DE1009188B

DE1009188B - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten

Info

Publication number: DE1009188B
Application number: DES37867A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1953-05-21
Filing date: 1954-02-26
Publication date: 1957-05-29

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R' einen niedrigmolekularen Alkylrest.
Diese Produkte werden erfindungsgemäß durch Einwirkung eines primären oder sekundären Amins auf 2-Amino-4-chlor-5-(3', 4'-dichlor-phenyl)-6-äthylpyrimidin oder sein I@-Acetvlderivat erhalten; im letztgenannten Fall findet gleichzeitig Desacety lierung des Acetylaminorestes statt.
Die Umsetzung wird durch Erhitzen auf eine Temperatur über 100° und vorzugsweise zwischen 120 und 200° durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuß von Amin. Die Umsetzung kann unter Druck (in einem Autoklav) in Abwesenheit von Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt, wie Äthanol oder Benzol, durch geführt werden. Man kann auch bei gewöhnlichem Druck arbeiten; in diesem Fall führt man das Amin nach und nach in eine Suspension des 2-Amino-4-chlor-5-(3-,4'-dichlorphenyl)-6-ätliyl-pyrimidins in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie Phenol, Glykole und ihre niedrigmolekularen Äther, das bei einer Temperatur von 120 bis 150° gehalten wird, ein. Man kann auch ein Salz des Amins verwenden, wobei man dieses ohne Lösungsmittel mit dem 2-Amino-4-chlor-5-(3'.4'-dichlorphenyl)-6-äthyl-pyrimidin auf Temperaturen über 150° erhitzt.
Diese neuen Pvrimidinderivate und ihre Salze haben sich als sehr wirksam gegen die Blutparasiten und insbesondere die Plasmodien erwiesen.
Aus der Patentanmeldung S 30829 IVc/12p ist es zwar bereits bekannt, 2-Amino-5-chlorplienyl-6-äthylpyrimidinabkömmlinge, die in 4-Stellung eine alkylsubstituierte Aminogruppe enthalten, dadurch herzustellen, daß man die entsprechenden 4-chlorsubstituierten Pyrimidinderivate mit Aminen umsetzt. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen, z. B. dem aus der deutschen Patentschrift 888 542 bekannten 2, 4-Diamino-5-(3', 4'-dichlorphenyl)-6-äthylpyrimidin iti ihren pharmakologischen Eigenschaften in überraschender Weise überlegen sind, wie aus den folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht.

Hinsichtlich seiner chemotherapeutischen Wirkung wurde die verfahrensgemäß erhältliche 'Verbindung F. 173 bis 174°, mit der aus der deutschen Patentschrift 888 542 Beispiel 34 bekannten Verbindung verglichen. Es wurde die Antimalariawirksamkeit der Substanzen I und II im Mäuseversuch bestimmt. Die Mäuse wurden mit 0,25 ccni einer Lösung in physiologischer Verdünnung von Mäusehlut, das durch Plasmodium berghei stark infiziert war (mit einer Menge, die etwa 400 000 Parasiten entspricht) intraperitoneal geimpft. Die Behandlung mit den zu prüfenden wirksamen Substanzen wurde peroral 3 Stunden nach der Beimpfung begonnen und während 3 Tagen täglich einmal wiederholt. Während 23 Tagen wurde alle 2 bis 3 Tage eine Blutuntersuchung der Mäuse durchgeführt, und die Zahl der am Ende dieses Zeitraumes erhaltenen Heilungen festgestellt:

Tabelle I

Dosen Zahl der Heilungen DC5o

Substanz mg/kg/Tag p. o. Zahl mg/kg p, o.

der Behandelten

1 5/7

1 0,25 4/8 0,43

0.0625 0/8

1 6/7

II 0,25 4/8 0,34

0,0625 0/8

Zur Kontrolle nicht be- 0/8

handelte Tiere

Unter Berücksichtigung der bei Untersuchungen dieser Art unvermeidlich auftretenden Fehlerquellen und den dadurch bedingten Variationen in den Ergebnissen kann man also der Tabelle I entnehmen, daß die chemotherapeutische Wirksamkeit der beiden obengenannten Verbindungen im wesentlichen gleich ist.

Es wurde weiterhin die Toxizität der Substanzen I und II bestimmt und dabei die folgenden Ergebnisse erhalten

Tabelle II

Zahl der Todesfälle

Substanz m Dosen o. Zahl mgDg p, o.

der Behandelten

135 10/10

I 90 7/10

77

60 2/10

40 0/10

60 9/10

il 40 9/10 29

25 4/10

Aus diesen Ergebnissen wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung I eine im wesentlichen gleiche chemotherapeutische Wirksamkeit, wie diejenige der bekannten Verbindung besitzt, daß sie jedoch eine sehr viel geringere Toxizität besitzt, wodurch sich ein viel günstigerer chemotherapeutischer Index ergibt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden im Kofl.er-Block bestimmt. Beispiel 1 5 g 2-Acetylamino-4-chlor-5-(3', 4'-dichlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimi.din, 14 ccm Isopropylamin und 14 ccm Äthanol werden im geschlossenen Rohr 6 Stunden auf 180 bis 185° erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man den kristallinen Inhalt des Rohres ab, wäscht mit Äthanol und trocknet. Man erhält 3,5 g 2-Amino-4-isopropylamino-5-(3', 4'-dichlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidin, das bei 190' schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 193°.
Beispiel 2 8 g 2-Acetylamino-4-chlor-5-(3', 4'-dichlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidin werden in 18 ccm Äthylenglykol suspendiert. Man rührt und erhitzt auf etwa 100°. Dann beginnt man ein gasförmiges Dimethylamin durchzuleiten. Bei etwa 140° erfolgt Auflösung, und man hält noch 30 Minuten bei dieser Temperatur, wobei etwas Dimethylamin durchgeleitet wird. Dann läßt man abkühlen. Man saugt das auskristallisierte Produkt ab, wäscht mit Äthanol und trocknet im Vakuum. Man erhält 6,3g 2-Amino-4-dimetlivlamino-5-(3', 4'-dichlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidin vom F.200°. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 203°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkvlrest und R' einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein primäres oder sekundäres Amin mit 2-Amino-4-chlor -5-(3', 4'-dichlor-phenyl)-6-äthyl-pyrimidin oder seinen N Acetylderivat umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf eine Temperatur über l006, vorzugsweise 120 bis 200°, entweder im Autoklav ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt oder bei gewöhnlichem Druck in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung an Stelle des Amins ein Salz dieses Amins verwendet, und dann die Kondensation bei einer Temperatur von 150 bis 200' vorgenommen wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentanmeldung S 30829 IV c/ 12 p ; Deutsche Patentschrift Nr. 888 542.