DE1193499B

DE1193499B - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide

Info

Publication number: DE1193499B
Application number: DEC24126A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Ulrich Daeniker
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1960-05-25
Filing date: 1961-05-16
Publication date: 1965-05-26
Also published as: US3238258A; GB935860A; GB974983A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Ci.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο-25

Nummer. 1193 499

Aktenzeichen: C 24126IV b/12 ο

Anmeldetag: 16. Mai 1961

Auslegetag: 26. Mai 1965

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel

SO₂-NH-R₂

in der Ri einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Phenylrest und R2 Wasserstoff, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Benzoylrest bedeutet, und ihrer Salze. Ein niedrigmolekularer Alkylrest ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylrest.

Die am l,4-Endo-methylen-zl⁵-cyclohexen-System haftenden Substituenten, in Stellungen 2 und 3, können dabei die endo- und/oder exo-Konfiguration haben.

Die neuen oben definierten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere zentralerregende Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.

Besonders wertvoll bezüglich ihrer analeptischen Wirkung sind die Verbindungen der Formel

SO₂NH₂

in der Ri einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

/SO₂-X

Ri

in der Ri die angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel H₂N — Ra, worin R₂ die angegebene Bedeutung hat, oder deren Salz umsetzt und gegebenenfalls den Amidstickstoff durch einen niedrigmolekularen Alkylrest substituiert oder benzoyliert, er-Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

München 2, Theatinerstr. 33/34

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans Ulrich Daeniker, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 25. Mai 1960 (5996),

vom 26. August 1960 (9659)

haltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische in die Komponenten auftrennt.

Als Halogenatome X kommen insbesondere Fluoroder Chloratome in Frage. Das Sulfonsäurehalogenid kann — unverdünnt oder unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels — in An- oder Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt z. B. durch Eintropfen eines Sulfonsäurehalogenids in flüssigen Ammoniak oder durch Reaktion mit einem Amin in einem inerten Lösungsmittel wie Äther.

Erhaltene Sulfonsäureamidderivate mit freier SuI-fonamidgruppe lassen sich am Stickstoff alkylieren oder benzoylieren. Insbesondere kann man zur Salzbildung mit Basen befähigte entsprechende Sulfonsäureamidderivate mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder mit reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten von Carbonsäuren umsetzen. Beispielsweise erhält man aus l,4-Endomethylen-3-phenylz|5-cyclohexen-2-sulfonsäureamid mit Benzoylchlorid in Anwesenheit von Pyridin das entsprechende N-Benzoylderivat.

Als Salze sind insbesondere solche mit Alkalimetallen, beispielsweise Natrium, zu nennen.

Die Auftrennung von auf irgendeiner Stufe gegebenenfalls erhaltenen Isomerengemischen in die

509 577/431

Komponenten erfolgt nach an sich bekannten Methoden wie insbesondere fraktionierte Kristallisation, Gegenstromverteilung, Durchlaufchromatographie an festen Absorbentien oder Gaschromatographie. Insbesondere kommt dabei die Auftrennung in endo-

Endo

SO₂NHR₂

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. Für ihre Herstellung wird kein Schutz begehrt.

Beispielsweise erhält man die als Ausgangsstoffe genannten 3-substituierten l,4-Endomethylen-^⁵-cyclohexen-2-sulfonsäurehalogenide, wenn man Cyclopentadien mit a,jS-ungesättigten organischen Sulfonsäurehalogeniden mit mindestens 3 C-Atomen kondensiert. Als α,/ϊ-ungesättigte organische Sulfonsäurehalogenide mit mindestens 3 C-Atomen sind insbesondere zH-Propen-sulfonsäurechlorid und /?-Styrylsulfonsäurechlorid zu nennen.

Die Reaktionen werden in an sich bekannter Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben". Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

25,3 g M-Endomethylen-S-methyl-zls-cyclohexen-2-sulfonsäurechlorid tropft man unter Rühren zu 100 cm³ flüssigem Ammoniak und läßt diesen darauf abdampfen. Der kristalline Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Aus der Chloroformschicht erhält man nach Trocknen und Eindampfen 24,5 g Kristalle, die aus Isopropanol umgelöst werden. Man erhält so 1,4-Endomethylen-3-methyl-^⁵-cyclohexen-2-sulfonsäureamid als farblose Kristalle vom F. 118 bis 120° der Formel

SO₂NH₂

CH₃

Das Ausgangsmaterial erhält man beispielsweise wie folgt:

Eine Lösung von 20 g ^-Propen-sulfonsäurechlorid und 20 g Cyclopentadien in 25 cm³ absolutem Benzol wird nach Zusatz von einer Spur wasserfreiem Aluminiumchlorid und etwas Hydrochinon im Glasbombenrohr über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 20 Stunden auf 120° erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird darauf zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand im Hockvakuum destilliert. Man erhält dabei 25,6 g

und exo-Isomere in Frage, wie sie in diesen Ringsystemen beispielsweise durch die in 2-Stellung sitzenden freien oder funktionell abgewandelten Sulfonsäuregruppen auftreten können und die formelmäßig z. B. wie folgt aussehen:

Exo

l,4-Endomethylen-3-methyl-^l⁵-cyclohexen-2-sulfonsäurechlorid vom Sdp. 68 bis 70° (0,2 mm).

Beispiel 2

Zur Lösung von 10 g Äthylamin in 100 cm³ absolutem Äther gibt man tropfenweise unter Rühren und Kühlen 20,6 g l,4-Endomethylen-3-methyl-zl⁵-cyclohexen-2-sulfonsäurechlorid in 50 cm³ als Äther. Nach beendeter Zugabe wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Darauf wäscht man die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man erhält 20,2 g viskoses öl, das aus Äther kristallisiertes l,4-Endomethylen-3-methyl- zl⁵-cyclohexen-2-sulfonsäureäthylamid liefert vom Schmp. 103 bis 105° und der Formel

SO₂NH-C₂H₅

CH₃

Beispiel 3

Zu 500 cm³ flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren portionsweise 37,7 g 1,4-Endomethylen-3 - phenyl - Λ⁵ - cyclohexen - 2 - sulfonsäurechlorid vom Schmp. 76 bis 78° und läßt die entstandene Suspension darauf zur Trockne eindampfen. Der kristalline Rückstand wird mit 300 cm³ Wasser versetzt, leicht erwärmt und gerührt und darauf abgenutscht. Den Rückstand löst man aus 250 cm³ Isopropanol um und erhält 29,5 g 1,4-Endomethylen-3 - phenyl - Δ⁵ - cyclohexen - 2 - sulfonsäureamid vom Schmp. 144 bis 146° der Formel

SO₂NH₂

Beispiel 4

Zu 10 g Äthylamin in 200 cm³ absolutem Äther gibt man unter Rühren und Kühlen portionsweise 25 g 1,4-Endomethylen-3-phenyl- ,d⁵-cyclohexen-2-suIfonsäurechlorid und kocht die entstandene Suspension

während 2 Stunden. Bei Raumtemperatur werden darauf 100 cm³ 2 η-Salzsäure zugesetzt und ^%k Stunde gerührt. Nach Kühlen mit Eis wird abgenutscht. Den festen Rückstand löst man zweimal aus Isopropanol und erhält 19,3 g M-Endomethylen^-phenyl-

J⁵-cyclohexen-2-sulfonsäureäthylamid vom Schmp. 117 bis 118° der Formel

SO₂NH-C₂H₅

Aufrichten aus der Seitenlage und Fortbewegungsversuche gewertet. Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Werte sind die Präparatdosen, bei denen 50% der geprüften Tiere aufwachten. Die Toxizität, die zur Ermittlung des therapeutischen Index (LD/ED) mit aufgeführt ist, wurde an Kaninchen bei i.v. Applikation bestimmt.

ίο Verbindung	Weckwirkung Ratte p. o. mg/kg	Toxizität, Kan. i. v. LDgo-ioo mg/kg	Therapeuti scher Index
Pervitin (I)	300 120	50 100	0,16 0,83

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Beispiel 5

12,6 g l,4-Endomethylen-3-phenyl-zl⁵-cyclohexen-2-sulfonsäureamid löst man in 50 cm³ absolutem Pyridin. Zur entstandenen Lösung tropft man unter Rühren und Kühlen 7,7 g Benzoylchlorid zu. Darauf wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 60 bis 70° gerührt. Nach dem Abkühlen nimmt man in Chloroform auf und wäscht zweimal mit verdünnter Salzsäure und einmal mit Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen ergibt die Chloroformlösung 19,5 g rötliche Kristalle. Nach zweimaligem Umlösen aus Methanol erhält man das 1,4-Endomethylen-3-phenyl-zl⁵-cyclohexen-2-sulfonsäure-N-benzoylamid als schwachgelbliche Kristalle vom Schmp. 200° der Formel

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40 Verbindung I ist, wie sich aus den obenstehenden Zahlen ergibt, nicht nur hinsichtlich der absoluten Dosen, sondern insbesondere auch bezüglich des therapeutischen Index Pervitin überlegen.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel

SO₂-NH-R₂

Versuchsbericht

Das l,4-Endomethylen-3-methyl- /P-cyclohexen-2-sulfonsäureamid (I) wurde bezüglich seiner analeptischen Wirkung und Toxizität vergleichend mit dem bekannten d-l-Phenyl-2-methylamino-propanhydrochlorid (Pervitin) geprüft.

Eine typische analeptische Wirkung ist die Weckwirkung aus einer Veronalnarkose. Für diese Versuche werden pro Dosis 4 etwa 50 g schwere Ratten mit 200 mg/kg Veronal-Na s. c. narkotisiert. 90 Minuten später wird die zu untersuchende Substanz p.o. verabreicht und während weiterer 180 Minuten beobachtet, wie viele der Tiere aus der Narkose erwachen. Als Kriterium des Aufwachens wird ein

in der Ri einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Phenylrest und R₂ Wasserstoff, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Benzoylrest bedeutet, und Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

SO₂-X

in der Ri die angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel H₂N — R₂, worin R₂ die angegebene Bedeutung hat, oder deren Salz umsetzt und gegebenenfalls den AmidstickstofF durch einen niedrigmolekularen Alkylrest substituiert oder benzoyliert, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder, erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische in die Komponenten auftrennt.

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