Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren sowie ihrer Salze. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren entsprechend der Formel I,
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in welcher R, Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl-oder
Alkinylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ri als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-oder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z. B. die Allyl-, 2-Methyl- allyi-oder (: rotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe z. B. die 2-Propinyl-, 2-Butinyl-oder 3-Butinylgruppe.
Ro ist als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-oder tert. Butylgruppe und als Halogenatom z. B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen R3 und R4 sind z. B. Methyl-, Athyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppen.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze mit anorganischen und organischen Basen, hydrolysiert man eine Verbindung der Formel II
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in welcher A die Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Carbamoylgruppe oder eine CarbonsÅaureester-oder
Imidoestergruppe bedeutet, und Ri, R2, Rs und R4 die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, aber A nicht die Bedeutung von der Cyanogruppe haben kann, wenn Ri verschieden als Wasserstoff ist und R2, R3 und R4 Wasserstoff sind, in alkalischem oder saurem Medium und setzt aus einem erhaltenen Salz die unter die Formel I fallende Carbonsäure frei oder führt eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.
Die als Ausgangsstoffe für die Hydrolyse verwendbaren Nitrile oder Ester, d. h. neben niedern Alkylestern z. B. Cycloalkyl-und Phenylester, sowie N, N-disubstituierte Amide, insbesondere niedere N, N-Dialkylamide, Pyrrolidide, Piperidide und Morpholide können hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel m
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in welcher R,, R. und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer monomeren oder polymeren, ge- sättigten aliphatischen y-Dioxoverbindung kondensiert.
Ebenfalls erhält man zur Hydrolyse geeignete, unter die Formel II fallende Nitrile von Carbonsäuren der Formel I durch Umsetzung von entsprechend der Definition für Ri, R2, R3 und R4 substituierten p- (I-Pyrryl) -benzylhalogeniden mit Alkalimetallcyaniden. Anstatt Nitrile der Formel II direkt zu Carbonsäuren der Formel I zu hydrolysieren, kann man sie auch zunächst durch Behandlung mit alkalischer Wasserstoffperoxidlö- sung in die entsprechenden, ebenfalls unter die Formel II fallenden Amide überführen und letztere, gegebenen- falls im gleichen Arbeitsgang, zu den Carbonsäuren der Formel I hydrolysieren.
Die ebenfalls als Ausgangsstoffe der Formel II verwendbaren Imidoester bzw. deren Hydrochloride entstehen bei der aufeinanderfolgenden Einwirkung von Chlorwasserstoff und einem niederen Alkanol auf entsprechende Nitrile in wasserfreiem Medium, insbesondere in abs. Äther.
Verbindungen der Formel I, in welchen Ri eine niedere Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe ist, werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)-und (-)-Formen erhalten, sofern nicht bei hierzu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die Formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäu- ren mit optisch aktiven organischen Basen, z.
B. (+)-und (-)-oc-Phenyl-äthylamin, [ (+)- und (-)-a-Methylben- zylamin], Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in orga- nischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen, abgetrennt wird. Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann.
Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Athanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt.
Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen.
Beispielsweise zeigt die (+)-2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-but- tersäure stärkere analgetische und antiphlogistische Wir kungen als die (-)-2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z. B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthyl- amin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Imino-diäthanol, 2-Dime thylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylen-di- amin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt. Die neuen Verbindungen der Formel I werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff sorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel I, in denen Rl von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 40 g [p-(l-Pyrryl)-essigsäure-äthyl- ester und 7,2 g Natriumhydroxid in einem Gemisch von je 200 ml Wasser und Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in ca. 400 ml Wasser gelöst und mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, filtriert und mit ca. 6n Salzsäure auf pH 3-4 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 70 während 14 Stunden getrocknet.
Man erhält so [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essig- säure vom Smp. 180-I82 , sintert ab 178 . Durch Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff-Methanol erhält man farblose Plättchen vom Smp. 181-182 .
Beispiel 2
9,10 g (0. 05 Mol) [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril werden in einer Lösung von 14 g (0,25 Mol) Kaliumhydroxid in 70 ml Methanol und 10 ml Wasser 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und mit konz.
Salzsäure sauer gestellt. Die ausgeschiedene Carbonsäure wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus Tetrachlorkohlenstoff-Äthylacetat umkristalli- siert, wobei man die [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure vom Smp. 180-182 erhält.
Das [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril wird wie folgt hergestellt : a) 17,8 g (0,135 Mol) (p-Aminophenyl)-acetonitril und 17,8 g (0,135 Mol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 47 ml Essigsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das dunkle Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad (100 ) unter 10 Torr eingedampft. Der teilweise kristallisierte Rückstand von 24,5 g wird in einem Soxhlet-Apparat während 3 Stunden kontinuierlich mit Äther extrahiert. Die erhaltene ätherische Suspension wird auf 50 ml eingeengt und auf-20 abgekühlt. Die auskristallisierte Substanz wird abfiltriert, zweimal mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril als hellbraune Kristalle vom Smp.
100-102 erhält. Die Umkristallisation aus 260 ml Isopropanol, unter Entfärbung mit Aktivkohle, liefert weisse Reinsubstanz vom Smp. 1Q4-105 . Sie zeigt positive Ehrlich-Reaktion.
Beispiel 3
6,9 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2, 7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der 2- [p- (1- -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure bei 96-100 , nach Sintern ab 91 .
Beispiel 4
6,0 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 10 ml 2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rück- stand wird aus Dioxan-Isopropanol 10 : 1 umkristallisiert. Das erhaltene Kaliumsalz der 2- [p- (1-Pyrryl)-phe- nyl]-buttersäure schmilzt bei 255 , Zersetzung ab 230 .
Beispiel 5
5,7 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Triäthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petroläther (Kp. 40-60 ), dass die entste- hende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 Stunden schmilzt das Triäthylammonium Salz der [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure bei 67-73 .
Beispiel 6
24,3 g (0, 10 Mol) 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure- -methylester werden mit 134ml 1, 5n Natronlauge (0,20 Mol) und 134 ml Äthanol eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wäss- rige, alkalische Lösung mit ca. 100 ml Äther geschüttelt, dann filtriert und mit ca. 6n Salzsäure auf pH 3-4 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und 15 Stunden bei 50 und ca. 0,5 Torr getrocknet.
Man erhält so 2-[p-(1-Pyrryl)- -phenyl]-buttersäure vom Smp. 111-112 . Nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan (1 : 1) schmilzt die Substanz bei 112-113 .
Beispiel 7
4,56 g (0,02 Mol) 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl] butyramid werden in einer Lösung von 5,61 g (0,10 Mol) Kaliumhydroxid in 34 ml Methanol und 6 ml Wasser 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wässrige, alkalische Lösung mit Äther geschüttelt, filtriert und mit ca. 6n Salzsäure auf pH-3-4 gebracht.
Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und 15 Stunden bei 50 und ca. 0,5 Torr getrocknet. Die erhaltene 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-butter- säure schmilzt bei 110-111 , nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan (1 : 1) bei 112-113 .
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt : a) 12,2 g (0, 050 Mol) 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-butter- säuremethylester werden mit 30 ml Ammoniak (bei-40 gemessen) in einem Autoklav 6 Stunden auf 180 erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, zuletzt bei 50 unter 0,1 Torr, und der Rückstand aus 60 ml Benzol kristallisiert. Das erhaltene 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-butyr- amid vom Smp. 141-144 wird zur weiteren Reinigung in 1000 ml Äther gelöst, die Ätherlösung filtriert mit 20 ml In Salzsäure und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird die Ätherlösung auf 50 ml eingeengt, wobei reines 2- [p- - (l-Pyrryl)-phenyl]-butyramid auskristallisiert, Smp. 145 146 .
Beispiel 8
4,95 g razemische 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Gemisch auf dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf.
Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der (-)-2- [p- - (I-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und etwas überschüssigem Cinchonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um. Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisierten Cinchonidinsalzes vom Smp. 140 in 50 ml Wasser, fügt 15 ml 2n Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.
Die Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (-)-2- [p - (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure Smp. 130-132 , [a] 25D -39, 9 , erhält.
Die Mutterlaugen von beiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsalzes werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml ln Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Ather geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Äther- phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,65 g) wird in 40 ml heissem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1,8 g (-)-a-Phenyl-äthyl- amin in 20 ml Isopropanol versetzt.
Beim Abkühlen kristallisieren 3,2 g (-)-a-Phenyl-äthylaminsalz der (+)- -2- [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure in farblosen Nadeln, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Athanol bei 148-150 nach vorhergehender Umwandlung schmelzen MD + 4, 4 (c = 1, Methanol). Man suspendiert g des so erhaltenen Salzes in 30 ml Wasser, setzt 10 ml 2n Salzsäure zu und schüttelt mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (+)-2-[pX Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 130 132 [a] 25D + 39, 9 (c = 1, Methanol) erhält.
Beispiel 9
3,1 g [3-Brom-4- (1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäureäthyl- ester, 11 ml 2n Natronlauge und 30 ml Äthanol werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird hierauf bei reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit je 10 ml Äther 2 x extrahiert und dann mit 20 proz. Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene öl wird mit je 20 ml Äther 2 x extrahiert, die Ätherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Kugelrohr bei 0,1 Torr und 180-190 Badtemperatur destilliert und ergibt 2,4 g kristalline [3-Brom-4- (1-Pyrryl)-phenyl]-essig- säure vom Smp. 73-76 .
In analoger Weise werden hergestellt : ) Aus 2- [3-Chlor-4- (1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure- -äthylester (Sdp. 180 /0, 01 Torr n 21D 1,551) die 2- [3- -Chlor-4- (l-pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 78-80 (aus Isopropanol). b) Aus [3-Chlor-4- (l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthyI- ester die [3-Chlor-4- (l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure vom Smp. 75-76 (aus Tetrachlorkohlenstoff-Hexan). c) Aus 2-13-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-propionsäure- -methylester (Sdp. 140 /0, 001 Torr ; n2lD 1,567) die 2 -13-Chlor-4- (1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure vom Smp.
78-79 (aus Tetrachlorkohlenstoff-Petroläther). d) Aus 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure-methyl- ester (Smp. 40-41 ) die 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure vom Smp. 166-168 (aus Isopropanol-Hexan).
Process for the production of new, substituted phenylacetic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new, substituted phenylacetic acids and their salts. They have valuable pharmacological properties.
Substituted phenylacetic acids according to formula I,
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in which R, hydrogen or a lower alkyl, alkenyl or
Alkynyl group, R2 hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group or a halogen atom and R3 and R4 independently of one another denote hydrogen or lower alkyl groups, and their salts with inorganic and organic bases have not yet been described.
As has now been found, these new substances have valuable pharmacological properties, in particular analgesic, antipyretic and anti-inflammatory effectiveness with a very favorable therapeutic index. These properties characterize them as active ingredients for the relief and elimination of pain of various origins and for the treatment of rheumatic and other inflammatory disease processes. Administration can take place orally, rectally or parenterally.
In the compounds of formula I and the associated, starting materials mentioned below, Ri is a lower alkyl group z. B. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl or isohexyl group, as a lower alkenyl group z. B. the allyl, 2-methylallyi or (: rotyl group, and as a lower alkynyl group, for example, the 2-propynyl, 2-butynyl or 3-butynyl group.
As a lower alkyl group, Ro is e.g. B. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert. Butyl group and as a halogen atom z. B. chlorine, bromine or fluorine. Lower alkyl groups R3 and R4 are e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl groups.
To prepare the compounds of the formula I and the salts with inorganic and organic bases, a compound of the formula II is hydrolyzed
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in which A is the cyano group, an optionally substituted one
Carbamoyl group or a carboxylic acid ester or
Imidoester group and Ri, R2, Rs and R4 have the meaning given under formula I, but A cannot have the meaning of the cyano group if Ri is different than hydrogen and R2, R3 and R4 are hydrogen, in alkaline or acidic Medium and releases the carboxylic acid falling under the formula I from a salt obtained or converts a carboxylic acid obtained into a salt with an inorganic or organic base.
The nitriles or esters which can be used as starting materials for the hydrolysis, d. H. in addition to lower alkyl esters z. B. cycloalkyl and phenyl esters, and N, N-disubstituted amides, in particular lower N, N-dialkylamides, pyrrolidides, piperidides and morpholides can be prepared by, for example, a compound of the formula m
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in which R 1, R and A have the meaning given above, condensed with a monomeric or polymeric, saturated aliphatic γ-dioxo compound.
Nitriles of carboxylic acids of the formula I which are suitable for hydrolysis and which fall under the formula II are also obtained by reacting p- (I-pyrryl) -benzyl halides with alkali metal cyanides, which are substituted in accordance with the definition for Ri, R2, R3 and R4. Instead of hydrolyzing nitriles of the formula II directly to carboxylic acids of the formula I, they can also first be converted into the corresponding amides, which are also covered by the formula II, by treatment with alkaline hydrogen peroxide solution and the latter, if appropriate in the same operation, to the Hydrolyze carboxylic acids of formula I.
The imidoesters or their hydrochlorides, which can also be used as starting materials of the formula II, arise from the successive action of hydrogen chloride and a lower alkanol on corresponding nitriles in an anhydrous medium, in particular in abs. Ether.
Compounds of the formula I in which Ri is a lower alkyl, alkenyl or alkynyl group are obtained as racemates of the optically active (+) and (-) forms in the processes according to the invention, unless optically active starting materials are obtained using processes suitable for this purpose be used. The racemates can be split into the optically active enantiomers in a manner known per se. For example, the racemic free carboxylic acids falling under the formula I are reacted with optically active organic bases, eg.
B. (+) - and (-) - oc-phenylethylamine, [(+) - and (-) - a-methylbenzylamine], cinchonidine, cinchonine or brucine, in organic solvents or in water in pairs reacted by diastereomeric salts, from which the less soluble, optionally after concentration and / or cooling, is separated. The organic solvents chosen are those in which there are as great a difference in solubility as possible between the two enantiomeric salts, so that the greatest possible separation can be achieved and, if necessary, the amount of the optically active base used can be reduced to half a molar equivalent.
For example, the salt formation is carried out in a lower alkanol, such as ethanol or isopropanol, in acetone or dioxane or in mixtures of these or other solvents.
The optically active forms can show considerable differences in their pharmacological properties.
For example, (+) - 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid has stronger analgesic and anti-inflammatory effects than (-) - 2- [p- (l-pyrryl) -phenyl] - butyric acid.
Salts of carboxylic acids falling under the formula I which can be prepared if desired are, for. B. the sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, and salts with ethylamine, triethylamine, 2-amino-ethanol, 2,2'-imino-diethanol, 2-dimethylamino-ethanol , 2-diethylamino-ethanol, ethylene-diamine, benzylamine, procaine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, l-ethyl-piperidine or 2-piperidino-ethanol or with basic ion exchangers. As mentioned above, the new compounds of the formula I are administered orally, rectally or parenterally. The daily doses range between 50 and 3000 mg for adult patients.
Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 10-500 mg of a compound of the formula I or a salt of a free acid falling under this formula with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base as active ingredient. Both the racemate and an optically active enantiomer can be used as active ingredient of compounds of the formula I in which R 1 is different from hydrogen, and of corresponding salts.
The following examples explain the preparation of the new compounds of the formula I in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 40 g of ethyl p- (l-pyrryl) acetic acid ester and 7.2 g of sodium hydroxide in a mixture of 200 ml of water and ethanol is refluxed for 5 hours. After evaporation in vacuo, the residue is dissolved in approx. 400 ml of water and extracted with 100 ml of ether. The aqueous phase is separated off, filtered and brought to pH 3-4 with approx. 6N hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water and dried at 70 for 14 hours.
This gives [p- (l-pyrryl) phenyl] acetic acid with a melting point of 180-182, sinters from 178 onwards. Recrystallization from carbon tetrachloride-methanol gives colorless platelets with a melting point of 181-182.
Example 2
9.10 g (0.05 mol) [p- (l-pyrryl) phenyl] acetonitrile are refluxed for 30 hours in a solution of 14 g (0.25 mol) potassium hydroxide in 70 ml methanol and 10 ml water . After cooling, the reaction solution is mixed with water and concentrated with.
Hydrochloric acid acidified. The precipitated carboxylic acid is taken up in ether and the ethereal solution is dried and evaporated. The residue is recrystallized several times from carbon tetrachloride / ethyl acetate, giving [p- (l-pyrryl) phenyl] acetic acid with a melting point of 180-182.
The [p- (1-pyrryl) phenyl] acetonitrile is prepared as follows: a) 17.8 g (0.135 mol) of (p-aminophenyl) acetonitrile and 17.8 g (0.135 mol) of 2,5-dimethoxy Tetrahydrofuran are refluxed for 2 hours in 47 ml of acetic acid. The dark reaction mixture is evaporated on the water bath (100) under 10 torr. The partially crystallized residue of 24.5 g is extracted continuously with ether in a Soxhlet apparatus for 3 hours. The ethereal suspension obtained is concentrated to 50 ml and cooled to -20. The crystallized substance is filtered off, washed twice with ether and dried, whereby [p- (l-pyrryl) -phenyl] -acetonitrile is obtained as light brown crystals of mp.
100-102 received. Recrystallization from 260 ml of isopropanol, with decolorization with activated charcoal, gives pure white substance with a melting point of 1Q4-105. She shows a positive honest reaction.
Example 3
6.9 g of 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid are dissolved in 20 ml of benzene by heating and treated with a solution of 2.7 g of 2-dimethylaminoethanol in 2 ml of benzene. The salt crystallizes out when rubbed. It is suction filtered, washed with 5 ml of cold ether and dried. After recrystallization from benzene and drying at room temperature in a high vacuum, the 2-dimethylaminoethanol salt of 2- [p- (1- -pyrryl) -phenyl] -butyric acid melts at 96-100, after sintering from 91.
Example 4
6.0 g of 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid are dissolved in 10 ml of 2N potassium hydroxide solution, the solution is filtered and evaporated under reduced pressure. The crystalline residue is recrystallized from 10: 1 dioxane-isopropanol. The resulting potassium salt of 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid melts at 255, decomposition from 230.
Example 5
5.7 g of [p- (l-pyrryl) phenyl] acetic acid are suspended in 40 ml of isopropanol. A homogeneous solution is obtained by adding 8 ml of triethylamine. This is mixed with 20 ml of ether and filtered. After adding so much petroleum ether (bp 40-60) that the resulting cloudiness still dissolves, the salt gradually crystallizes out on cooling. After drying at 200 torr for 12 hours, the triethylammonium salt of [p- (l-pyrryl) phenyl] acetic acid melts at 67-73.
Example 6
24.3 g (0.1 mol) of 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid methyl ester are refluxed for one hour with 134 ml of 1.5 N sodium hydroxide solution (0.20 mol) and 134 ml of ethanol . The reaction solution is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in water, the aqueous, alkaline solution is shaken with approx. 100 ml of ether, then filtered and brought to pH 3-4 with approx. 6N hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water and dried for 15 hours at 50 and about 0.5 torr.
This gives 2- [p- (1-pyrryl) - phenyl] butyric acid with a melting point of 111-112. After recrystallization from benzene-cyclohexane (1: 1), the substance melts at 112-113.
Example 7
4.56 g (0.02 mol) of 2- [p- (l-pyrryl) phenyl] butyramide are dissolved in a solution of 5.61 g (0.10 mol) of potassium hydroxide in 34 ml of methanol and 6 ml of water for 30 hours boiled under reflux. The reaction solution is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in water, the aqueous, alkaline solution is shaken with ether, filtered and brought to pH 3-4 with approx. 6N hydrochloric acid.
The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water and dried for 15 hours at 50 and about 0.5 torr. The 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid obtained melts at 110-111, after recrystallization from benzene-cyclohexane (1: 1) at 112-113.
The starting materials are prepared as follows: a) 12.2 g (0.050 mol) of 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid methyl ester are mixed with 30 ml of ammonia (measured at −40) in an autoclave Heated to 180 for 6 hours.
The reaction mixture is evaporated, finally at 50 below 0.1 torr, and the residue is crystallized from 60 ml of benzene. The obtained 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyramide of melting point 141-144 is dissolved in 1000 ml of ether for further purification, the ethereal solution is filtered with 20 ml of hydrochloric acid and three times with 50 ml of water each time washed and dried over sodium sulfate. The ether solution is then concentrated to 50 ml, whereupon pure 2- [p- (l-pyrryl) phenyl] butyramide crystallizes out, m.p. 145 146.
Example 8
4.95 g of racemic 2- [p- (1-pyrryl) phenyl] butyric acid are dissolved in 30 ml of acetone, and a solution of 8 g of cinchonidine in 25 ml of methanol is added. The methanol-acetone mixture is evaporated on a water bath, 50 ml of acetone are added, the mixture is evaporated again and the residue is taken up in 50 ml of hot acetone.
On cooling, 11 g of a mixture separate out, which consists mainly of the cinchonidine salt of (-) - 2- [p- - (I-pyrryl) -phenyl] -butyric acid and a little excess cinchonidine. It is filtered off with suction and the cinchonidine salt is recrystallized again from acetone. To isolate the free acid, 2 g of the recrystallized cinchonidine salt with a melting point of 140 are suspended in 50 ml of water, 15 ml of 2N hydrochloric acid are added, the acid which separates out is taken up in ether, the ethereal solution is washed twice with water, dried over sodium sulphate and evaporated she an.
The residue is recrystallized from carbon tetrachloride, giving (-) - 2- [p - (l-pyrryl) phenyl] butyric acid, melting point 130-132, [a] 25D -39.9.
The mother liquors from both crystallizations of the above cinchonidine salt are combined and evaporated to dryness in vacuo. The residue is suspended in 50 ml of 1N hydrochloric acid and shaken with 50 ml of ether until everything has dissolved. The ether phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue (2.65 g) is dissolved in 40 ml of hot isopropanol and a hot solution of 1.8 g of (-) - a-phenylethylamine in 20 ml of isopropanol is added.
On cooling, 3.2 g of (-) - a-phenyl-ethylamine salt of (+) - -2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid crystallize in colorless needles, which after recrystallizing twice from ethanol at 148- 150 after previous conversion, MD + 4, 4 melt (c = 1, methanol). One g of the salt thus obtained is suspended in 30 ml of water, 10 ml of 2N hydrochloric acid are added and the mixture is shaken with ether until everything has dissolved. The ether phase is separated off, washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is recrystallized from 5 ml of carbon tetrachloride, giving (+) - 2- [pX pyrryl) phenyl] butyric acid with a melting point of 130 132 [a] 25D + 39.9 (c = 1, methanol).
Example 9
3.1 g of [3-bromo-4- (1-pyrryl) -phenyl] -acetic acid ethyl ester, 11 ml of 2N sodium hydroxide solution and 30 ml of ethanol are refluxed for 2 hours. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in 20 ml of water. The aqueous solution is extracted twice with 10 ml of ether and then with 20 percent. Acidified hydrochloric acid. The precipitated oil is extracted twice with 20 ml of ether each time, and the ether phase is dried over magnesium sulfate and evaporated. The evaporation residue is distilled in a bulb tube at 0.1 torr and 180-190 bath temperature and yields 2.4 g of crystalline [3-bromo-4- (1-pyrryl) phenyl] acetic acid with a melting point of 73-76.
The following are prepared in an analogous manner:) From 2- [3-chloro-4- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester (bp. 180/0.01 Torr n 21D 1.551) the 2- [3- - Chloro-4- (l-pyrryl) -phenyl] -butyric acid of m.p. 78-80 (from isopropanol). b) From [3-chloro-4- (l-pyrryl) -phenyl] -acetic acid-ether the [3-chloro-4- (l-pyrryl) -phenyl] -acetic acid with melting point 75-76 (from Carbon tetrachloride hexane). c) From 2-13-chloro-4- (l-pyrryl) -phenyl] -propionic acid methyl ester (bp. 140/0001 Torr; n2lD 1.567) the 2-13-chloro-4- (1-pyrryl ) -phenyl] -propionic acid of m.p.
78-79 (from carbon tetrachloride petroleum ether). d) From 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -propionic acid methyl ester (melting point 40-41) the 2- [p- (l-pyrryl) -phenyl] -propionic acid with melting point 166- 168 (from isopropanol-hexane).