Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren, deren Estern, sowie ihrer Salze, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der Formel I
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in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder
Alkinylgruppe, R5 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und sR3 R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die5Verab- reichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der 'Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R, als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n Hexyl- oder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z.B. die Allyl-, 2 Methylallyl- oder Crotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe z.'B. die 2-Propinyl-, 2-Butinyl- oder 3-Butinylgruppe. R2 ist als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylgruppe und als Halogenatom z.B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen R3 und R4 sind z.B.
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen. Eine niedere Alkylgruppe k2 ist z.B. die Methyl-, Äthyl-, n Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.8utyl-, n Pentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen lässt man eine Verbindung der Formel II
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in welcher R4' die unter Formel 1 angegebene Bedeutung für R5 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, A1 eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere
Alkoxalylgruppe (-CO-CO-O-Alkyl), oder die Ace tylgruppe bedeutet, und R1, R2, R3 und'R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxid in organischem,
organisch-wässrigem oder wässrigem Medium oder mit einem Alkalialkanolat in wasserfreiem Medium reagieren setzt gegebenenfalls aus dem bei Verwendung eines Alkalihydroxyds zunächst erhaltenen Alkalisalz die Säure frei und führt gewünschtenfalls eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.
Die Umsetzungen mit Alkalihydroxiden, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, werden vorzugsweise in der Wärme durchgeführt. Als Reaktionsmedium dient z:B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, weiter ein Alkandiol oder ein Monoalkyläther desselben, z.B. Äthylenglykol, 2-Meth- oxyäthanol oder 2-Athoxyäthanol, wobei den genannten Lösungsmitteln gegebenenfalls Wasser im Volumenverhältnis von ca. 10:1 bis 1: 2 zugefügt wird. Ferner kann als 'Reaktionsmedium auch Wasser oder z.B. ein Gemisch von Wasser mit wasserlöslichen, ätherartigen Lösungsmitteln wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.
Bei Umsetzungen von unter die Formel II fallenden Malonsäuredialkylestem, Acetessigsäurealkylestern oder Alkoxallylessigsäure-alkylestern mit Alkalialkanolaten liegt vorzugsweise dasselbe niedere Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol, n-Butanol, als Komponente des Ausgangsesters und des Alkanolats wie auch als Reaktionsmedium vor.
Man kann aber auch durch Verwendung eines relativ höhersiedenden, mit dem als Esterkomponente vorliegenden, niedere Alkanol nicht identischen Alkanols als Reaktionsmedium und Abdestillieren eines Teiles davon gleichzeitig mit der definitionsgemässen Umsetzung eine Umesterung durchführen oder aber eine partielle Umesterung in Kauf nehmen, falls der als Reaktionsprodukt anfallende Ester der Formel I nicht direkt als Wirkstoff verwendet, sondern zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden soll. Ferner kann als Reaktionsmedium anstelle eines niedern Alkanols z.B. auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, verwendet werden. Die definitionsgemässe Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums, durchgeführt.
Ausgangsstoffe der Formel II werden beispielsweise ausgehend von niedern [p-(l -Pyrryl)-phenyfl-essigsäure- -alkylestern, die gegebenenfalls entsprechend der Definition für R5, Rs und R4 substituiert sind, hergestellt.
Man kondensiert die genannten Alkylester mit niedere Dialkylcarbonaten, niedern Oxalsäuredialkylestern oder Essigsäurealkylestern mit Hilfe von basischen Kondensationsmitteln wie z:B. Alkalimetallalkanolaten oder Alkalimetallhydriden, wobei man Verbindungen der Formel II mit einem Wasserstoffatom als Rest Rl erhält.
Die Alkalimetallverbindungen dieser Zwischenprodukte werden mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der Formel ffi R1, - OH (III) in welcher R1' die unter Formel I angegebene Bedeutung für R1 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, zu Ver bindungen der Formel II mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest R1 umgesetzt. Die Reihenfolge der verschiedenen, schliesslich zu Verbindungen der Formel II führenden Operationen lässt sich in verschiedener Weise variieren, beispielsweise kann man von p-Nitrophenyl-malonsäuredialkylestern ausgehen, diese zunächst zu den entsprechenden p-Aminophenyl-verbindungen reduzieren und an letztern den Ringschluss zu den entsprechenden pw Pyrry -phenyl-verbindungen vollziehen.
Femer lassen sich substituierte Cyanessigsäurealkylester auf verschiedenen Reaktionsstufen in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff und einem wasserhaltigen medern Alkanol, in die entsprechend substituierten Malonsäuredialkylester umwandeln.
Da p-Nitrophenylmalonsäure-, oder p-Nitrophenylacetessigsäure-alkylester nicht nur aus entsprechenden (p- -Nitrophenyl)-essigsäurealkylestern d.h. nicht nur aus Verbindungen, aus denen Endstoffe der Formel I mit einem Wasserstoffatom als 'R1 auf kürzerem Weg zugänglich wären, herstellbar sind, sondern auch durch Kondensation von gegebenenfalls gernäss R2 substituierten p-Nitrochlorbenzolen mit Malonsäure- oder Acetessigsäure-alkylestern, ist die schliessliche Umwandlung von Verbindungen der Formel II in solche der Formel I auch dann von praktischer Bedeutung, wenn in den genannten Verbindungen R1 durch Wasserstoff verkörpert ist.
Verbindungen der Formel I, in welchen R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)- und Formen erhalten, sofern nicht bei hiezu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen Basen, wie z.B.
(+)- und {-)-a-Phenyl-äthylamin rd+)- und 1(}-,a-Me- thylWbenzylaminl, Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/ oder Abkühlen, abgetrennt wird. Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann.
Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt. Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen. Beispielsweise zeigt die (+)-2 -[p-(l-Pyrryl)-phenyl] buttersäure stärkere analgetische und antiphlogistische Wirkungen als die (- )-2-[p-(1 - -Pyrryl)-phenyi] -buttersäure.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Irnino-dliäthanol, 2-Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, 'Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen lonenaustauschern genannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vome erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel I, in denen R1 von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
1,9 g Methyl - [p - (1 - Pyrryl) - phenyl]-malonsäure-di äthylester, 1,4 g 'Kaliumhydroxid, 5 ml Wasser und 15 ml n-Butanol werden unter Rühren 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei ca. 12 Torr abgedampft und der Eindampfrückstand in 30 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 15 ml Äther ausgeschüttelt und nach Filtration mit 2n Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Der feine, farblose Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Die so als farblose Kristalle erhaltene 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propion- säure schmilzt bei 168 - 1690.
Analog werden die 2-[3 -Chlor-4-(1 -pyrryl) -phenyl]- -propionsäure, Smp. 78 - 790, die 2-[p (l-Pyrryl)-phenyl]-4-pentinsäure, Smp. 122 bis 1230, und die 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure, Smp. 112 bis 1130, erhalten.
Die als Ausgangsstoiffe benötigten, disubstituierten Malonsäurediäthylester werden wie folgt hergestellt: a) Ein Gemisch von 80 g [p-(l -Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester und 280 ml Diäthylcarbonat wird auf 800 erwärmt. Bei 75 - 800 wird eine Lösung von 10,0 g Natrium in 450 ml abs. Äthanol unter Rühren rasch zugetropft. Das Äthanol wird hierauf aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Durch allmähliches Erhöhen der Badtemperatur bis 2300 wird so lange destilliert, bis die Dampftemperatur 1200 erreicht. Es werden nun noch 200 ml Diäthylcarbonat zugesetzt und abdestilliert, bis die Dampftemperatur 1230 erreicht. Der Kolbeninhalt wird in Eis abgekühlt und mit einer Mischung von 30 ml Eisessig und 800 ml Eiswasser neutralisiert.
Das Gemisch wird zweimal mit je 400 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 5%iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf der l:p-(l-Pyrryl)-phenyll-malonsäure-diäthylester auskristallisiert. Er wird abgenutscht und mit 50ml eines Gemisches von Petroläther-Benzol (2:1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält den gewünschten Ester als hellbeige Kristalle vom Smp. 76- 810. Bei der Kristallisation aus Methanol steigt der Smp. auf 80 - 830.
bl) 2,0g Natrium wird in 80 ml abs. Äthanol gelöst.
Die Lösung wird auf 500 erwärmt und mit einer ca. 500 warmen Lösung von 24,0 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-malon- säure-diäthylester in 60 ml abs. Äthanol versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 40- 500 gerührt und dann 16,0g Methyljodid rasch zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 16,0 g Methyljodid versetzt. Nach weiterem Kochen unter Rückfluss während 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 300 ml Äther aufgenommen und mit je 40 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt.
Dieses wird mit 6,8 g Kaliumhydroxid, gelöst in 100 ml Wasser, 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei der monosubstituierte Malonsäurediäthylester '(Ausgangsstoff) hydrolysiert wird, während das gewünschte Reaktionsprodukt unverändert bleibt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mit je 200ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft.
Das zurückbleibende Öl kristallisiert spontan. Durch Umkristallisation aus Benzol-Petroläther erhält man Methyl - [p - (1 - Pyrryl)-phenyli - malonsäure-diäthylester als farblose Kristalle vom 'Smp. 57 - 580.
b2) In analoger Weise wird unter Verwendung von zweimal je 17,6 g Äthyljodid der Äthyl-[p-(l-pyrryl)- -phenyl]-malonsäure-diäthylester hergestellt. Das ölige Rohprodukt wird durch Destillation gereinigt, Kp. 2150/ 0,05 Torr, nD23 1,5415.
b3) In analoger Weise werden aus 12,5 g [p-(l-Pyr- ryl)-phenyl]-malonsäurediäthylester und 1,0 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol mit 12,0 g gPropargylbromid der Propargyl - [p-(l-pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthyl ester hergestellt, welcher bei 0,1 Torr und 150 - 1600 im Kugel rohr destilliert.
Beispiel 2
5,7 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Tri äthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petroläther (Kp. 40- 600)., dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 Stunden schmilzt das Triäthylammonium Salz der Up-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure bei 67-73 .
Beispiel 3
66,4 g [3 - Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenyl]-methyl-malonsäure-diäthylester werden in einer Lösung von 5,75 g natrium in 700 ml absolutem' Äthanol 11 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 20 mol Eisessig neutralisiert und am Rotationsverdampfer bei 20 Torr eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in 400 mi Methylenchlorid gelöst und je 30 mol Wasser zweimal ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrock net Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des verbleibenden Öles im Kugelrohr bei 150 und 0,01 Torr erhält man 42,8 g 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)- -phenyl]-propionsäure-äthylester (nD23 = 1,557).
Auf analoge Weise werden aus 3,15 g tp-(l-Pyrryl)- -phenyl]-methyl-malonsäure-diäthylester und 0,25 g Natrium in 40ml absolutem Äthanol 2,0g 2-rp-( Pyrryl)- -phenyl]-propionsäure-äthylester, der im Kugelrohr bei 1300/0,01 Torr siedet, hergestellt.
PATENTANSPUCH
Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern entsprechend der Formel I
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in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder
Alkinylgruppe, KWasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und Rs, R4 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie von Salzen der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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in welcher Rb' die unter Formel I angegebene Bedeutung für R5 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, Alleine niedere Alkoxycarbonylgruppe,
eine niedere
Alkoxalylgruppe (-ChO-CO-O-Alkyl), oder die Ace tylgruppe bedeutet, und R1, Rs, R3 und 'R4 die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxid in organischem, organisch-wässrigem oder wässrigem Medium oder mit einem Alkallalkanolat in wasserfreiem Medium reagieren lässt und gegebenenfalls aus dem bei Verwendung eines Alkalihydroxids zunächst erhaltenen Alkalisalz die Säure freisetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum:
Sollten Teile der Beschreibung mit der im P'atsntan- aspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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The present invention relates to a process for the preparation of new, substituted phenylacetic acids, their esters and their salts, with valuable pharmacological properties.
Substituted phenylacetic acids and their esters according to the formula I.
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in which R1 is hydrogen or a lower alkyl, alkenyl or
Alkynyl group, R5 hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group or a halogen atom and sR3 R4 and R5 independently of one another hydrogen or lower alkyl groups, and salts of the carboxylic acids falling under the formula I with inorganic and organic bases have not yet been described.
As has now been found, these new substances have valuable pharmacological properties, in particular analgesic, antipyretic and anti-inflammatory effectiveness with a very favorable therapeutic index. These properties characterize them as active ingredients for the relief and elimination of pain of various origins and for the treatment of rheumatic and other inflammatory disease processes. Administration can be oral, rectal or parenteral.
In the compounds of the formula I and the associated starting materials mentioned below, R, as a lower alkyl group, is e.g. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl or isohexyl group, as a lower alkenyl group e.g. the allyl, 2 methylallyl or crotyl group, and as a lower alkynyl group z.'B. the 2-propynyl, 2-butynyl or 3-butynyl group. As a lower alkyl group, R2 is e.g. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl group and, as halogen atom, e.g. Chlorine, bromine or fluorine. Lower alkyl groups R3 and R4 are e.g.
Methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl groups. A lower alkyl group k2 is e.g. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl or n-hexyl group.
To prepare the compounds of the formula I and the salts of the carboxylic acids falling under this formula with inorganic or organic bases, a compound of the formula II
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in which R4 'has the meaning given under formula 1 for R5 with the exception of hydrogen, A1 is a lower alkoxycarbonyl group, a lower one
Alkoxalyl group (-CO-CO-O-alkyl), or the Ace tylgruppe, and R1, R2, R3 and'R, which have the meaning given under formula I, with an alkali metal hydroxide in organic,
Organic-aqueous or aqueous medium or reacting with an alkali alkanolate in an anhydrous medium optionally releases the acid from the alkali salt initially obtained when using an alkali hydroxide and, if desired, converts a free carboxylic acid obtained into a salt with an inorganic or organic base.
The reactions with alkali hydroxides, in particular sodium or potassium hydroxide, are preferably carried out with heat. The reaction medium used is, for example: a lower alkanol such as methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol, further an alkanediol or a monoalkyl ether thereof, e.g. Ethylene glycol, 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol, water being added to the solvents mentioned, if necessary, in a volume ratio of about 10: 1 to 1: 2. Furthermore, water or e.g. a mixture of water with water-soluble, ethereal solvents such as dioxane or tetrahydrofuran can be used.
In reactions of dialkyl malonates, alkyl acetoacetates or alkyl alkoxallylacetates with alkali alkanolates, the lower alkanol is preferably the same, e.g. Methanol, ethanol, n-butanol, as a component of the starting ester and the alkoxide, and also as a reaction medium.
However, by using a relatively higher-boiling alkanol that is not identical to the lower alkanol present as the ester component as the reaction medium and distilling off part of it, a transesterification can be carried out at the same time as the reaction as defined, or a partial transesterification can be accepted if the reaction product is obtained Esters of the formula I are not used directly as active ingredients, but are to be hydrolyzed to the corresponding acid. Furthermore, instead of a lower alkanol, e.g. also an inert organic solvent, e.g. Benzene or toluene can be used. The defined reaction is carried out at room temperature or at an elevated temperature, e.g. at the boiling point of the reaction medium used.
Starting materials of the formula II are prepared, for example, starting from lower [p- (l-pyrryl) -phenyfl-acetic acid- alkyl esters, which are optionally substituted according to the definition for R5, Rs and R4.
The alkyl esters mentioned are condensed with lower dialkyl carbonates, lower oxalic acid dialkyl esters or acetic acid alkyl esters with the aid of basic condensing agents such as, for example. Alkali metal alkanolates or alkali metal hydrides, compounds of the formula II having a hydrogen atom as the radical Rl being obtained.
The alkali metal compounds of these intermediate products with reactive esters of hydroxy compounds of the formula ffi R1, - OH (III) in which R1 'has the meaning given under formula I for R1 with the exception of hydrogen, to compounds of the formula II with a radical other than hydrogen R1 implemented. The sequence of the various operations that ultimately lead to compounds of the formula II can be varied in various ways, for example one can start from p-nitrophenyl-malonic acid dialkyl esters, first reduce these to the corresponding p-aminophenyl compounds and then the ring closure to the corresponding ones make pw pyrry phenyl compounds.
In addition, substituted alkyl cyanoacetates can be used at various reaction stages in a manner known per se, e.g. by reaction with hydrogen chloride and a water-containing medern alkanol, convert into the correspondingly substituted dialkyl malonate.
Since p-nitrophenylmalonic acid or p-nitrophenylacetoacetic acid alkyl esters not only consist of corresponding (p- -nitrophenyl) -acetic acid alkyl esters i.e. The final conversion is not only from compounds from which end products of the formula I with a hydrogen atom as' R1 would be accessible in a shorter way, but also by condensation of p-nitrochlorobenzenes, which may be substituted with R2, with alkyl malonic or acetoacetic acid esters from compounds of the formula II to those of the formula I of practical importance even if in the compounds mentioned R1 is represented by hydrogen.
Compounds of the formula I in which R1 is a lower alkyl, alkenyl or alkynyl group are obtained in the process according to the invention as racemates of the optically active (+) - and forms, unless optically active starting materials are used in processes suitable for this. The racemates can be split into the optically active enantiomers in a manner known per se. For example, the racemic free carboxylic acids falling under formula I are reacted with optically active organic bases, e.g.
(+) - and {-) - a-phenyl-ethylamine rd +) - and 1 (} -, a-methylWbenzylaminl, cinchonidine, cinchonine or brucine, in organic solvents or in water to form pairs of diastereomeric salts, of which The less soluble, optionally after concentration and / or cooling, is separated. The organic solvents chosen are those in which there are as great differences in solubility as possible between the two enantiomeric salts, so that the greatest possible separation is achieved and optionally also the amount of optical active base can be reduced to half a molar equivalent.
For example, the salt formation is carried out in a lower alkanol, such as ethanol or isopropanol, in acetone or dioxane or in mixtures of these or other solvents. The optically active forms can show considerable differences in their pharmacological properties. For example, (+) - 2 - [p- (1-pyrryl) -phenyl] butyric acid shows stronger analgesic and anti-inflammatory effects than (-) -2- [p- (1 - -pyrryl) -phenyl] -butyric acid.
Salts of carboxylic acids falling under the formula I which can be prepared if desired are e.g. the sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, as well as salts with ethylamine, triethylamine, 2-amino-ethanol, 2,2'-irnino-diethanol, 2-dimethylamino-ethanol, 2-diethylamino- Ethanol, ethylenediamine, 'benzylamine, procaine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, l-ethyl-piperidine or 2-piperidino-ethanol or with basic ion exchangers called.
The new compounds of the formula I and the salts of the free acids falling under this formula are, as mentioned further above, administered orally, rectally or parenterally. The daily doses range between 50 and 3000 mg for adult patients.
Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 10-500 mg of a compound of the formula I or a salt of a free acid falling under this formula with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base as active ingredient. Both the racemate and an optically active enantiomer can be used as active ingredient of compounds of the formula I in which R1 is different from hydrogen, and of corresponding salts.
The following examples explain the preparation of the new compounds of the formula I in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
1.9 g of methyl - [p - (1 - pyrryl) - phenyl] malonic acid diethyl ester, 1.4 g of potassium hydroxide, 5 ml of water and 15 ml of n-butanol are heated to boiling for 3 hours with stirring. The solvent is evaporated off at about 12 torr and the evaporation residue is dissolved in 30 ml of water. The aqueous solution is extracted with 15 ml of ether and, after filtration, brought to pH 1-2 with 2N hydrochloric acid. The fine, colorless precipitate is filtered off with suction and washed with water. The 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -propionic acid obtained in this way as colorless crystals melts at 168-1690.
The 2- [3-chloro-4- (1-pyrryl) -phenyl] -propionic acid, m.p. 78-790, the 2- [p (l-pyrryl) -phenyl] -4-pentinic acid, m.p. 122 to 1230, and 2- [p- (1-pyrryl) phenyl] butyric acid, m.p. 112 to 1130.
The disubstituted diethyl malonate required as starting materials is prepared as follows: a) A mixture of 80 g of ethyl [p- (l-pyrryl) phenyl] acetic acid and 280 ml of diethyl carbonate is heated to 800 mm. At 75-800 a solution of 10.0 g of sodium in 450 ml of abs. Ethanol was quickly added dropwise with stirring. The ethanol is then distilled off from the reaction mixture. By gradually increasing the bath temperature to 2300, the distillation is continued until the steam temperature reaches 1200. A further 200 ml of diethyl carbonate are now added and distilled off until the steam temperature reaches 1230. The contents of the flask are cooled in ice and neutralized with a mixture of 30 ml of glacial acetic acid and 800 ml of ice water.
The mixture is extracted twice with 400 ml of ether each time, the ether solution is washed with 5% strength potassium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated, whereupon the diethyl l: p- (l-pyrryl) phenyl malonic acid crystallizes out. It is suction filtered and washed with 50 ml of a mixture of petroleum ether-benzene (2: 1) and dried in vacuo. The desired ester is obtained as light beige crystals with a melting point of 76-810. On crystallization from methanol, the melting point rises to 80-830.
bl) 2.0 g of sodium is in 80 ml of abs. Dissolved ethanol.
The solution is heated to 500 and with an approx. 500 warm solution of 24.0 g of [p- (l-pyrryl) phenyl] malonic acid diethyl ester in 60 ml of abs. Ethanol added. The mixture is stirred for half an hour at 40-500 and then 16.0 g of methyl iodide are rapidly added dropwise. The reaction mixture is then refluxed for 4 hours while stirring and then 16.0 g of methyl iodide are added again. After further boiling under reflux for 2 hours, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure, taken up in 300 ml of ether and washed with 40 ml of 10% sodium bisulfite solution and water. The ether solution is dried over sodium sulphate and evaporated, leaving a yellow oil.
This is refluxed with 6.8 g of potassium hydroxide dissolved in 100 ml of water for 2 hours, the monosubstituted diethyl malonate (starting material) being hydrolyzed while the desired reaction product remains unchanged. After cooling, the solution is extracted twice with 200 ml of ether each time. The ethereal solution is washed neutral with water and evaporated.
The remaining oil crystallizes spontaneously. Recrystallization from benzene petroleum ether gives methyl - [p - (1 - pyrryl) -phenyli - malonic acid diethyl ester as colorless crystals of 'mp. 57-580.
b2) The ethyl [p- (l-pyrryl) - phenyl] malonic acid diethyl ester is prepared in an analogous manner using twice 17.6 g of ethyl iodide each time. The oily crude product is purified by distillation, boiling point 2150 / 0.05 Torr, nD23 1.5415.
b3) In an analogous manner, from 12.5 g of [p- (l-pyrryl) phenyl] malonic acid diethyl ester and 1.0 g of sodium in 100 ml of absolute ethanol with 12.0 g of propargyl bromide of propargyl - [p- ( l-pyrryl) phenyl] malonic acid diethyl ester produced, which distilled at 0.1 Torr and 150 - 1600 in a bulb tube.
Example 2
5.7 g of [p- (1-pyrryl) phenyl] acetic acid are suspended in 40 ml of isopropanol. A homogeneous solution is obtained by adding 8 ml of triethylamine. This is mixed with 20 ml of ether and filtered. After adding so much petroleum ether (bp 40-600) that the resulting cloudiness still dissolves, the salt gradually crystallizes out on cooling. After drying at 200 torr for 12 hours, the triethylammonium salt of up- (l-pyrryl) phenyl] acetic acid melts at 67-73.
Example 3
66.4 g of [3-chloro-4- (1 -pyrryl) -phenyl] -methyl-malonic acid diethyl ester are refluxed for 11 hours in a solution of 5.75 g of sodium in 700 ml of absolute ethanol and stirred. The reaction mixture is then cooled, neutralized with 20 mol of glacial acetic acid and evaporated on a rotary evaporator at 20 torr.
The evaporation residue is dissolved in 400 ml of methylene chloride and 30 mol of water are extracted twice. The organic phase is dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent and distillation of the remaining oil in a bulb tube at 150 and 0.01 torr, 42.8 g of 2- [3-chloro-4- (1-pyrryl) - phenyl are obtained ] ethyl propionate (nD23 = 1.557).
In an analogous manner, from 3.15 g of tp- (l-pyrryl) -phenyl] -methyl-malonic acid diethyl ester and 0.25 g of sodium in 40 ml of absolute ethanol, 2.0 g of 2-rp- (pyrryl) - -phenyl] -propionic acid ethyl ester, which boils in the bulb tube at 1300 / 0.01 Torr.
PATENT CLAIM
Process for the preparation of substituted phenylacetic acids and their esters according to the formula I.
EMI3.1
in which R1 is hydrogen or a lower alkyl, alkenyl or
Alkynyl group, hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group or a halogen atom and Rs, R4 and R2 independently of one another denote hydrogen or lower alkyl groups, as well as salts of the carboxylic acids falling under the formula I with inorganic and organic bases, characterized in that a compound of formula II
EMI3.2
in which Rb 'has the meaning given under formula I for R5 with the exception of hydrogen, Alone lower alkoxycarbonyl group,
a lower one
Alkoxalyl group (-ChO-CO-O-alkyl), or the Ace tylgruppe, and R1, Rs, R3 and 'R4 have the meaning given under formula 1, with an alkali hydroxide in an organic, organic-aqueous or aqueous medium or with a Lets alkali metal alkoxide react in an anhydrous medium and optionally liberates the acid from the alkali metal salt initially obtained when using an alkali hydroxide and, if desired, converts a free carboxylic acid obtained into a salt with an inorganic or organic base.
Note from the Federal Office for Intellectual Property:
If parts of the description do not match the definition of the invention given in the patent claim, it should be remembered that according to Art. 51 of the Patent Act, the patent claim is decisive for the material scope of the patent.
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