Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren, deren Estern, sowie ihrer Salze, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der Formel I
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in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder
Alkinylgruppe, R5 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und sR3 R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die5Verab- reichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der 'Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R, als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n Hexyl- oder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z.B. die Allyl-, 2 Methylallyl- oder Crotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe z.'B. die 2-Propinyl-, 2-Butinyl- oder 3-Butinylgruppe. R2 ist als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylgruppe und als Halogenatom z.B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen R3 und R4 sind z.B.
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen. Eine niedere Alkylgruppe k2 ist z.B. die Methyl-, Äthyl-, n Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.8utyl-, n Pentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen lässt man eine Verbindung der Formel II
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in welcher R4' die unter Formel 1 angegebene Bedeutung für R5 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, A1 eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere
Alkoxalylgruppe (-CO-CO-O-Alkyl), oder die Ace tylgruppe bedeutet, und R1, R2, R3 und'R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxid in organischem,
organisch-wässrigem oder wässrigem Medium oder mit einem Alkalialkanolat in wasserfreiem Medium reagieren setzt gegebenenfalls aus dem bei Verwendung eines Alkalihydroxyds zunächst erhaltenen Alkalisalz die Säure frei und führt gewünschtenfalls eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.
Die Umsetzungen mit Alkalihydroxiden, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, werden vorzugsweise in der Wärme durchgeführt. Als Reaktionsmedium dient z:B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, weiter ein Alkandiol oder ein Monoalkyläther desselben, z.B. Äthylenglykol, 2-Meth- oxyäthanol oder 2-Athoxyäthanol, wobei den genannten Lösungsmitteln gegebenenfalls Wasser im Volumenverhältnis von ca. 10:1 bis 1: 2 zugefügt wird. Ferner kann als 'Reaktionsmedium auch Wasser oder z.B. ein Gemisch von Wasser mit wasserlöslichen, ätherartigen Lösungsmitteln wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.
Bei Umsetzungen von unter die Formel II fallenden Malonsäuredialkylestem, Acetessigsäurealkylestern oder Alkoxallylessigsäure-alkylestern mit Alkalialkanolaten liegt vorzugsweise dasselbe niedere Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol, n-Butanol, als Komponente des Ausgangsesters und des Alkanolats wie auch als Reaktionsmedium vor.
Man kann aber auch durch Verwendung eines relativ höhersiedenden, mit dem als Esterkomponente vorliegenden, niedere Alkanol nicht identischen Alkanols als Reaktionsmedium und Abdestillieren eines Teiles davon gleichzeitig mit der definitionsgemässen Umsetzung eine Umesterung durchführen oder aber eine partielle Umesterung in Kauf nehmen, falls der als Reaktionsprodukt anfallende Ester der Formel I nicht direkt als Wirkstoff verwendet, sondern zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden soll. Ferner kann als Reaktionsmedium anstelle eines niedern Alkanols z.B. auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, verwendet werden. Die definitionsgemässe Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums, durchgeführt.
Ausgangsstoffe der Formel II werden beispielsweise ausgehend von niedern [p-(l -Pyrryl)-phenyfl-essigsäure- -alkylestern, die gegebenenfalls entsprechend der Definition für R5, Rs und R4 substituiert sind, hergestellt.
Man kondensiert die genannten Alkylester mit niedere Dialkylcarbonaten, niedern Oxalsäuredialkylestern oder Essigsäurealkylestern mit Hilfe von basischen Kondensationsmitteln wie z:B. Alkalimetallalkanolaten oder Alkalimetallhydriden, wobei man Verbindungen der Formel II mit einem Wasserstoffatom als Rest Rl erhält.
Die Alkalimetallverbindungen dieser Zwischenprodukte werden mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der Formel ffi R1, - OH (III) in welcher R1' die unter Formel I angegebene Bedeutung für R1 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, zu Ver bindungen der Formel II mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest R1 umgesetzt. Die Reihenfolge der verschiedenen, schliesslich zu Verbindungen der Formel II führenden Operationen lässt sich in verschiedener Weise variieren, beispielsweise kann man von p-Nitrophenyl-malonsäuredialkylestern ausgehen, diese zunächst zu den entsprechenden p-Aminophenyl-verbindungen reduzieren und an letztern den Ringschluss zu den entsprechenden pw Pyrry -phenyl-verbindungen vollziehen.
Femer lassen sich substituierte Cyanessigsäurealkylester auf verschiedenen Reaktionsstufen in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff und einem wasserhaltigen medern Alkanol, in die entsprechend substituierten Malonsäuredialkylester umwandeln.
Da p-Nitrophenylmalonsäure-, oder p-Nitrophenylacetessigsäure-alkylester nicht nur aus entsprechenden (p- -Nitrophenyl)-essigsäurealkylestern d.h. nicht nur aus Verbindungen, aus denen Endstoffe der Formel I mit einem Wasserstoffatom als 'R1 auf kürzerem Weg zugänglich wären, herstellbar sind, sondern auch durch Kondensation von gegebenenfalls gernäss R2 substituierten p-Nitrochlorbenzolen mit Malonsäure- oder Acetessigsäure-alkylestern, ist die schliessliche Umwandlung von Verbindungen der Formel II in solche der Formel I auch dann von praktischer Bedeutung, wenn in den genannten Verbindungen R1 durch Wasserstoff verkörpert ist.
Verbindungen der Formel I, in welchen R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)- und Formen erhalten, sofern nicht bei hiezu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen Basen, wie z.B.
(+)- und {-)-a-Phenyl-äthylamin rd+)- und 1(}-,a-Me- thylWbenzylaminl, Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/ oder Abkühlen, abgetrennt wird. Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann.
Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt. Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen. Beispielsweise zeigt die (+)-2 -[p-(l-Pyrryl)-phenyl] buttersäure stärkere analgetische und antiphlogistische Wirkungen als die (- )-2-[p-(1 - -Pyrryl)-phenyi] -buttersäure.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Irnino-dliäthanol, 2-Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, 'Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen lonenaustauschern genannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vome erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel I, in denen R1 von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
1,9 g Methyl - [p - (1 - Pyrryl) - phenyl]-malonsäure-di äthylester, 1,4 g 'Kaliumhydroxid, 5 ml Wasser und 15 ml n-Butanol werden unter Rühren 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei ca. 12 Torr abgedampft und der Eindampfrückstand in 30 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 15 ml Äther ausgeschüttelt und nach Filtration mit 2n Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Der feine, farblose Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Die so als farblose Kristalle erhaltene 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propion- säure schmilzt bei 168 - 1690.
Analog werden die 2-[3 -Chlor-4-(1 -pyrryl) -phenyl]- -propionsäure, Smp. 78 - 790, die 2-[p (l-Pyrryl)-phenyl]-4-pentinsäure, Smp. 122 bis 1230, und die 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure, Smp. 112 bis 1130, erhalten.
Die als Ausgangsstoiffe benötigten, disubstituierten Malonsäurediäthylester werden wie folgt hergestellt: a) Ein Gemisch von 80 g [p-(l -Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester und 280 ml Diäthylcarbonat wird auf 800 erwärmt. Bei 75 - 800 wird eine Lösung von 10,0 g Natrium in 450 ml abs. Äthanol unter Rühren rasch zugetropft. Das Äthanol wird hierauf aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Durch allmähliches Erhöhen der Badtemperatur bis 2300 wird so lange destilliert, bis die Dampftemperatur 1200 erreicht. Es werden nun noch 200 ml Diäthylcarbonat zugesetzt und abdestilliert, bis die Dampftemperatur 1230 erreicht. Der Kolbeninhalt wird in Eis abgekühlt und mit einer Mischung von 30 ml Eisessig und 800 ml Eiswasser neutralisiert.
Das Gemisch wird zweimal mit je 400 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 5%iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf der l:p-(l-Pyrryl)-phenyll-malonsäure-diäthylester auskristallisiert. Er wird abgenutscht und mit 50ml eines Gemisches von Petroläther-Benzol (2:1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält den gewünschten Ester als hellbeige Kristalle vom Smp. 76- 810. Bei der Kristallisation aus Methanol steigt der Smp. auf 80 - 830.
bl) 2,0g Natrium wird in 80 ml abs. Äthanol gelöst.
Die Lösung wird auf 500 erwärmt und mit einer ca. 500 warmen Lösung von 24,0 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-malon- säure-diäthylester in 60 ml abs. Äthanol versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 40- 500 gerührt und dann 16,0g Methyljodid rasch zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 16,0 g Methyljodid versetzt. Nach weiterem Kochen unter Rückfluss während 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 300 ml Äther aufgenommen und mit je 40 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt.
Dieses wird mit 6,8 g Kaliumhydroxid, gelöst in 100 ml Wasser, 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei der monosubstituierte Malonsäurediäthylester '(Ausgangsstoff) hydrolysiert wird, während das gewünschte Reaktionsprodukt unverändert bleibt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mit je 200ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft.
Das zurückbleibende Öl kristallisiert spontan. Durch Umkristallisation aus Benzol-Petroläther erhält man Methyl - [p - (1 - Pyrryl)-phenyli - malonsäure-diäthylester als farblose Kristalle vom 'Smp. 57 - 580.
b2) In analoger Weise wird unter Verwendung von zweimal je 17,6 g Äthyljodid der Äthyl-[p-(l-pyrryl)- -phenyl]-malonsäure-diäthylester hergestellt. Das ölige Rohprodukt wird durch Destillation gereinigt, Kp. 2150/ 0,05 Torr, nD23 1,5415.
b3) In analoger Weise werden aus 12,5 g [p-(l-Pyr- ryl)-phenyl]-malonsäurediäthylester und 1,0 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol mit 12,0 g gPropargylbromid der Propargyl - [p-(l-pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthyl ester hergestellt, welcher bei 0,1 Torr und 150 - 1600 im Kugel rohr destilliert.
Beispiel 2
5,7 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Tri äthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petroläther (Kp. 40- 600)., dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 Stunden schmilzt das Triäthylammonium Salz der Up-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure bei 67-73 .
Beispiel 3
66,4 g [3 - Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenyl]-methyl-malonsäure-diäthylester werden in einer Lösung von 5,75 g natrium in 700 ml absolutem' Äthanol 11 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 20 mol Eisessig neutralisiert und am Rotationsverdampfer bei 20 Torr eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in 400 mi Methylenchlorid gelöst und je 30 mol Wasser zweimal ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrock net Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des verbleibenden Öles im Kugelrohr bei 150 und 0,01 Torr erhält man 42,8 g 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)- -phenyl]-propionsäure-äthylester (nD23 = 1,557).
Auf analoge Weise werden aus 3,15 g tp-(l-Pyrryl)- -phenyl]-methyl-malonsäure-diäthylester und 0,25 g Natrium in 40ml absolutem Äthanol 2,0g 2-rp-( Pyrryl)- -phenyl]-propionsäure-äthylester, der im Kugelrohr bei 1300/0,01 Torr siedet, hergestellt.
PATENTANSPUCH
Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern entsprechend der Formel I
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in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder
Alkinylgruppe, KWasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und Rs, R4 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie von Salzen der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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in welcher Rb' die unter Formel I angegebene Bedeutung für R5 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, Alleine niedere Alkoxycarbonylgruppe,
eine niedere
Alkoxalylgruppe (-ChO-CO-O-Alkyl), oder die Ace tylgruppe bedeutet, und R1, Rs, R3 und 'R4 die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxid in organischem, organisch-wässrigem oder wässrigem Medium oder mit einem Alkallalkanolat in wasserfreiem Medium reagieren lässt und gegebenenfalls aus dem bei Verwendung eines Alkalihydroxids zunächst erhaltenen Alkalisalz die Säure freisetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum:
Sollten Teile der Beschreibung mit der im P'atsntan- aspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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