CH488695A

CH488695A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren

Info

Publication number: CH488695A
Application number: CH1892869A
Authority: CH
Inventors: Rolf Dr Denss; Franz Dr Ostermayer; Clauson Kaas Niels
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-10-31
Filing date: 1967-08-07
Publication date: 1970-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren sowie ihrer Salze. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Substituierte Phenylessigsäuren entsprechend der Formel I,
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in welcher R, Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl-oder
Alkinylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.

In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ri als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-oder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z. B. die Allyl-, 2-Methyl- allyi-oder (: rotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe z. B. die 2-Propinyl-, 2-Butinyl-oder 3-Butinylgruppe.

Ro ist als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-oder tert. Butylgruppe und als Halogenatom z. B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen R3 und R4 sind z. B. Methyl-, Athyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppen.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze mit anorganischen und organischen Basen, hydrolysiert man eine Verbindung der Formel II
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in welcher A die Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Carbamoylgruppe oder eine CarbonsÅaureester-oder
Imidoestergruppe bedeutet, und Ri, R2, Rs und R4 die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, aber A nicht die Bedeutung von der Cyanogruppe haben kann, wenn Ri verschieden als Wasserstoff ist und R2, R3 und R4 Wasserstoff sind, in alkalischem oder saurem Medium und setzt aus einem erhaltenen Salz die unter die Formel I fallende Carbonsäure frei oder führt eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.

Die als Ausgangsstoffe für die Hydrolyse verwendbaren Nitrile oder Ester, d. h. neben niedern Alkylestern z. B. Cycloalkyl-und Phenylester, sowie N, N-disubstituierte Amide, insbesondere niedere N, N-Dialkylamide, Pyrrolidide, Piperidide und Morpholide können hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel m
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in welcher R,, R. und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer monomeren oder polymeren, ge- sättigten aliphatischen y-Dioxoverbindung kondensiert.

Ebenfalls erhält man zur Hydrolyse geeignete, unter die Formel II fallende Nitrile von Carbonsäuren der Formel I durch Umsetzung von entsprechend der Definition für Ri, R2, R3 und R4 substituierten p- (I-Pyrryl) -benzylhalogeniden mit Alkalimetallcyaniden. Anstatt Nitrile der Formel II direkt zu Carbonsäuren der Formel I zu hydrolysieren, kann man sie auch zunächst durch Behandlung mit alkalischer Wasserstoffperoxidlö- sung in die entsprechenden, ebenfalls unter die Formel II fallenden Amide überführen und letztere, gegebenen- falls im gleichen Arbeitsgang, zu den Carbonsäuren der Formel I hydrolysieren.

Die ebenfalls als Ausgangsstoffe der Formel II verwendbaren Imidoester bzw. deren Hydrochloride entstehen bei der aufeinanderfolgenden Einwirkung von Chlorwasserstoff und einem niederen Alkanol auf entsprechende Nitrile in wasserfreiem Medium, insbesondere in abs. Äther.

Verbindungen der Formel I, in welchen Ri eine niedere Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe ist, werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)-und (-)-Formen erhalten, sofern nicht bei hierzu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die Formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäu- ren mit optisch aktiven organischen Basen, z.

B. (+)-und (-)-oc-Phenyl-äthylamin, [ (+)- und (-)-a-Methylben- zylamin], Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in orga- nischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen, abgetrennt wird. Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann.

Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Athanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt.

Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen.

Beispielsweise zeigt die (+)-2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-but- tersäure stärkere analgetische und antiphlogistische Wir kungen als die (-)-2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure.

Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z. B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthyl- amin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Imino-diäthanol, 2-Dime thylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylen-di- amin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt. Die neuen Verbindungen der Formel I werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten.

Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff sorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel I, in denen Rl von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Eine Lösung von 40 g [p-(l-Pyrryl)-essigsäure-äthyl- ester und 7,2 g Natriumhydroxid in einem Gemisch von je 200 ml Wasser und Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in ca. 400 ml Wasser gelöst und mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, filtriert und mit ca. 6n Salzsäure auf pH 3-4 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 70 während 14 Stunden getrocknet.

Man erhält so [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essig- säure vom Smp. 180-I82 , sintert ab 178 . Durch Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff-Methanol erhält man farblose Plättchen vom Smp. 181-182 .

Beispiel 2
9,10 g (0. 05 Mol) [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril werden in einer Lösung von 14 g (0,25 Mol) Kaliumhydroxid in 70 ml Methanol und 10 ml Wasser 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und mit konz.

Salzsäure sauer gestellt. Die ausgeschiedene Carbonsäure wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus Tetrachlorkohlenstoff-Äthylacetat umkristalli- siert, wobei man die [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure vom Smp. 180-182 erhält.

Das [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril wird wie folgt hergestellt : a) 17,8 g (0,135 Mol) (p-Aminophenyl)-acetonitril und 17,8 g (0,135 Mol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 47 ml Essigsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das dunkle Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad (100 ) unter 10 Torr eingedampft. Der teilweise kristallisierte Rückstand von 24,5 g wird in einem Soxhlet-Apparat während 3 Stunden kontinuierlich mit Äther extrahiert. Die erhaltene ätherische Suspension wird auf 50 ml eingeengt und auf-20 abgekühlt. Die auskristallisierte Substanz wird abfiltriert, zweimal mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril als hellbraune Kristalle vom Smp.

100-102 erhält. Die Umkristallisation aus 260 ml Isopropanol, unter Entfärbung mit Aktivkohle, liefert weisse Reinsubstanz vom Smp. 1Q4-105 . Sie zeigt positive Ehrlich-Reaktion.

Beispiel 3
6,9 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2, 7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der 2- [p- (1- -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure bei 96-100 , nach Sintern ab 91 .

Beispiel 4
6,0 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 10 ml 2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rück- stand wird aus Dioxan-Isopropanol 10 : 1 umkristallisiert. Das erhaltene Kaliumsalz der 2- [p- (1-Pyrryl)-phe- nyl]-buttersäure schmilzt bei 255 , Zersetzung ab 230 .

Beispiel 5
5,7 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Triäthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petroläther (Kp. 40-60 ), dass die entste- hende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 Stunden schmilzt das Triäthylammonium Salz der [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure bei 67-73 .

Beispiel 6
24,3 g (0, 10 Mol) 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure- -methylester werden mit 134ml 1, 5n Natronlauge (0,20 Mol) und 134 ml Äthanol eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wäss- rige, alkalische Lösung mit ca. 100 ml Äther geschüttelt, dann filtriert und mit ca. 6n Salzsäure auf pH 3-4 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und 15 Stunden bei 50 und ca. 0,5 Torr getrocknet.

Man erhält so 2-[p-(1-Pyrryl)- -phenyl]-buttersäure vom Smp. 111-112 . Nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan (1 : 1) schmilzt die Substanz bei 112-113 .

Beispiel 7
4,56 g (0,02 Mol) 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl] butyramid werden in einer Lösung von 5,61 g (0,10 Mol) Kaliumhydroxid in 34 ml Methanol und 6 ml Wasser 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wässrige, alkalische Lösung mit Äther geschüttelt, filtriert und mit ca. 6n Salzsäure auf pH-3-4 gebracht.

Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und 15 Stunden bei 50 und ca. 0,5 Torr getrocknet. Die erhaltene 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-butter- säure schmilzt bei 110-111 , nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan (1 : 1) bei 112-113 .

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt : a) 12,2 g (0, 050 Mol) 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-butter- säuremethylester werden mit 30 ml Ammoniak (bei-40 gemessen) in einem Autoklav 6 Stunden auf 180 erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, zuletzt bei 50 unter 0,1 Torr, und der Rückstand aus 60 ml Benzol kristallisiert. Das erhaltene 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-butyr- amid vom Smp. 141-144 wird zur weiteren Reinigung in 1000 ml Äther gelöst, die Ätherlösung filtriert mit 20 ml In Salzsäure und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird die Ätherlösung auf 50 ml eingeengt, wobei reines 2- [p- - (l-Pyrryl)-phenyl]-butyramid auskristallisiert, Smp. 145 146 .

Beispiel 8
4,95 g razemische 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Gemisch auf dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf.

Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der (-)-2- [p- - (I-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und etwas überschüssigem Cinchonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um. Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisierten Cinchonidinsalzes vom Smp. 140 in 50 ml Wasser, fügt 15 ml 2n Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.

Die Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (-)-2- [p - (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure Smp. 130-132 , [a] 25D -39, 9 , erhält.

Die Mutterlaugen von beiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsalzes werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml ln Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Ather geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Äther- phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,65 g) wird in 40 ml heissem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1,8 g (-)-a-Phenyl-äthyl- amin in 20 ml Isopropanol versetzt.

Beim Abkühlen kristallisieren 3,2 g (-)-a-Phenyl-äthylaminsalz der (+)- -2- [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure in farblosen Nadeln, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Athanol bei 148-150 nach vorhergehender Umwandlung schmelzen MD + 4, 4 (c = 1, Methanol). Man suspendiert g des so erhaltenen Salzes in 30 ml Wasser, setzt 10 ml 2n Salzsäure zu und schüttelt mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (+)-2-[pX Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 130 132 [a] 25D + 39, 9 (c = 1, Methanol) erhält.

Beispiel 9
3,1 g [3-Brom-4- (1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäureäthyl- ester, 11 ml 2n Natronlauge und 30 ml Äthanol werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird hierauf bei reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit je 10 ml Äther 2 x extrahiert und dann mit 20 proz. Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene öl wird mit je 20 ml Äther 2 x extrahiert, die Ätherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Kugelrohr bei 0,1 Torr und 180-190 Badtemperatur destilliert und ergibt 2,4 g kristalline [3-Brom-4- (1-Pyrryl)-phenyl]-essig- säure vom Smp. 73-76 .

In analoger Weise werden hergestellt : ) Aus 2- [3-Chlor-4- (1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure- -äthylester (Sdp. 180 /0, 01 Torr n 21D 1,551) die 2- [3- -Chlor-4- (l-pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 78-80 (aus Isopropanol). b) Aus [3-Chlor-4- (l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthyI- ester die [3-Chlor-4- (l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure vom Smp. 75-76 (aus Tetrachlorkohlenstoff-Hexan). c) Aus 2-13-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-propionsäure- -methylester (Sdp. 140 /0, 001 Torr ; n2lD 1,567) die 2 -13-Chlor-4- (1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure vom Smp.

78-79 (aus Tetrachlorkohlenstoff-Petroläther). d) Aus 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure-methyl- ester (Smp. 40-41 ) die 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure vom Smp. 166-168 (aus Isopropanol-Hexan).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren entsprechend der Formel I EMI4.1 in welcher Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe, R, Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und R3 und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI4.2 in welcher A die Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe oder eine Carbonsäureestergruppe oder Imidoestergruppe bedeutet, und RI, R, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung ha ben,

aber A nicht die Bedeutung von der Cyanogruppe haben kann, wenn R, verschieden als Wasserstoff ist und R2, R3 und Rs Wasserstoff sind, in alkalischem oder saurem Medium hydrolysiert und aus einem erhaltenen Salz die unter die Formel I fallende Carbonsäure freisetzt oder eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.