cyclohexan und Benzol das gewünschte Produkt in Form eines blaßgelben kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 120 bis 121°C. Ausbeute 67%.
  • Beispiel 3 2-(o-Methylanilino)-3-aminopyridin 3 g 2-Chlor-3-aminopyridin und 2,5 ml o-Toluidin werden 8 Stunden unter Stickstoff bei 1900X gehalten. Nach Abkühlung wird ein sehr hartes Produkt erhalten, das eine bräunliche Karamelfarbe hat. Das Produkt wird in 250 ml 33%iger HCl gelöst. Nach zweimaliger Entfärbung mit Pflanzenkohle, Ausfällung durch Alkalisierung mit 50%igem NH4OH, Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknung unter vermindertem Druck ergibt eine Umkristallisation aus dem 16-fachen Volumen eines Gemisches von Dioxan und Wasser (75:25) das gewünschte weiße Produkt vom Schmelzpunkt 161,500. Ausbeute 64%.
  • Analyse für C12H13N3: berechnet 21,09%N, gefunden 20,92% N.
  • Beispiel 4 2-(p-Chloranilino)-3-aminopyridin 2 g 2-Chlor-3-aminopyridin und 2,18 g p-Chloranilin werden 5 Stunden unter Stickstoff auf 1900C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsprodukt in 100 ml 0,33n-HOl aufgenommen.
  • Die saure Lösung wird mit Pflanzenkohle entfärbt und mit 50%igem NH4OH alkalisch gemacht, wobei ein wei#-oremefarbenes Produkt erhalten wird, das filtriert, mit Tjasser gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und aus dem 10-fachen Volumen an absolutem Alkohol umkristallisiert wird.
  • Hierbei wird das gewünschte Produkt als blaßrosafarbener kristallisierter Reststoff vom Schmelzpunkt 16000 erhalten.
  • Ausbeute 75%.
  • Analyse für C11H10ClN3: N berechnet: 19,15 16,16 Gefunden: 19,02 15992 Beispiel 5 2-Benzylamino-3-aminopyridin A. In einem geschlossenen Rohr werden 20 g 2-Chlor-3-aminopyridin und 35 ml Benzylamin 12 Stunden bei 180°C gehalten. ach Abkühlung wird das gebildete feste Produkt durch Behandlung mit 200 ml Wasser gereinigt. Der verbleibende Feststoff wird dreimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird in Gegenwart von 150 ml 1n-HCl bewegt. Die dekantierte und von unlöslichen Harzen befreite Salzsäurelösung wird mit Pflanzenkohle entfärbt. 3ie wird mit 50%igem NH4OH alkalisch gemacht, wodurch sich eine graue Fällung bildet, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Benzol-Cyclohexan-Gemisch umkristallisiert wird. Hierbei wird das gewünschte Produkt in Form eines blaßrosafarbenen kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 91°C erhalten.
  • Analyse für 012H13N3: a H N Berechnet: 72,33 6,57 21,09 Gefunden: 72,47 6,37 21,01 72,38 6,36 20,93 B. 3,9 g 2-Chlor-3-aminopyridin und 7,4 ml Benzylamin werden bei Normaldruck unter Stickstoff 5 Stunden auf 1600C und dann 8,5 Stunden auf 1800C erhitzt. Nach Abkühlung wird ein kristallines Produkt in Porm von gelben Plättchen erhalten.
  • Das Reaktionsprodukt wird in 60 ml Benzol aufgenommen und das Benzylaminhydrochlorid abfiltriert. Die Benzollösung wird mit 34 ml 1n-HCl behandelt. Die saure Lösung wird mit Pflanzenkohle entfärbt und mit 7,4 ml 50%igem NH4OH alkalisch gemacht. Die erhaltene weiB-cremefarbene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter-vermindertem Druck getrocknet. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan wird das gewünschte Produkt als weiß-cremefarbener Feststoff vom Schmelzpunkt 90 bis 9100 in einer Ausbeute von 60 erhalten.
  • O. Zur Herstellung des in Wasser leicht löslichen Monochlorhydrats wird die Base in der theoretischen Menge 1n-HCl gelöst. Die wassrige Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Hydrochlorid wird in dem 5-fachen Volumen absoluten Alkohols umkristallisiert. Schmelzpunkt 163°C im verschlossenen Rohr.
  • Analyse für C12H12N3.HCl: N Cl Berechnet: 17,83 15,04 Gefunden: 17,68 15,06 17,71 15,20 Beispiel 6 2-(p-Chlorbenzylamino)-3-aminopyridin Der in Abschnitt B von Beispiel 5 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei von 14 g p-Chlorbenzylamin und 6,4 g 2-Chlor-3-aminopyridin ausgegangen wird. Nach Abkühlung werden die Reaktionsprodukte pulverisiert und zur Entfernung von Harzen mit wasserfreiem Äther gewaschen. flas Hydrochlorid von p-Chlorbenzylamin wird viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Auf dem Filter bleibt ein gelbes kristallines Produkt zurück. Nach der Trocknung werden 10 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 133 bis 13400 erhalten. Durch Umkristallisation aus der 12-fachen Volumenmenge cyclohexan Benzol (25:75) wird der Schmelzpunkt nicht verändert. Als Produkt werden blaßgelbe Plättchen erhalten. Ausbeute 85%.
  • Analyse für C12H12ClN3: C H N Cl Berechnet: 61,71 5,17 17,97 15,17 Gefunden: 61,65 5,07 17,80 15,15 Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben zahlreiche pharmakodynamische Wirkungen. Sie sind in erster Linie wertvoll als entzündungshemmende Mittel, Analgetika, temperatursenkende Mittel und Beruhigungsmittel. Sie haben den Vorteil, daß sie nur eine geringe Toxizität haben und die Motilität der behandelten Tiere nicht beeinträchtigen.
  • Nachstehend werden die ERgebnisse von pharmakologischen Versuchen genannt, die mit der gemäß Beispiel 2 hergestellten VErbindung 2-(m-Trifluormethylanilino)-3-aminopyridin durchgeführt wurden.
  • Akute Toxizität Oral Intraperitoneal mg/kg mg/kg Ratte 1834 467 Maus 1800 600 Ödem der Rattenpfote Inhibierung des Ödems (%, bezogen auf Vergleichstiere, gemessen im gleichen Augenblick) 128 mg/kg oral Karraghenin 11 Dextran 27 Kaolin 8 Brustfellentzündung durch Silbernitrat 70 Die entzündungshemmende Wirkung dieses Produkts ist angenichts seiner geringen goxiz, itat besonders stark.
  • In der folgenden Tabelle sind die Wirkungen des gemäß Beispiel 5 hergestellten 2-Benzylamino-3-aminopyridins s-usammengestellt.
  • Test Verstärkung der durch bArbiturate hervorgerufenen Narkose gute Wirkung Senkung der zentralen Temperatur gute Wirkung Analygetische Wirkung (Phenylbenzochinon-Test) mittelmä#ige Wirkung Beruhigende Wirkung gute wirkung Entzündungshemmende Wirkung (durch Dextran erzeugtes Ödem) gute Wirkung LD50 bei der Maus, i.p. 300 mg/kl Die neuen Verbindungen können beim Menschen oral (Tagesdosis 60 bis 150 mg) oder parenteral in Form von löslichen Hydrochloriden verabfolgt werden.

Claims (5)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1) 2-Substituierte 2,3-Diaminopyridine der allgemeinen Formel sowie ihre pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säureadditionssalze, worin in der Formel n = 0 oder 1 ist, Rl und R2 jeder Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trifluormethylrest bedeuten, wobei für den Fall, daß n = O ist, R1 und R2 jedoch nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen können.
  2. 2) 2- (m-Trifluormethyl-anilino )-3-aminopyridin und sein Hydrochlorid.
  3. 3) 2-Benzylamino-3-amino-pyridin und sein Hydrochlorid.
  4. 4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-)-aminopyridine mit Aminen der allgemeinen Formel worin R1, R2 und n die obengenannte Bedeutung haben, durch Erhitzen im geschlossenen Rohr oder unter Stickstoff bei Normaldruck bei Temperaturen zwischen etwa 160 und 190 0C während etwa 5 bis 16 Stunden kondensiert.
  5. 5) Gemische, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1, vorzugsweise nach Anspruch 2 oder 5, als pharmazeutisch wirksamen Komponenten auf oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoff.
DE19681695382 1967-02-01 1968-01-31 Neue 2-substituierte 2,3-Diaminopyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1695382A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1165832B (de) * 1959-12-09 1964-03-19 Karl Erik Olof Tage Ellner Abstandhalter fuer die obere Bewehrung von Betonplatten, der auf der unteren Bewehrung aufliegt
EP0099614A2 (de) * 1982-07-02 1984-02-01 A.H. Robins Company, Incorporated Nitro-, Amino- und Aroylamino-N-phenylpyridinamine und ihre Verwendung in einem Verfahren zur Herstellung von Pyrido(1,4)benzodiazepinen
EP0424848A2 (de) * 1989-10-24 1991-05-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridinylaminophenole und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenverbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel

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EP0424848A2 (de) * 1989-10-24 1991-05-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridinylaminophenole und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenverbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0424848A3 (en) * 1989-10-24 1991-10-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridinylaminophenols and related compounds, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments

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FR8363M (de) 1971-02-15

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