<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten, welche substituierte Phenylessigsäuren, deren Ester sowie ihre Salze darstellen. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester, entsprechend der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher Rl eine niedere Alkylgruppe,
Rz Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, und
EMI1.2
bedeuten, sowie Salze der unter die allgemeine Formel (I) fallenden Carbonsäuren, nit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen u. a. entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder Neopentylgruppe, R ist als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-oder tert. Butylgruppe, und als Halo-
EMI1.3
B.Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-oder n-Hexylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der Salze der unter diese allgemeine Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in welcher R6 und R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen von zusammen höchstens 4 Kohlen- stoffatomen bedeuten, und R, R, R und Rs die unter Formel (I) angegebene Bedeutung haben, reduziert und gewünsch- tenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt.
Zweckmässig bewerkstelligt man dies, indem man mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren Menge, reduziert oder indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mittels Zinn- (II)-chlorid in einer Mischung von Salzsäure und Essigsäure, oder mittels Jod und Phosphor in Eisessig hydriert. Die Reduktionen werden vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei der Siedetemperatur der genannten Reaktionsmedien, durchgeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von metallorganischen p- (1-Pyrryl) -phenylverbindungen, wie z. B. von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R, R und R4 substituiertemp- (l-Pyrryl)-phenyllithiumoderp- (l-Pyrryl)-phenylmagnesiumbro- mid, mit Benztraubensäure oder andern, niederen 2-Oxoalkans & uren, und gewünschtenfalls Umwand- lung derselben in niedere Alkylester, herstellen.
Die substituierten 2-Hydroxyalkansäuren dieser allgemeinen Formel lassen sich auch durch eine weitere metallorganische Reaktion, bestehend in der Umsetzung von gegebenenfalls entsprechend der Definition für Rz, R und R4 substituierten p- (l-Pyrryl)-phenylglyoxylsäuren mit niederen Alkylmagnesiumhalogeniden, herstellen. Substituierte 2-Hydroxyalkansäuren mit Wasserstoffatomen als R6 und R werden beispielsweise auch durch Anlagerung von Cyanwasserstoff an entsprechend substituierte Acetophenone, Hydrolyse der erhaltenen Cyanhydrine mittels konz.
Mineralsäuren in der Kälte zu entsprechenden, substituierten 2-Hydroxyalkanamiden und weitere Hydrolyse der letzteren mittels Alkalilaugen in der Wärme erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel (1) werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)-und (-)-Formen erhalten, sofern nicht bei hiezu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die allgemeine Formel (I) fal-
EMI2.2
das schwerer lösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen, abgetrennt wird.
Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann. Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt.
Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften er-
EMI2.3
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Carbonsäuren seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-,Magnesium-.Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2-Aminoäthanol, 2, 2'-Iminodiäthanol, 2-Dimethylaminoäthanol, 2 -Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin. l-Äthyl- piperidin oder 2-Piperidinoäthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die Salze der unter diese Formel fal- lenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugs-
<Desc/Clms Page number 3>
weise 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen oder organischen Base.
Von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff, z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd, enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den
EMI3.1
seln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigenten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung, enthalten z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5il0 als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel (I) fallenden freien Säure.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragées usw. näher erläutern : a) 1000 g Wirkstoff, z. B. 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure, werden mit 550 gLactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur
EMI3.2
Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird etwa 14 h getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen.
Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragée-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7, 5 g arabischem Gummi, 0, 15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53, 35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff. c) 50, 0g2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure werden in einem Gemisch von 232 ml1n-Na- tronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen zu je 2 ml abgefüllt und sterilisiert.
Eine Ampulle zu je 2 ml enthält 50 mg 2 [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes. d) 50 g 2- [p- (1-Pyrryl) -phenyl] -buttersäure und 1950 g fein geriebene Suppositorien-Grundmasse (z. B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren ho-
<Desc/Clms Page number 4>
mogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2, 0 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff. e) 60, 0 g Polyoxyäthylensorbitanmonostearat, 30, 0 g Sorbitanmonostearat, 150, 0 g Paraffinöl und
EMI4.1
säure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 400 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celciusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 3, 3 g 2-Hydroxy-2- [p- (1-Pyrryl)-pyenyl]-propionsäthylester werden in 100 ml abs. Äthanol über 1 g Kupferchromit-Bariumoxyd-Katalysator 5 h bei 160 bis 1700 und 100 atü Wasserstoff-Druck hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 2, 3 g eines Öles, das, gemäss Dünnschicht-Chromatogramm neben Ausgangsmaterial noch einige Verunreinigungen enthält. Durch Chromatographie an 70 g Kieselgel und Elution mit Benzol-Petroläther 4 : 1 erhält man reinen 2- [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäthylester, der bei 0, 001 Torr und 1600 Luftbadtemperatur siedet.
Beispiel 2 : 6, 9 g 2- [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2, 7 g 2-Dimethylaminoäthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum
EMI4.2
nach Sintern ab 910.
Beispiel 3: 6,0 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 10 ml 2n-Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dioxan-Isopropanol 10:1 umkristalistiert.Das erhaltene Kaliumsalz der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-but tersäure schmilzt bei 2550, Zersetzung ab 2300.
Beispiel 4 : 4, 95 g razemische 2- [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Gemisch auf dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf. Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der (-)-2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und etwas über schüssigem Cinchonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um.
Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallistierten Cinchonidinsalzes vom Smp. 1400 in 50 ml Wasser, fügt 15 ml 2n-Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.
Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (-) -2 - [ p- (1-Pyrryl)-phe- nyl]-buttersäure, Smp. 130 bis 1320, [ < x] M-39, 9 , erhält.
Die Mutterlaugen von beiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsalzes werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml In-Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Äther geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2, 65 g) wird in 40 ml hei- ssem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1, 8 g (+)- < x-Phenyläthylamin in 20 ml Isopro-
EMI4.3
148 bis 1500 nach vorhergehender Umwandlung schmelzen, [ex] +4, 4 (c = 1, Methanol). Man suspendiert 1, 25 g des so erhaltenen Salzes in 30 ml Wasser, setzt 10 ml 2n-Salzsäure zu und schüttelt mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist.
Die Ätherphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohenstoffumkristallisiert, wobei man(+)-2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 130 bis
EMI4.4