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Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydropyridon-Derivaten
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydropyridon-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man neue Dihydropyridon-Derivate der allgemeinen Formel
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worin R., R, und FL unabhängig voneinander einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen und R einen Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, ferner einen Dialkylaminoalkylrest oder einen Phenylalkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Benzolring gegebenenfalls durch höchstens zwei Methoxygruppen, durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, in einfacher Weise herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mitCyanessigsäurechlorid oder-bromid kondensiert. Die Kondensation tritt meist bereits bei Raumtemperatur oder unterhalb derselben ein.
Beispielsweise werden die Reaktionskomponenten, vorzugsweise in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit einem säurebindenden Mittel, z. B. mit einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, behandelt. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen, wie weiter gefunden wurde, vorzügliche sedative, zentral dämpfende, analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit bei parenteraler wie auch peroraler Applikation.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II
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worin R, die oben angegebene Bedeutung hat, an ci. ss-ungesättigte Oxoverbindungen, wie z. B. Mesityloxyd, Benzalaceton und deren Homologe und Substitutionsprodukte erhalten. Die benötigten cc. ss-unge- sättigten Oxoverbindungen sind ihrerseits z.
B. durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel
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wobei 1\. R2 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, herstellbar.-
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich insbesondere
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Zur Herstellung von Döseneinheitsformen für die perorale Anwendung kombiniert man die vorgenann- ten Wirksubstanzen z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Talk, Lactose, Saccharose, Sorbit,
Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenoxyden von geeigneten Molekulargewichten (Carbowax), und Sprengmitteln, wie z. B.
Alginsäure, Laminariapulver oder Citruspulpenpulver zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konz. Zuckerlösungen, welche z. B. noch Schellack, arabischen Gummi, Talk und/oder
Titandioxyd enthalten können. Farbstoffe werden den Dragées z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen zugefügt. Perlen (perlförpige geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus Gelatine und enthalten z. B. Mischungen des Wirkstoffes mit Carbowax, und Steckkapseln enthalten z. B. Granulate einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit Gelatine, Magnesiumstearat oder Stearinsäure. Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B.
Suppositorien in Betracht, die aus Kombinationen von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Neutralfettgrundlage bestehen. bestehen.
Zur Herstellung von Applikationsformen für die parenterale, z. B. intravenöse oder intramuskuläre Anwendung löst man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel I in Wasser, nötigenfalls unter Zuhilfenahme eines geeigneten Lösungsvermittlers. wie Natriumbenzoat und/oder Propylenglykol. Je nach dem vorgesehenen Verwendungszweck kommen als Lösungsvermittler auch Stoffe mit eigener antiphlogistischer und/oder analgetischer Wirksamkeit, wie Natriumsalicylat oder die Natriumsalze von 1, 2-Diphenyl- - 4-n-butyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin oderl- (p-Hydroxy-phenyl)-2-phenyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin in Betracht. Weiter eignen sich zur parenteralen Applikation auch Emulsionen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Emulgiermittel z. B. Lecithinpräparate enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I näher. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu ems. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : a) 77 Vol. -Teile Mesityloxyd werden mit 51 Vol.-Teilen Allylamin versetzt und 15 - 30 min stehen gelassen. Dann wird das Gemisch unter Kühlung in 2-n Salzsäure gelöst und diese Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Hierauf wird die saure Lösung mit konz. Natronlauge unter Kühlung alkalisch gestellt, das sich abscheidende Amin in Äther- aufgenommen und die ätherische Lösung unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingedampft. Das als Öl zurückbleibende rohe 4-Allylamino- -4-methylpentan-2-on wird direkt weiter umgesetzt.
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zunächst 90-120 min bei der genannten Temperatur weitergerührt.
Anschliessend wird vom Triäthylamin-Hydrochlorid, das beträchtliche Mengen an rohem 5, 6-Dihydro-l-allyl-3-cyano-4, 6,6-trimethyl- - pyridon- (2) enthält, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das abfiltrierte Gemisch wird in Wasser gelöst, die ungelöste Substanz abfiltriert, in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die beiden Eindampfrückstände, die ausrohem5, 6-Dihydro-l-allyl-
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bei Raumtemperatur gerührt, Dann wird unter guter Kühlung mit überschüssiger 2-n Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Hierauf wird die saure Lösung unter guter Kühlung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen.
Der Äther wird bei 200 unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Öl roh weiterverarbeitet. b) 30, 5 Teile des obigen Rohproduktes werden in 300Vol.-Teilen abs. Äther gelöst und 73Vol.-Teile Triäthylamin zugefügt. Unter starkem Rühren werden 15, 1 Teile Cyanessigsäurechlorid in 150 Vol. - Teilen abs. Äther bei -15 bis -250 innerhalb von 5 min zutropfen gelassen, und anschliessend wird das Gemisch 2 h bei-10 bis-30 weitergerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei das-1-Benzyl-3-cyano-4, 6,6-trimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2) kristallisiert.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Äther schmilzt es bei 146-1480. Eine weitere Menge dieser Verbindung wird erhalten, wenn man das als Filtergut zurückbleibende Hydrochlorid des Triäthylamins, welches noch 1-Benzyl-3-cyano-4, 6, 6-trimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2) enthält, in Wasser löst, die ungelöste Substanz in Chloroform aufnimmt, die Lösung mit Wasser wäscht, trocknet und eindampft.
In analoger Weise werden hergestellt : l-Äthyl-3-cyano-4, 6, 6-trimethyl-5, 6-dihydre-pyridon- (2), Smp. 138-1410, l-Propyl-3-cyano-4, 6,6-trimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2), Smp. 108-110 , l-Isopropyl-3-cyano-4, 6, 6-trimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2), Smp. 181-1830, l-Butyl-3-cyano-4, 6,6-trimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2),. Smp. 116-1170,
1-Isobutyl-3-cyano-4, 6,6-trimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2), Smp. 119-1210, l-Pentyl-3-cyano-4, 6, 6-trimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2), Smp. 118-1190,
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(2), Smp. 70-71 ,abs. Äther gelöst und 8, 43 Vol. -Teile Triäthylamin zugefügt. Unter starkem Rühren werden 1,66 Teile Cyanessigsäurechlorid in 17 Vol. -Teilen abs. Äther bei-200 innerhalb 2 min zutropfen gelassen.
Dann wird das Gemisch 2 h bei -10 bis -200 weiter gerührt und innerhalb 2 h auf 200 erwärmen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei das l-Allyl-3-cyano-4-methyl-6, 6-diäthyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2) zurückbleibt.
In analoger Weise, wie in den voranstehenden Beispielen beschrieben ist, werden hergestellt :
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6-tri1- (3',4'-Dimethoxy-benzyl)-3-cyano-4,6,6-trimethyl-5,6-dihydro-pyridon-(2),Smp.115-116 sowie
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