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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten
Malonsäuremonohydraziden und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Malonsäuremonohydraziden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Niedere Alkylester von N, N'-Diphenylhydraziden der Malonsäure und a-substituierten Malonsäuren können gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 1085 534 durch Behandlung von gegebenenfalls 4-substituiertem l, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin mit wasserfreien Alkanolen unter Zusatz hochkonzentrierter Säuren, wie Chlorwasserstoffgas oder p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden. Zwei andere Herstellungsverfahren für den n-Butyl-malonsäure-N, N'-diphenylhydrazid-äthylester wurden schon früher in Helv. Chim. Acta, 40 [195 7], S. 408-428, beschrieben. Nach der erwähnten Patentschrift sollen die genannten Ester den als Ausgangsstoffe dienenden Diphenyldioxopyrazolidinen hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften ähnlich sein.
Worin diese Ähnlichkeit besteht, wird nicht näher angegeben. In Tierversuchen zeigte sich im Vergleich mit 4-n-Butyl-l, 2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin nur sehr geringe antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Unter den üblichen Reaktionsbedingungen für die Hydrolysevon Estern, z. B. beim Kochen mit alkanolischer Alkalilauge, entstehen aus den genannten Estern wieder die Diphenyldioxopyrazolidine.
Es wurde nun gefunden, dass man substituierte Malonsäurehydrazide der allgemeinen Formel
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in welcher R einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Rl und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit der im wesentlichen äquivalenten Menge einer anorganischen Base, wieAlkalihydroxyd oderErdalkalihydroxyd, insbesondere Natriumhydroxyd bzw.
Calciumhydroxyd, in wässerigem oder wässerig-organischem Medium erhitzt, die entstandene Säure aus der erhaltenen Lösung ihres Salzes freisetzt und gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen besitzen, wie weiter gefunden wurde, insbesondere antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität. Sie eignen sich z. B. zur Behandlung von rheumatischen u. a. entzündlichen Krankheitsprozessen, wie z. B. zur Prophylaxe und Behandlung der Thrombophlebitis, wobei sie oral oder rektal oder in Form von wässerigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral, z. B. intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden können.
Hinsichtlich ihrer parenteralen Anwendung ist die neutrale bis höchstens schwach basische Reaktion der wässerigen Lösungen ihrer Salze besonders vorteilhaft.
Zur Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion löst man die Ausgangsstoffe beispielsweise in der berechneten Menge einer stark verdünnten, z. B. 0, 5-2 n-wässerigen Natronlauge oder Kalilauge, und kocht die Lösung längere Zeit, z. B. 16-48 h, unter Rückfluss. Der Zusatz eines organischen, leicht wasserlöslichen oder vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie z. B. Dioxan, ist besonders dann angezeigt, wenn der Ausgangsstoff in wässeriger Alkalilauge geeigneter Konzentration nicht vollständig löslich ist. Das Reaktionsprodukt kann durch Ansäuern der Reaktionslösung ausgefällt und die Trennung von unverändertem Ausgangsstoff nötigenfalls z. B. auf'3rund der Löslichkeit des Reaktionsproduktes in Kaliumhydrogencarbonatlösung durchgeführt werden.
In den neuen Verbindungen der allgemeinenFormel I und in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel n ist Ri durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch den n-Butylrest oder durch den Benzyl-, Phenyl-oder Phenäthylrest, verkörpert.
Zahlreiche Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel n sind bekannt, und weitere können in analoger Weise erhalten werden, so dass die Herstellung dieser Ausgangsstoffe keiner weiteren Erläuterung bedarf.
Lösungen von Alkalisalzen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können direkt durch Auflösen der Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge, d. h. in Lösungen von Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxyd, hergestellt werden. Durch Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen werden die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen, wie z. B. Dimethylaminoäthanol oder Piperazin, gewünschtenfalls in Arzneimittel übergeführt. Solche Arzneimittel sind beispielsweise Injektionslösungen, bestehend aus wässerigen Lösungen der Alkalisalze. Weitere Arzneimittel sind f. B. Tabletten, pulverhaltige Kapseln und Granulate und weitere zur oralen Verabreichung geeignete Applikationsformen, die z.
B. durch Mischen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer Salze mit pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Stärke, hochdisperser Kieselsäure, Magnesiumstearat u. dgl., und geeignete Formgebung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können aber auch mit halbfesten Stoffen von geeignetem Schmelzbereich, z. B. Kakaobutter, zu Suppositorien verabreicht werden.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren näher, verkörpert jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform desselben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 400 g 4- (n-Butyl)-l, 2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin werden in verdünnter Natronlauge, die aus 54 g Natriumhydroxyd und 1600 ml Wasser hergestellt wurde, gelöst. Die Lösung wird 24 h
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inStickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtergut besteht aus wenig Hydrazobenzol. Das Filtrat wird mit 3000 m1 Äthyl- acetat überschichtet und unter Rühren mit 113 ml konz. Salzsäure kongosauer gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit 1000 ml Wasser geschüttelt. Diese wässerigen Phasen werden nacheinander in einem zweiten Scheidetrichter mit 1000 ml Äthylacetat gewaschen.
Die vereinigten Äthylacetat-Phasen werden nun zweimal mit 2 000 ml 0,5 n-Kaliumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die beiden Auszüge werden vereinigt und unter 2000 ml Äthylacetat mit etwa 167 ml konz. Salzsäure unter Rühren kongosauer gestellt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr zu Sirupkonsistenz eingeengt. Die Kristallisation erfolgt durch Lösen in 250 ml Äther und Zusatz von rund 350 ml Petroläther unter Rühren, bis noch eben keine beständige Trübung auftritt. Das Produkt kristallisiert nach Impfen sehr rasch aus, so dass es nach 2 h abgenutscht werden kann. Es wird 4 h bei 500 und 0,01 Torr getrocknet. Man erhält n-Butyl-malonsäure-N, N'-diphenyl-hydrazid vom Fp. 117-119 .
In analoger Weise erhält man aus den entsprechenden 4-Alkyl-1, 2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidi- nen z. B. : n-Propyl-malonsäure-N, N'-diphenylhydrazid vom Fp. 930 (aus Äther/Petroläther) ;
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Benzyl-malonsäure-N, N'-diphenylhydrazid vom Fp. 1340.
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