Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren.
Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren entsprechend der Formel I,
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in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder
Alkinylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andem entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der Formel I und den zugehöri- gen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Rt als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-oder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z.B. die Allyl-, 2-Methylallyl- oder Crotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe z.B. die 2 -Propinyl-, 2-Butinyl-oder 3-Butinylgruppe. R2 ist als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylgruppe und als Halogenatom z.B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen R3 und R4 sind z.B.
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppen.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen setzt man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher R5 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III
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in welcher R3 und R± die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und das Reaktionsprodukt der Formel IV
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ii in welcher R5 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und
R1, R2, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Be deutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxid behan delt,
aus dem erhaltenen Alkalisalz einer unter die For mel I fallenden Carbonsäure die letztere freisetzt und ge wünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Beispielsweise erhitzt man eine Verbindung der Formel II mit der mindestens äqui molaren Menge einer Verbindung der Formel III, wie z.B. Butadien, Isopren oder 2,3-Dimethylbutadien, länge re Zeit in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Acetonitril oder Cyclohexan, bis die Anlagerung vollzo gen ist Das rohe Reaktionsprodukt der Formel IV wird beispielsweise mit Kaliumhydroxid in einem niederen Al kanol, wie Äthanol, unter Rückfluss gekocht, wobei Ring verengerung und gleichzeitig Hydrolyse der Estergruppe eintritt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind ihrerseits durch
Umsetzung von niedern Alkylestern der Formel V
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in welcher R1, R2 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Thionylchlorid erhältlich.
Verbindungen der Formel 1, in welchen R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+ )- und (- )-Formen erhalten, sofern nicht bei hierzu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die razemischen freien Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen Basen, wie z.
B. (+)- und (-)-a-Phenyläthylamin, [(+)- und (-)z-Methyl-benzylamin3, Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen, abgetrennt wird. Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann.
Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt. Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen. Beispielsweise zeigt die (+)-2- -[p-( 1 Pyrryl)-phenylj-buttersäure stärkere analgetische und antiphlogistische Wirkungen als die (- )-2-[p-(l-Pyr- ryl)-phenylj -buttersäure.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien zB. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammo niumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2 -Amino-äthanol, 2,2'-Imino-diäthanol. 2-Dimethylamino Äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylen-diamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1 -Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel l oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel I, in denen Rl von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten od. zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk undloder Titandioxid enthalten kön nen od. mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzögen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine u. einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstern enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S205) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Relaalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die Formel I fallenden freien Säure.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees usw. näher erläutern: a) 1000 g Wirkstoff, z.B. 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-but- tersäure, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 200 g Wirkstoff, z.B. 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-but- tersäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt.
Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet.
Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff. c) 50,0 g 2-[p-( 1 Pyrryl)-phenyl] -propionsäure werden in einem Gemisch von 232 ml in Natronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen à 2 ml abgefüllt und sterilisiert Eine Ampulle à 2 ml enthält 50 mg 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes. d) 50g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen.
Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff. e) 60p g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30,0 g Sorbitanmonostearat, 150,0 g Paraffinöl und 120,0 g (Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50,0 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl-essigsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 400 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
21,2 g 2-(p-Sulfinylimino-phenyl)-buttersäure-äthyl- ester und 12 g 2,3-Dimethyl-1,3-butadien werden in 50 ml Acetonitril 17 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft.
Der dunkle Rückstand wird mit einer Lösung von 30 g Kaliumhydroxyd in 250 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und nach dem Versetzen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ca. 200 ml eingeengt. Die Lösung wird mit Kohle behandelt, mit 2n Salzsäure auf pH 1-2 gebracht und abgekühlt. Der entstandene kristalline Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet Man erhält rohe 2-[p-(3, 4-Dimethyl-l-pyrryl)-phenyl]- -buttersäure vom Smp. 115-1300.
Durch Umkristallisieren aus Isopropanol-Wasser und anschliessend aus Tetrachlorkohlenstoff steigt der Smp. auf 131-1320. a) Ersetzt man das 2,3-Dimethyl-1,3-butadien durch 11,5 g Isopren (2-Methyl-1,3-butadien)- so erhält man in analoger Weise die 2-[p-Methyl-l-pyrryl)-phenyl]-butter- säure vom Smp. 138-1390. b) Ebenfalls in analoger Weise erhält man aus 20,2 g (p-Sulfinyliminophenyl)-essigsäure-hyles 14 g 2.3 -Di- methyl-l,3-butadien, 0,1 g Hydrochinon und 50 ml Acetonitril die [p-(3, 4-Dimethyl-l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure vom Smp. 174.1830. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Säure bei 180-1820.
c) Unter Verwendung von 1,3-Butadien und 2-(p -Sulfinyliminophenyl)-buttersäure-äthylester erhält man die 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl-buttersäure vom Smp. 1121130 (aus Isopropanol). d) Unter Verwendung von 1,3-Butadien und (p-Sulfinylimino-phenyl)-essigsäure-äthylester die [p-(l-Pyrryl)- -phenyl]-essigsäure vom Smp. 180-1820 (aus Isopropanol) und e) unter Verwendung von 1,3-Butadien und 2-[3 -Chlor - 4-sulfinylimino - phenyl] - propionsäure - äthylester die 2- [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl3-propionsäure vom Smp. 78-79
Die Herstellung des 2.(p-Sulfinylimino-phenyl) -butter- säure-äthylesters kann in nachstehender Weise erfolgen:
a) Zu einer Lösung von 20,7 g 2-(4-Aminophenyl) -buttersäure-äthylester in 100 ml Benzol wird unter Rüh ren und Eiskühlung bei 10-200 eine Mischung von 75 5 ml Thionylchlorid in 10 ml Benzol getropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck verbleibende Rückstand ergibt nach der Hochvakuumdestillation 2-(p-Sulfinylimino-phenyl)-buttersäure-äthylester als gelbes öl vom Kp. 1250/0,1 Torr.
Analog wird aus 17,9 g (p-Aminophenyl)-essigsäure- äthylester der (p.Sulfinylimino.phenyl)-essigsaure-athyl- ester vom Kp. 1100/0,1 Torr hergestellt.
Beispiel 2 6, 9 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyll-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der 24p-(l -Pyrryl)-phenyl3-buttersäure bei 96-1000, nach Sintern ab 910.
Beispiel 3
6,0 g 2-[p.(l -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 10 ml 2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dioxan-Isopropanol 10 : 1 umkristallisiert.
Das erhaltene Kaliumsalz der 2-[p(l .Iyrryl).phenyl].but. tersäure schmilzt bei 2550, Zersetzung ab 2300.
Beispiel 4
5,7 g [p.(1-Pyrryl).phenyij-essigsäure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Tri äthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von so viel Petroläther (Kp. 40-600), dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 Stunden schmilzt das Triäthylammonium-Salz der [p-(l -Pyrryl)-phenylj-essigsäure bei 67-730.
Beispiel 5
4,95 g razemische 2-Cp-(l-Pyrryl) -phenyl]-buttersäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Chinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Gemisch auf dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf. Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der (-).2-[p-(l-Pyr- ryl)-phenyl]-buttersäure und etwas überschüssigem Cinchonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um.
Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisierten Cinchonidinsalzes vom Smp. 1400 in 50 ml Wasser, fügt 15 mi 2n Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (- )-2-[p-(1-Pyrryi)- -phenylj-buttersäure, Smp. 130-1320, [a]25 39,90, erhält
Die Mutterlaugen von beiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsalzes werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml ln Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Äther ge- schüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist.
Die Ätherpha se wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natnum- sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,65 g) wird in 40 ml heissem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1,3 g (+ ).a.Phenyl.äthylamin in 20 ml Isopropanol versetzt. Beim Abkühlen kristallisieren 3,2 g (q-)-a-Phenyl-äthylaminsalz der (+)-2-[p -(1 -Pyrryl)-phenyll-buttersäure in farblosen Nadeln, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 1481500 nach vorhergehender Umwandlung schmelzen [a]25n + 4,40 (c = 1, Methanol).
Man suspendiert 1,25 g des so erhaltenen Salzes in 30 ml Wasser, setzt 10 ml 2n Salzsäure zu und schüttelt mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (f)-2-Ip-(l-Pyrryl)-phenyl-buttersäure vom Smp. 130 1320, [a]25n + 39,90 (c = 1, Methanol) erhält.