Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern, sowie ihrer Salze, mit wertvollen phar makologischen Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der Formel I
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in welcher Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl-oder
Alkinylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäu- ren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirk samkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und ändern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ri als niedere Alkylgruppe z. B. die-Methyl-, Athyl-,"n-Pro- pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pen- tyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-oder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z. B. die Allyl-, 2-Methyl- allyl-oder Crotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe z. B. die 2-Propinyl-, 2-Butinyl-oder 3-Butinylgruppe.
R2 ist als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl ;, Äthyl-; n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-oder tert. Bu- tylgruppe und als Halogenatom z. B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen Rs und R4 sind z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppen. Eine niedere Alkylgruppe R6 ist z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Pro- pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Pen- tyl-, Isopentyl-oder n-Hexylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen erhitzt man eine Verbindung der Formel II
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in welcher R,, R,, R,, R, und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid und führt gewünschtenfalls eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.
Beispielsweise lassen sich Dicarbon- säuren der Formel II durch Hydrogenolyse von entspre- chenden Dibenzylestem sowie durch milde, saure Hydren lyse von Di-tert. butylestern herstellen, während Dicar bonsäure-monoalkylester der Formel II, z. B. durch Hydrogenolyse von entsprechenden Benzylalkylestern oder auch durch Hydrolyse von entsprechenden Dialkylestern unter milden Bedingungen, z. B. mit Hilfe der äquimolaren Menge eines Alkaliacetats in dem der Gruppe Rs entsprechenden niederen Alkanol, erhältlich sind.
Verbindungen der Formel I, in welchen R, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-oder'Alkinylgruppe ist, werden bei den erfindungsaemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)-und (-)-Formen erhalten, sofern nicht bei hierzu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die allgemeine Formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen Basen, wie z.
B. (+)-und (-)-a-Phenyläthylamin, [ (+)- und (-)-a- -Methyl-benzylamin], Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/ oder Abkühlen, abgetrennt wird. Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslich- keitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann.
Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt. Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen. Beispielsweise zeigt die (+)-2- [p- (I- -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure stärkere analgetische und antiphlogistische-Wirkungen als die (-)-2- [p- (1-Pyrryl)- -phenyll-buttersäure.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z. B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-und Ammo niumsalze, sowie Salze mit Athylamin, Triäthylamin, 2 -Amino-äthanol, 2,2'-Imino-diäthanoi, 2-Dimethylamino- -äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, ÄthyIen-diamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, I- Athyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basi- schen Ionenaustauschern genannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden. wie weiter vorne erwähnt, peroral, relctal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.
Von Verbindungen der Formel I, in denen R, von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.
-In Doseneinheitsformen für die perorale-Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, StÅa} ken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpen- pulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthaltend können, oder mit einem in leichflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden. z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstern enthalten den Wirkstoff vorzugsweise ais Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumsterat, und gebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na., S2O) oder Ascorbinsäure.
In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthy- lenglykolen. gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylengly- kolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die Formel I fallenden freien Säure.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern : a) 1000 g Wirkstoff, z. B. 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-but- tersäure, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kar toffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilferben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 200 g Wirkstoff, z. B. 2- [p- (I-PyrryI)-phenyI]-but- tersäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt.
Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Gra nulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragée-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabi- schem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Sili ciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet.
Die erhaltenen Dragées wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff. c) 50,0 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure werden in einem Gemisch von 232 ml In Natronlauge und
500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt.
Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen à 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle à 2 ml enthält 50 mg 2- [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes. d) 50 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure u. 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z. B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen.
Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie ent halten je 50 mg Wirkstoff. e) 60,0 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30,0 g Sorbitanmonostearat, 150, 0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50, 0 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 40 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
0,9 g Methyl-[p-(l-pyrryl)-phenyl]-malonsäure werden in einem bIbad 20 Minuten auf 170-180 erhitzt, worauf keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Beim Erkalten kristallisiert das Reaktionsprodukt. Es wird in 3 ml In Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit 5 ml Äther ausgeschüttelt und die wässrigc Phase mit 2n Salzsäure auf pH 2-3 gebracht. Man erhält 2- [p- (l-Pyrryl)- -phenyl]-propionsäure vom Smp. 161-168 . Durch Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff-Chloroform steigt der Smp. auf 168-169 .
Die als Ausgangsstoff benötigte Malonsäure wird wie folgt hergestellt : a) 1,9 g Methyl- [p- (l-pyrryl)-phenyl]-malonsäure-di- äthylester werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,9 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt. Wenn nötig, wird durch Zugabe von mehr Athanol wieder eine homogene Lösung hergestellt und diese 4 Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen. Nach dem Eindampfen unter 12 Torr bei ca. 30 Badtemperatur wird der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 10 ml Ather extrahiert.
Die wässrige Phase wird unter Eiskühlung mit 2n Salzsäure auf pH 2 angesäuert und der entstehende Niederschlag von Methyl - [p- (l-pyrryl)-phenyl]-malonsäure abgenutscht, mit 5 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die rohe Säure schmilzt bei 130-140 unter Gasentwicklung.
Beispiel 2
4, 95 g razemische 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Gemisch áuf dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf. Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der (-)-2- [p- (1-Pyr- ryl)-phenyl]-buttersäure und etwas überschüssigem Cin chonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um.
Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisierten Cinclionidinsalzes vom Smp. 140 in 50 ml Wasser, fügt 15 ml 2n Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristaMisiert, wobei man (-)-2- [p- (1-Pyrryl).
-phenyl]-buttersäure Smp. 130-132 { < xp"D-39. 9 , er- hält.
Die Mutterlaugen von beiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsalzes werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml In Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Äther geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Äther- phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,65 g) wird in 40 ml heissem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1,8 g (+)-cs-Phenyl-äthyl- amin in 20 ml Isopropanol versetzt.
Beim Abkühlen kristallisieren 3,2 g (+)-cc-Phenyl-äthylaminsalz der (+)-2- - [p- (I-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure in farblosen Nadeln, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 148-150 nach vorhergehender Umwandlung schmelzen [al' D+ 4,4 (c = 1, Methanol). Man suspendiert 1,25 g des so erhaltenen Salzes in 30 ml Wasser, setzt 10 ml 2n Salzsäure zu und schüttelt mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Atherphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock- net und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (+)-2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp.
130-132 , [a] 25D +39, 9 (c = 1, Methanol) erhält.
Beispiel 3
6,9 g 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Ather gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur-im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der 2- [p- (1 -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure bei 96-100 , nach Sintern ab 910.
Beispiel 4
6,0 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 10 ml 2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rück- stand wird aus Dioxan-Isopropanol 10 : 1 umkristallisiert.
Das erhaltene Kaliumsalz der 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure schmilzt bei 255 , Zersetzung ab 230 .
Beispiel 5
5,7 g [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Tri äthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Ather versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petroiäther (Kp. 40-60 ), dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 Stunden schmilzt das Triäthylammonium-Salz der [p- - (1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure bei 67-73 .