AT236953B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydropyridon-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydropyridon-Derivaten 
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydropyridon-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man neue Dihydropyridon-Derivate der allgemeinen Formel 
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 worin   R., R,   und   FL   unabhängig voneinander einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen und   R   einen Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, ferner einen Dialkylaminoalkylrest oder einen Phenylalkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Benzolring gegebenenfalls durch höchstens zwei Methoxygruppen, durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, in einfacher Weise herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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   mitCyanessigsäurechlorid   oder-bromid kondensiert. Die Kondensation tritt meist bereits bei Raumtemperatur oder unterhalb derselben ein.

   Beispielsweise werden die Reaktionskomponenten, vorzugsweise in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit einem säurebindenden Mittel, z. B. mit einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, behandelt. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen, wie weiter gefunden wurde, vorzügliche sedative, zentral dämpfende, analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit bei parenteraler wie auch peroraler Applikation. 



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II 
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 worin   R,   die oben angegebene Bedeutung hat, an   ci. ss-ungesättigte Oxoverbindungen,   wie z. B. Mesityloxyd, Benzalaceton und deren Homologe und Substitutionsprodukte erhalten. Die benötigten   cc. ss-unge-   sättigten Oxoverbindungen sind ihrerseits z.

   B. durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 wobei   1\.     R2   und   Rg   die oben angegebene Bedeutung haben, herstellbar.-
Die   erfindungsgemäss   herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich insbesondere 
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Zur Herstellung von Döseneinheitsformen für die perorale Anwendung kombiniert man die vorgenann- ten Wirksubstanzen z. B. mit festen pulverförmigen   Trägerstoffen,   wie Talk, Lactose, Saccharose, Sorbit,
Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenoxyden von geeigneten Molekulargewichten   (Carbowax),   und Sprengmitteln, wie   z. B.

   Alginsäure,   Laminariapulver oder Citruspulpenpulver zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konz. Zuckerlösungen, welche z. B. noch Schellack, arabischen Gummi, Talk und/oder
Titandioxyd enthalten können. Farbstoffe werden den Dragées z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen zugefügt. Perlen   (perlförpige geschlossene   Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus Gelatine und enthalten z. B. Mischungen des Wirkstoffes mit Carbowax, und Steckkapseln enthalten z. B. Granulate einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit Gelatine, Magnesiumstearat oder Stearinsäure. Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. 



  Suppositorien in Betracht, die aus Kombinationen von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer   Neutralfettgrundlage bestehen. bestehen.   



   Zur Herstellung von Applikationsformen für die parenterale, z. B. intravenöse oder intramuskuläre Anwendung löst man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel I in Wasser, nötigenfalls unter Zuhilfenahme eines geeigneten   Lösungsvermittlers.   wie Natriumbenzoat und/oder Propylenglykol. Je nach dem vorgesehenen Verwendungszweck kommen als Lösungsvermittler auch Stoffe mit eigener antiphlogistischer und/oder analgetischer Wirksamkeit, wie Natriumsalicylat oder die Natriumsalze von 1, 2-Diphenyl-   - 4-n-butyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin oderl- (p-Hydroxy-phenyl)-2-phenyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin    in Betracht. Weiter eignen sich zur parenteralen Applikation auch Emulsionen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Emulgiermittel z. B. Lecithinpräparate enthalten. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I näher. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich   zu Volumteilen   wie g zu ems. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : a) 77 Vol. -Teile Mesityloxyd werden mit 51   Vol.-Teilen Allylamin   versetzt und 15 - 30 min stehen gelassen. Dann wird das Gemisch unter Kühlung in 2-n Salzsäure gelöst und diese Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Hierauf wird die saure Lösung mit konz. Natronlauge unter Kühlung alkalisch gestellt, das sich abscheidende Amin in Äther- aufgenommen und die ätherische Lösung unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingedampft. Das als Öl zurückbleibende rohe   4-Allylamino-     -4-methylpentan-2-on   wird direkt weiter umgesetzt. 

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 zunächst 90-120 min bei der genannten Temperatur weitergerührt.

   Anschliessend wird vom Triäthylamin-Hydrochlorid, das beträchtliche Mengen an rohem 5, 6-Dihydro-l-allyl-3-cyano-4, 6,6-trimethyl-   - pyridon- (2)   enthält, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das abfiltrierte Gemisch wird in Wasser gelöst, die ungelöste Substanz abfiltriert, in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die beiden   Eindampfrückstände,   die   ausrohem5, 6-Dihydro-l-allyl-   
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 bei Raumtemperatur gerührt, Dann wird unter guter Kühlung mit überschüssiger 2-n Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Hierauf wird die saure Lösung unter guter Kühlung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen.

   Der Äther wird bei 200 unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Öl roh weiterverarbeitet. b) 30, 5 Teile des obigen Rohproduktes werden in   300Vol.-Teilen abs. Äther   gelöst und 73Vol.-Teile Triäthylamin zugefügt. Unter   starkem Rühren werden 15, 1 Teile Cyanessigsäurechlorid   in 150   Vol. - Teilen   abs. Äther   bei -15 bis -250   innerhalb von 5 min zutropfen gelassen, und anschliessend wird das Gemisch 2 h   bei-10 bis-30  weitergerührt.   Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei    das-1-Benzyl-3-cyano-4,   6,6-trimethyl-5,   6-dihydro-pyridon- (2)   kristallisiert. 



   Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Äther schmilzt es bei 146-1480. Eine weitere Menge dieser Verbindung wird erhalten, wenn man das als Filtergut zurückbleibende Hydrochlorid des Triäthylamins, welches noch   1-Benzyl-3-cyano-4, 6, 6-trimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2)   enthält, in Wasser löst, die ungelöste Substanz in Chloroform aufnimmt, die Lösung mit Wasser wäscht, trocknet und eindampft. 



   In analoger Weise werden hergestellt : l-Äthyl-3-cyano-4, 6, 6-trimethyl-5,   6-dihydre-pyridon- (2), Smp. 138-1410,   l-Propyl-3-cyano-4, 6,6-trimethyl-5,   6-dihydro-pyridon- (2), Smp. 108-110 ,     l-Isopropyl-3-cyano-4,   6, 6-trimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2), Smp. 181-1830, l-Butyl-3-cyano-4, 6,6-trimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2),. Smp. 116-1170,
1-Isobutyl-3-cyano-4, 6,6-trimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2), Smp. 119-1210, l-Pentyl-3-cyano-4, 6, 6-trimethyl-5,   6-dihydro-pyridon- (2), Smp. 118-1190,   
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 (2), Smp. 70-71 ,abs. Äther gelöst und   8, 43 Vol. -Teile   Triäthylamin zugefügt. Unter starkem Rühren werden 1,66 Teile Cyanessigsäurechlorid in 17 Vol. -Teilen abs. Äther   bei-200   innerhalb 2 min zutropfen gelassen.

   Dann wird das Gemisch 2 h   bei -10 bis -200 weiter gerührt   und innerhalb 2 h auf 200 erwärmen gelassen. 



   Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei das l-Allyl-3-cyano-4-methyl-6, 6-diäthyl-5,   6-dihydro-pyridon- (2) zurückbleibt.   



   In analoger Weise, wie in den voranstehenden Beispielen beschrieben ist, werden hergestellt : 
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6-tri1- (3',4'-Dimethoxy-benzyl)-3-cyano-4,6,6-trimethyl-5,6-dihydro-pyridon-(2),Smp.115-116  sowie 

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Claims (1)

1. l- (3', 4'-Methylendioxy-benzyl)-3-cyano-4, 6, 6-trimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2), Smp. l70-173 PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydropyridon-Derivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R1, R2 und Ru unabhangig voneinander einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen und R, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, ferner einen Dialkylaminoalkylrest oder einen Phenylalkylrest mit thöchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Benzolring gegebenenfalls durch höchstens zwei Methoxygruppen, durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 in der die Substituenten R, Ra R und R4 die obige Bedeutung besitzen,

   mit Cyanessigsäurechlorid oder - bromid kondensiert.