CH485709A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern, sowie ihrer Salze, mit wertvollen phar  makologischen    Eigenschaften.



   Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der Formel I
EMI1.1     
 in welcher   Ri    Wasserstoff oder eine niedere   Alkyl-,    Alkenyl-oder
Alkinylgruppe,   R2    Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und   R3,    R4 und   R5    unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden   Carbonsäu-    ren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirk  samkeit    mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und ändern entzündlichen   Krankheitsprozessen.    Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.



   In den Verbindungen der Formel I und den zuge  hörigen,    weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist   Ri    als niedere Alkylgruppe z. B.   die-Methyl-, Athyl-,"n-Pro-      pyl-,      Isopropyl-,    n-Butyl-, Isobutyl-, sek.   Butyl-,      n-Pen-    tyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-oder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z. B. die   Allyl-,      2-Methyl-    allyl-oder Crotylgruppe, und als niedere   Alkinylgruppe    z. B. die 2-Propinyl-, 2-Butinyl-oder   3-Butinylgruppe.   



     R2    ist als niedere Alkylgruppe z. B. die   Methyl ;, Äthyl-;      n-Propyl-,    Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-oder   tert. Bu-    tylgruppe und als Halogenatom z. B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen Rs und   R4    sind z. B. Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl-oder   Isopropylgruppen. Eine    niedere Alkylgruppe   R6    ist z. B. die Methyl-,   Äthyl-,      n-Pro-    pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.   Butyl-, n-Pen-    tyl-, Isopentyl-oder   n-Hexylgruppe.   



   Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen erhitzt man eine Verbindung der Formel II
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 in welcher R,,   R,, R,, R, und R,    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid und führt gewünschtenfalls eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.

   Beispielsweise lassen sich   Dicarbon-    säuren der Formel II durch   Hydrogenolyse von entspre-      chenden      Dibenzylestem    sowie durch   milde, saure Hydren    lyse von   Di-tert.      butylestern    herstellen, während Dicar bonsäure-monoalkylester der Formel II,   z. B.    durch Hydrogenolyse von entsprechenden Benzylalkylestern oder auch durch Hydrolyse von entsprechenden Dialkylestern unter milden Bedingungen, z. B. mit Hilfe der äquimolaren Menge eines Alkaliacetats in dem der Gruppe Rs entsprechenden niederen Alkanol, erhältlich sind.



   Verbindungen der Formel   I,    in welchen R, eine niedere Alkyl-,   Alkenyl-oder'Alkinylgruppe    ist, werden bei den   erfindungsaemässen    Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)-und (-)-Formen erhalten, sofern nicht bei hierzu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die allgemeine Formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen Basen, wie z.

   B.   (+)-und      (-)-a-Phenyläthylamin,      [ (+)- und (-)-a-      -Methyl-benzylamin],    Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/ oder Abkühlen, abgetrennt wird. Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse   Löslich-    keitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann.

   Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt. Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen. Beispielsweise zeigt die   (+)-2- [p- (I-      -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    stärkere analgetische und antiphlogistische-Wirkungen als die   (-)-2- [p- (1-Pyrryl)-      -phenyll-buttersäure.   



   Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z. B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-,   Magnesium-,    Calcium-und Ammo  niumsalze,    sowie Salze mit Athylamin, Triäthylamin, 2  -Amino-äthanol,    2,2'-Imino-diäthanoi,   2-Dimethylamino-    -äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol,   ÄthyIen-diamin,    Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin,   I-      Athyl-piperidin    oder 2-Piperidino-äthanol oder mit   basi-    schen Ionenaustauschern genannt.



   Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden. wie weiter vorne erwähnt, peroral,   relctal    oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie   Dragées,    Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise   10-500    mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.

   Von Verbindungen der Formel   I,    in denen   R,    von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.



   -In   Doseneinheitsformen für    die perorale-Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen   10%    und   90%.    Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit,   Mannit, StÅa} ken,    wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner   Laminariapulver    oder   Citruspulpen-    pulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Calciumstearat oder   Polyäthylenglykolen,    zu Tabletten oder zu   Dragee-Kernen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

   B. noch arabischen Gummi, Talk   und/oder    Titandioxid enthaltend können, oder mit einem in leichflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden. z.   B.    zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstern enthalten den Wirkstoff vorzugsweise ais Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder   Magnesiumsterat,    und gebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit   (Na., S2O)    oder Ascorbinsäure.

   In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen   Polyäthy-      lenglykolen. gelöst    oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter),   Polyäthylengly-    kolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit   Polyäthylenglykolen    enthalten.



   Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die Formel I fallenden freien Säure.



   Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern : a) 1000 g Wirkstoff, z. B.   2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-but-    tersäure, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kar  toffelstärke,    60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilferben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 200 g Wirkstoff, z. B.   2- [p- (I-PyrryI)-phenyI]-but-    tersäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt.

   Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6   g Äthylcellulose    und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb   III      (Ph.      Helv. V) granuliert.    Das Gra  nulat    wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch   Sieb-III-IIIa    geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000   Dragée-Kernen gepresst.    Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von   2 g    Lacca, 7,5 g   arabi-    schem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Sili   ciumdioxid,    25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet.

   Die erhaltenen   Dragées    wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff. c) 50,0 g   2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure    werden in einem Gemisch von 232 ml In Natronlauge und
500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt.



  Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen à 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle à 2 ml enthält 50 mg   2-    [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes. d) 50 g   2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    u. 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z. B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen.



  Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden   1000    Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie ent halten je 50 mg Wirkstoff. e) 60,0 g   Polyoxyäthylensorbitan-monostearat,    30,0 g Sorbitanmonostearat,   150,    0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen,   50,      0    g   [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure    (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf   40     vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
0,9 g   Methyl-[p-(l-pyrryl)-phenyl]-malonsäure    werden in einem   bIbad    20 Minuten auf 170-180  erhitzt, worauf keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Beim Erkalten kristallisiert das Reaktionsprodukt. Es wird in 3 ml In Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit 5 ml Äther ausgeschüttelt und die wässrigc Phase mit 2n Salzsäure auf pH 2-3 gebracht. Man erhält   2- [p- (l-Pyrryl)-      -phenyl]-propionsäure    vom Smp.   161-168 .    Durch Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff-Chloroform steigt der Smp. auf   168-169 .   



   Die als Ausgangsstoff benötigte Malonsäure wird wie folgt hergestellt : a) 1,9 g   Methyl- [p- (l-pyrryl)-phenyl]-malonsäure-di-    äthylester werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,9 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt. Wenn nötig, wird durch Zugabe von mehr Athanol wieder eine homogene Lösung hergestellt und diese 4 Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen. Nach dem Eindampfen unter 12 Torr bei ca.   30     Badtemperatur wird der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und die   Lösung mit 10    ml   Ather    extrahiert.

   Die wässrige Phase wird unter Eiskühlung mit 2n Salzsäure auf pH 2 angesäuert und der entstehende Niederschlag von Methyl  - [p- (l-pyrryl)-phenyl]-malonsäure abgenutscht,    mit 5 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die rohe Säure schmilzt bei   130-140     unter Gasentwicklung.



   Beispiel 2
4, 95   g razemische 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft   das Methanol-Aceton-Gemisch áuf    dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf. Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem   Cinchonidinsalz    der   (-)-2- [p- (1-Pyr-      ryl)-phenyl]-buttersäure    und etwas überschüssigem Cin  chonidin    besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um.

   Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2   g    des umkristallisierten Cinclionidinsalzes   vom Smp. 140     in 50 ml Wasser, fügt 15 ml 2n Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff   umkristaMisiert,    wobei man   (-)-2- [p- (1-Pyrryl).   



     -phenyl]-buttersäure    Smp.   130-132       { < xp"D-39. 9 , er-    hält.



   Die Mutterlaugen von beiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsalzes werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml In Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Äther geschüttelt, bis alles in Lösung   gegangen ist. Die Äther-    phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,65 g) wird in 40 ml heissem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1,8 g   (+)-cs-Phenyl-äthyl-    amin in 20 ml Isopropanol versetzt.

   Beim Abkühlen kristallisieren 3,2 g   (+)-cc-Phenyl-äthylaminsalz    der   (+)-2-      - [p- (I-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure in farblosen    Nadeln, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei   148-150     nach vorhergehender Umwandlung schmelzen   [al' D+    4,4  (c =   1,    Methanol). Man suspendiert 1,25 g des so erhaltenen Salzes in 30 ml Wasser, setzt 10 ml 2n Salzsäure zu und schüttelt mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist.   Die Atherphase    wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über   Natriumsulfat getrock-    net und zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man   (+)-2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    vom Smp.



     130-132 ,    [a]   25D +39, 9     (c =   1,    Methanol) erhält.



   Beispiel 3
6,9 g   2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem   Ather    gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur-im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der 2- [p- (1  -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    bei   96-100 ,    nach Sintern   ab 910.   



   Beispiel 4
6,0 g   2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    werden in 10 ml 2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline   Rück-    stand wird aus   Dioxan-Isopropanol    10 :   1    umkristallisiert.



  Das erhaltene Kaliumsalz der 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure schmilzt bei   255 ,    Zersetzung ab   230 .   



   Beispiel 5
5,7   g [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure    werden in 40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Tri  äthylamin    erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Ather versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petroiäther (Kp.   40-60 ),    dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 Stunden schmilzt das   Triäthylammonium-Salz    der   [p-      - (1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure bei 67-73 .  

Claims (1)

1. . PATENTANSPRUCH Verfhren zur Herstellung von substituierten Phenyl essigsauren und deren Estern entsprechend der Formel I EMI4.1 in welcher Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe, Rz Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und Rs, R4 und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie von Salzen der unter die Formel 1 fallenden Car bonsáuren rnit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, man eine Verbindung der Formel, EMI4.2 in welcher Ri, R2, R3,

   Rs und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.