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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten
Malonsäuremonohydraziden und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Malonsäuremonohydraziden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Niedere Alkylester von N, N'-Diphenylhydraziden der Malonsäure und a-substituierten Malonsäuren
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Ester den als Ausgangsstoffe dienenden Diphenyldioxo-pyrazolidinen hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften ähnlich sein. Worin diese Ähnlichkeit besteht, wird nicht näher angegeben. In Tierversuchen zeigte sich im Vergleich mit 4n-Butyl-1, 2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin nur sehr geringe antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Unter den üblichen Reaktionsbedingungen für die Hydrolyse von Estern, z. B. beim Kochen mit alkanolischer Alkalilauge, entstehen aus den genannten Estern wieder die Diphenyldioxo-pyrazolidine.
Es wurde nun gefunden, dass man substituierte Malonsäurehydrazide der allgemeinen Formel
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in welcher Rl einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und Rein Wasserstoffoder ein Halogenatom bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X den Benzylrest und R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet, hydrogenolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Zur Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion löst man die Verbindung der Formel H vorzugsweise in Methanol und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Palladium-Katalysatoren.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen besitzen, wie weiter gefunden wurde, insbesondere antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität. Sie eignen sich z. B. zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen, wie z. B. zur Prophylaxe und Behandlung der Thrombophlebitis, wobei sie oral oder rektal oder in Form von wässerigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral, z. B. intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden können. Hinsichtlich ihrer parenteralen Anwendung ist die neutrale bis höchstens schwach basische Reaktion der wässerigen Lösungen ihrer Salze besonders vorteilhaft.
In den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II ist Rl durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch den n-Butylrest oder durch den Benzyl-, Phenyl- oder Phenäthylrest verkörpert.
Verfahren zur Herstellung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II sind in den in der Einleitung genannten Literaturstellen beschrieben. Weitere Ausgangsstoffe lassen sich in analoger Weise herstellen.
Lösungen von Alkalisalzen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können direkt durch Auflösen der Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge, d. h. in Lösungen von Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxyd, hergestellt werden. Durch Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen werden die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen bzw.'deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen, wie z. B. Dímethylaminoäthanol oder Piperazin, gewünschtenfalls in Arzneimittel übergeführt. Solche Arzneimittel sind beispielsweise Injektionslösungen, bestehend aus wässerigen Lösungen der Alkalisalze. Weitere Arzneimittel sind z. B. Tabletten, pulverhaltige Kapseln und Granulate und weitere zur oralen Verabreichung geeignete Applikationsformen, die z.
B. durch Mischen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer Salze mit pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Stärke, hochdisperser Kieselsäure, Magnesiumstearat u. dgl., und geeignete Formgebung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können aber auch mit halbfesten Stoffen von geeignetem Schmelzbereich, z. B. Kakaobutter, zu Suppositorien verabreicht werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren näher, verkörpert jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform desselben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 4, 17 g N, N'-Diphenyl-n-butyl-malonsäurebenzylester-monohydrazid werden in 70 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 1 g Pd-Al0-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 2 1/2 h ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung kommt zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Aus Äther-Petroläther kristallisiert das n-Butyl-malonsäure-N, N'-diphenyl-monohydrazid als farblose Kristalle vom F. 116 - 1170.