Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, subsrituierten Phenylessigsäuren, sowie ihrer 'Salze, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren entsprechend der For mell
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in welcher
IR1 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyloder Alkinylgruppe,
R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygrup- pe oder ein Halogenatom und Et,3 und RA unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirk samkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der Formel 1 und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R1 als niedere Alkylgruppe z!B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, n-Pentyl-, lso- pentyl-, Neopentyl-, niHexyl- oder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z.B. die Allyl-, 2-Methylallyl- oder Crotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe z.B. die 2 Propinyl-, 2Butinyl- oder 3-Butinylgruppe. R2 ist als niedere Alkylgruppe z.lB. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylgruppe und als Halogenatom z.B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen R3 und R, s;ind z.B.
Methyl-, Äthyl-, n Propyl- oder Isopropylgruppen. Eine niedere Alkylgrup- pe R5 ist z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-IPropyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, nJPentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen lässt man eine Verbindung der Formel II
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in welcher
R5 eine niedere Alkylgruppe und
R1, R2, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxid in organischem, organisch-wässrigem oder wässrigem Medium reagieren, und aus dem zunächst erhaltenen Alkalisalz die Säure frei setzt.
Die Umsetzungen mit Alkalihydroxiden, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, werden vorzugsweise in der Wärme durchgeführt. Als Reaktionsmedium dient z.B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, weiter ein Alkandiol oder ein Monoalkyläther desselben, z.B. Äthylenglykol, 2JMethoxyäthanol oder 2-Athoxyäthanol, wobei den genannten Lösungsmgitteln gegebenenfalls Wasser im Valumenver häknis von ca. 10:1 bis 1:2 zugefügt wird. Ferner kann als Reaktionsmedium auch Wasser oder z.B. ein Gemisch von Wasser mit wasserlöslichen, ätherartigen Lösungsmitteln wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.
Ausgangsstoffe der Formel II werden beispielsweise ausgehend von niedern [p- (1 -Pyrryl) -phenyl] -acetonitrilen die gegebenenfalls entsprechend der Definition für R5, R3 und R4 substituiert sind, die ihrerseits aus entsprechenden (p-Aminophenyl)-acetonitrilen erhältlich sind, hergestellt. Man kondensiert die genannten Nitrile mit niedern Dialkylcarbonaten, niedern Oxalsäuredialkylestern oder Essigsäurealkylestern mit Hilfe von basischen I(ondensationsmitteln wie z.B. Alkalimetallalkanolaten oder Alkalimetailhydriden, wobei man Verbindungen der Formel II mit einem Wasserstoffatom als Rest R1 erhält.
Die Alkalimetallverbindungen dieser Zwischenprodukte werden mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der Formel III R1,-0H in welcher R1, die unter Formel I angegebene Bedeutung für R1 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, zu Verbindungen der Formel II mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest R1 umgesetzt. Die Reihenfolge der verschiedenen, schliesslich zu Verbindungen der Formel II führenden Operationen lässt sich in verschiedener Weise variieren, beispielsweise kann man von p-Nitrophenylcyanessigsäurealkylestern ausgehen, diese zunächst zu den entsprechenden p-Aminophenyl-verbindungen reduzieren und an letztern den Ringschluss zu den entsprechenden P"(1 -fyrryl) - phenyl- verbindungen vollziehen.
Verbindungen der Formel I, in welchen R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgrupe ist, werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)- und (- )Formen erhalten, sofern nicht bei hiezu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten.
Beispielsweise werden die unter die
Formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen, Basen, wie z.B. (+)- und (- x'Phenyl--äthylamin t( + )- und (- )Tcc-Methyl-benzyl- amin], Gnchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organi- schen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen, abgetrennt wird.
Als organische Lösungsmittel wer den solche gewählt, in denen zwischen den beiden enan tiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterschie- de bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Tren nung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven'Base bis auf ein halbes Mol äquivalent gesenkt werden kann. Beispielsweise wird die Salzbildug in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt. Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen.
Beispielsweise zeigt die (+)-2-[p Pyrryl)-phenyl]-buttersäure stärkere analgetische u. antiphlogistische Wirkungen als die (- )2[pJ(l Pyrryl)-phenyU-buttersäure
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2 -Amino-äthanol, 2,2'-Iminodiäthanol, 2-Dimethylamino äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morphelin, l-Athyl- -piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschem genannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vome erwähnt, peroral. rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel 1, in denen R, von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
1,65 g Methyl-fp-(1 -pyrryl) -phenyl] -cyanessigsäure- -äthylester, 3,5 g Kaliumhydroxid u. 50 ml Wasser werden 18 Stunden unter Rückfluss und Rühren gekocht.
Die entstandene Lösung wird hierauf mit 20 ml Äther extrahiert und die wässrige Phase danach mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 700 und 100 Torr 12 Stunden getrocknet. Man erhält 1,20 g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-pro- pionsäure vom Smp. 164-1670. Durch Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff steigt der Smp. auf 168-1690.
Der als Ausgangsstoff benötigte Methyl[p-(l-pyrryl)- -phenyl]-cyanessigsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt: a) 10,8 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril werden in 60 ml Toluol und 100 ml Diäthylcarbonat gelöst und auf 60-700 erwärmt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren portionenweise 3,2 g Natriumhydrid-Dispersion 50% in Mineralöl eingetragen. Das Lösungsmittel wird hierauf allmählich bei einer Badtemperatur von 1300 ansteigend auf 1600 ab destilliert. Wenn bei dieser Temperatur kein Destillat mehr übergeht, werden nochmals 100 ml Diäthylcarbonat zugegeben und im Verlaufe einer Stunde abdestilliert. Wenn kein Diäthylcarbonat mehr abdestilliert, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Äther versetzt und mit einem Gemisch von 6 ml Eisessig und 20 ml Eiswasser zersetzt.
Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbo nat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand wird noch vorhandenes Diäthylcarbonat im Wasserstrahlvakuum bei 100-1200 abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird im Kugelrohr bei 160-1800 Badtemperatur und 0,01 Torr destilliert. Man erhält 15,1 g eines paraffin ölhaltigen Destillates, welches aus Isopropanol-Petrol äther kristallisiert wird. Man erhält so 12,6 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-cyanessigsäure-äthylester vom Smp. 63-740.
Die analysenreine Verbindung schmilzt bei 73-750 (aus Isopropanol).
b) 5,1 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-cyanessigsäure-äthyl- ester werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren portionenweise mit 1,05 g Natriumhydrid Dispersion (50% in Mineralöl) versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 30-400 gerührt. Nach dem Abkühlen auf 200 werden 3 mi Methyljodid und nach 30 Minuten weitere 2 ml zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann bei 12 Torr eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zwischen 100 ml Äther und 10 ml Wasser verteilt, die Äther schicht wird abgetrennt, mit 10 ml 20%iger Natriumbisulfit-Lösung und dann mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es verbleiben 5,7 g eines heterogenen Öles, das Mineralöl aus der NaH-Dispersion enthält.
Dieses Rohprodukt kann direkt der zu Beginn des Beispiels beschriebenen Hydrolyse unterworfen werden.
Zur Darstellung eines analysenreinen Musters wird der rohe Eindampfrückstand mit 10-15 ml Cyclohexan durchgeschüttelt. Das ungelöste öl wird im Scheidetrichter abgetrennt und der Kugelrohrdestillation unterworfen.
Man erhält so 2,3 g Methyl-[p-(l -pyrryl)-phenyl] -cyanes- sigsäure-äthylester, welcher bei 0,03 Torr- und 140-1500 destilliert.
Beispiel 2
6,9 g 2-[p-(1 -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der 2-[p-(1 -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure bei 96-1000, nach Sintern ab 910.
Beispiel 3
6,0 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 10 ml 2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dioxan-Isopropanol 10:1 umkristallisiert.
Das erhaltene Kaliumsalz der 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-but- tersäure schmilzt bei 2550, Zersetzung ab 2300.
Beispiel 4
5,7 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Tri äthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petroläther (Kp. 40-600), dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 Stunden schmilzt das Triäthylammonium-Salz der [p-(l -Pyrryl)-phenyl]-essigsäure bei 67-730.
Beispiel 5
4,95 g razemische 2'fp(1-Pyrryl)-phenyll-buttersäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Yiemisch auf dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf. Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der (-)-2-[p-(1-Pyr- ryl)-phenyl]-buttersäure und etwas überschüssigem Cinchonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um.
Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisierten Cinchonidinsalzes vom Smp. 1400 in 50 ml Wasser, fügt 15 ml 2n Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (- )-2-[p-(1 -Pyrryl)-phenyl]- -buttersäure Smp. 130-1320, [los]D25 - 39,90, erhält.
Die Mutterlaugen von Ibeiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsalzes werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml ln Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Äther geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist.
Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (2,65 g) wird in 40 ml heissem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1,8 g (+)-loc- -Phenyl-äthylamin in 20 ml Isopropanol versetzt. Beim Abkühlen kristallisieren 3,2 g (+)-oc-Phenyl-äthylamin- salz der (+)-2g[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure in farblosen Nadeln, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 148-1500 nach vorhergehender Umwandlung schmelzen. ![iD26 + 4,4 ((c = 1, Methanol).
Man suspendiert 1,25 g des so erhaltenen Salzes in 30 ml Wasser, setzt 10 ml 2n Salzsäure zu und schüttelt mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man(+)-2-[p-(l -Pyrryl) -phenyl] -but- tersäure vom Smp. 130-1320, [os]D25 + 39,9 (c = 1, Methanol) erhält.
The present invention relates to a process for the preparation of new, substituted phenylacetic acids, and their salts, with valuable pharmacological properties.
Substituted phenylacetic acids according to the formula
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in which
IR1 hydrogen or a lower alkyl, alkenyl or alkynyl group,
R2 is hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group or a halogen atom and Et, 3 and RA are independently hydrogen or lower alkyl groups, and salts of the carboxylic acids falling under formula I with inorganic and organic bases have not yet been described.
As has now been found, these new substances have valuable pharmacological properties, in particular analgesic, antipyretic and anti-inflammatory efficacy with a very favorable therapeutic index. These properties characterize them as active ingredients for the relief and elimination of pain of various origins and for the treatment of rheumatic and other inflammatory disease processes. Administration can take place orally, rectally or parenterally.
In the compounds of formula 1 and the associated starting materials mentioned below, R1 as a lower alkyl group is, for example. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, nihexyl or isohexyl group, as a lower alkenyl group e.g. the allyl, 2-methylallyl or crotyl group, and as the lower alkynyl group e.g. the 2-propynyl, 2-butynyl or 3-butynyl group. As a lower alkyl group, R2 is e.g. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl group and, as halogen atom, e.g. Chlorine, bromine or fluorine. Lower alkyl groups R3 and R, s; ind e.g.
Methyl, ethyl, n propyl or isopropyl groups. A lower alkyl group R5 is e.g. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl or n-hexyl group.
To prepare the compounds of the formula I and the salts of the carboxylic acids falling under this formula with inorganic or organic bases, a compound of the formula II
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in which
R5 is a lower alkyl group and
R1, R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, react with an alkali hydroxide in an organic, organic-aqueous or aqueous medium, and liberate the acid from the alkali salt initially obtained.
The reactions with alkali hydroxides, in particular sodium or potassium hydroxide, are preferably carried out with heat. The reaction medium used is e.g. a lower alkanol such as methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol, further an alkanediol or a monoalkyl ether thereof, e.g. Ethylene glycol, 2J-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol, with water being added to the solvents mentioned, if necessary, in a ratio of 10: 1 to 1: 2. Furthermore, water or e.g. a mixture of water with water-soluble, ethereal solvents such as dioxane or tetrahydrofuran can be used.
Starting materials of the formula II are, for example, starting from lower [p- (1-pyrryl) -phenyl] -acetonitriles which are optionally substituted according to the definition for R5, R3 and R4, which in turn are obtainable from corresponding (p-aminophenyl) -acetonitriles, manufactured. The nitriles mentioned are condensed with lower dialkyl carbonates, lower oxalic acid dialkyl esters or acetic acid alkyl esters with the aid of basic I (ondensants such as alkali metal alkoxides or alkali metal hydrides, compounds of the formula II with a hydrogen atom as radical R1 being obtained.
The alkali metal compounds of these intermediates are reacted with reactive esters of hydroxy compounds of the formula III R1, -0H in which R1, which has the meaning given under formula I for R1 with the exception of hydrogen, to form compounds of the formula II with a radical R1 other than hydrogen. The sequence of the various operations which ultimately lead to compounds of the formula II can be varied in various ways, for example one can start from alkyl p-nitrophenylcyanoacetates, first reduce these to the corresponding p-aminophenyl compounds and then the ring closure to the corresponding P " (1 -fyrryl) - phenyl compounds.
Compounds of the formula I in which R1 is a lower alkyl, alkenyl or alkynyl group are obtained in the processes according to the invention as racemates of the optically active (+) and (-) forms, unless optically active starting materials are used in processes suitable for this purpose will. The racemates can be split into the optically active enantiomers in a manner known per se.
For example, those under the
Formula I falling, racemic free carboxylic acids with optically active organic bases, such as e.g. (+) - and (- x'Phenyl-ethylamine t (+) - and (-) Tcc-methyl-benzylamine], Gnchonidine, Cinchonine or Brucine, in organic solvents or in water to form pairs of diastereomeric salts implemented, from which the less soluble is separated off, if appropriate after concentration and / or cooling.
The organic solvents chosen are those in which the greatest possible solubility differences exist between the two enantiomeric salts, so that the greatest possible separation is achieved and, if appropriate, the amount of the optically active base used is reduced to half a mol equivalent can be. For example, the salt formation is carried out in a lower alkanol such as ethanol or isopropanol, in acetone or dioxane or in mixtures of these or other solvents. The optically active forms can show considerable differences in their pharmacological properties.
For example, the (+) - 2- [p pyrryl) phenyl] butyric acid shows stronger analgesic u. anti-inflammatory effects than (-) 2 [pJ (l pyrryl) -phenyU-butyric acid
Salts of carboxylic acids falling under the formula I which can be prepared if desired are e.g. the sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, and salts with ethylamine, triethylamine, 2-amino-ethanol, 2,2'-iminodiethanol, 2-dimethylamino-ethanol, 2-diethylamino-ethanol, ethylenediamine , Benzylamine, procaine, pyrrolidine, piperidine, morpheline, l-ethyl-piperidine or 2-piperidino-ethanol or with basic ion exchangers.
The new compounds of the formula I and the salts of the free acids falling under this formula are, as mentioned further above, orally. administered rectally or parenterally. The daily doses range between 50 and 3000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 10500 mg of a compound of the formula I or a salt of a free acid falling under this formula with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base as active ingredient. Both the racemate and an optically active enantiomer can be used as active ingredient of compounds of the formula 1 in which R 1 is different from hydrogen, and of corresponding salts.
The following examples explain the preparation of the new compounds of the formula I in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
1.65 g of methyl-fp- (1 -pyrryl) -phenyl] -cyanessigsäure- ethyl ester, 3.5 g of potassium hydroxide u. 50 ml of water are refluxed with stirring for 18 hours.
The resulting solution is then extracted with 20 ml of ether and the aqueous phase then with conc. Hydrochloric acid acidified to pH 1-2. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with 10 ml of water and dried in a vacuum drying cabinet at 700 and 100 torr for 12 hours. 1.20 g of 2- [p- (l-pyrryl) phenyl] propionic acid with a melting point of 164-1670 are obtained. Recrystallization from carbon tetrachloride increases the m.p. to 168-1690.
The methyl [p- (l-pyrryl) -phenyl] -cyanoacetic acid ethyl ester required as starting material is prepared as follows: a) 10.8 g [p- (l-pyrryl) -phenyl] -acetonitrile are dissolved in 60 ml toluene and 100 ml of diethyl carbonate dissolved and heated to 60-700. At this temperature, 3.2 g of 50% sodium hydride dispersion are added in portions to mineral oil while stirring. The solvent is then gradually distilled off at a bath temperature of 1300 increasing to 1600. When no more distillate passes over at this temperature, another 100 ml of diethyl carbonate are added and the mixture is distilled off over the course of an hour. When no more diethyl carbonate distills off, the reaction mixture is cooled, 200 ml of ether are added and it is decomposed with a mixture of 6 ml of glacial acetic acid and 20 ml of ice water.
The ether solution is separated off, washed with 30 ml of saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. Any diethyl carbonate still present is distilled off from the evaporation residue in a water jet vacuum at 100-1200. The distillation residue is distilled in a bulb tube at a bath temperature of 160-1800 and 0.01 torr. 15.1 g of a paraffinic oil-containing distillate are obtained, which is crystallized from isopropanol-petroleum ether. This gives 12.6 g of ethyl [p- (l-pyrryl) phenyl] cyanoacetate of melting point 63-740.
The analytically pure compound melts at 73-750 (from isopropanol).
b) 5.1 g of ethyl [p- (l-pyrryl) phenyl] cyanoacetate are dissolved in 50 ml of dimethylformamide, and 1.05 g of sodium hydride dispersion (50% in mineral oil) are added in portions while stirring. The mixture is stirred at 30-400 for 15 minutes. After cooling to 200, 3 ml of methyl iodide and, after 30 minutes, a further 2 ml are added. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight, then evaporated at 12 torr. The evaporation residue is distributed between 100 ml of ether and 10 ml of water, the ether layer is separated, washed with 10 ml of 20% sodium bisulfite solution and then with 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. There remain 5.7 g of a heterogeneous oil which contains mineral oil from the NaH dispersion.
This crude product can be subjected directly to the hydrolysis described at the beginning of the example.
To display an analytically pure sample, the crude evaporation residue is shaken with 10-15 ml of cyclohexane. The undissolved oil is separated off in a separating funnel and subjected to bulb tube distillation.
This gives 2.3 g of methyl [p- (l -pyrryl) phenyl] cyanosetic acid ethyl ester, which distills at 0.03 torr and 140-1500.
Example 2
6.9 g of 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid are dissolved in 20 ml of benzene by heating and treated with a solution of 2.7 g of 2-dimethylaminoethanol in 2 ml of benzene. The salt crystallizes out when rubbed. It is suction filtered, washed with 5 ml of cold ether and dried. After recrystallization from 30 ml of benzene and drying at room temperature in a high vacuum, the 2-dimethylaminoethanol salt of 2- [p- (1-pyrryl) phenyl] butyric acid melts at 96-1000, after sintering from 910.
Example 3
6.0 g of 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid are dissolved in 10 ml of 2N potassium hydroxide solution, the solution is filtered and evaporated under reduced pressure. The crystalline residue is recrystallized from dioxane-isopropanol 10: 1.
The resulting potassium salt of 2- [p- (l-pyrryl) -phenyl] -butyric acid melts at 2550, decomposition from 2300.
Example 4
5.7 g of [p- (l-pyrryl) phenyl] acetic acid are suspended in 40 ml of isopropanol. A homogeneous solution is obtained by adding 8 ml of triethylamine. This is mixed with 20 ml of ether and filtered. After adding enough petroleum ether (b.p. 40-600) that the resulting cloudiness still dissolves, the salt gradually crystallizes out on cooling. After drying at 200 torr for 12 hours, the triethylammonium salt of [p- (l -pyrryl) phenyl] acetic acid melts at 67-730.
Example 5
4.95 g of racemic 2'fp (1-pyrryl) -phenyl-butyric acid are dissolved in 30 ml of acetone, and a solution of 8 g of cinchonidine in 25 ml of methanol is added. The methanol-acetone mixture is evaporated on a water bath, 50 ml of acetone are added, the mixture is evaporated again and the residue is taken up in 50 ml of hot acetone. On cooling, 11 g of a mixture separate out, which consists mainly of the cinchonidine salt of (-) - 2- [p- (1-pyrryl) phenyl] butyric acid and a little excess cinchonidine. It is filtered off with suction and the cinchonidine salt is recrystallized again from acetone.
To isolate the free acid, 2 g of the recrystallized cinchonidine salt with a melting point of 1400 is suspended in 50 ml of water, 15 ml of 2N hydrochloric acid are added, the acid which has separated out is taken up in ether, the ethereal solution is washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated she an. The residue is recrystallized from carbon tetrachloride, giving (-) -2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] - -butyric acid, mp 130-1320, [lot] D25-39.90.
The mother liquors from both crystallizations of the above cinchonidine salt are combined and evaporated to dryness in vacuo. The residue is suspended in 50 ml of 1N hydrochloric acid and shaken with 50 ml of ether until everything has dissolved.
The ether phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue (2.65 g) is dissolved in 40 ml of hot isopropanol and a hot solution of 1.8 g of (+) -loc- -phenyl-ethylamine in 20 ml of isopropanol is added. On cooling, 3.2 g of (+) - oc-phenyl-ethylamine salt of (+) - 2g [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid crystallize in colorless needles, which after recrystallizing twice from ethanol at 148- 1500 melt after previous conversion. ! [iD26 + 4.4 ((c = 1, methanol).
1.25 g of the salt thus obtained are suspended in 30 ml of water, 10 ml of 2N hydrochloric acid are added and the mixture is shaken with ether until everything has dissolved. The ether phase is separated off, washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is recrystallized from 5 ml of carbon tetrachloride, (+) - 2- [p- (1 -pyrryl) -phenyl] -butyric acid having a melting point of 130-1320, [os] D25 + 39.9 (c = 1, methanol).