CH510015A - Neues Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern - Google Patents

Neues Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern

Info

Publication number
CH510015A
CH510015A CH1640970A CH1640970A CH510015A CH 510015 A CH510015 A CH 510015A CH 1640970 A CH1640970 A CH 1640970A CH 1640970 A CH1640970 A CH 1640970A CH 510015 A CH510015 A CH 510015A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
water
phenyl
methyl
solution
acid
Prior art date
Application number
CH1640970A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Dr Denss
Franz Dr Ostermayer
Clauson-Kaas Niels
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CH1640970A priority Critical patent/CH510015A/de
Publication of CH510015A publication Critical patent/CH510015A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  
 



  Neues Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe und R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer
35 bedeutet, sowie deren Salze sind bisher nicht beschrieben worden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischen Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von   rheumatischen    und anderen ent   zündlichen    Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.



   Man stellt die Verbindungen der allgemeinen Formel I in technisch vorteilhafter Weise her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 in welcher   R3    eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und   Rl    und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Butadien umsetzt, das entstandene 1,2 -Oxazin-derivat der allgemeinen Formel III,
EMI1.3     
 durch Kochen mit einer organischen Säure und nachträglicher Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I um setzt und gewünschtenfalls eine solche in ein Salz überführt.



   Die Anlagerung der   Nitrosoverbindung    der allgemeinen Formel II an Butadien wird beispielsweise bei Temperaturen zwischen   Oa    und 800 in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol oder Essigsäure, oder auch in einem   Überschuss    an Butadien als Reaktionsmedium und nötigenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt. Die Wasserabspaltung und Umwandlung der   3 ,6-Dihydro-2H- 1 2-oxazinderivate    der allgemeinen Formel III in entsprechende Pyrrolderivate der allgemeinen Formel   1    erfolgt beispielsweise durch längeres Kochen in einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, in An- oder Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels wie z.B. von Toluol, Xylolen oder Chlorbenzol.



   Als Behandlung mit einer Säure kommt weiter auch die Einwirkung einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig oder eines Gemisches von konz. wässriger   Brom-    wasserstoffsäure und Eisessig bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen in Betracht.



   Wenn man Ester der allgemeinen Formel III der Wasserabspaltung und Ringverengerung mittels niederen Alkansäuren oder wässriger Bromwasserstoffsäure unterwirft, so tritt eine partielle Solvolyse der Estergruppe ein.



  Die Gemische werden durch   Hydrolyse    in üblicher Weise, z.B. durch Kochen in einer alkanolischen Alkalilauge wie äthanolischer Natronlauge, vollständig in die freie   Säure bzw. deren Alkalisalze umgewandelt. Ester der freien Säure der Formel I   körben    z.B. durch Kochen bzw. Erwärmen im entsprechenden niederen Alkanol in Gegenwart von ca. 1-3% konz. Schwefelsäure auf Temperaturen zwischen 650 und 800 hergestellt werden.



   Die als Ausgangsstoffe für die erfindungsgemässe Re   aktionsfolge    verwendeten, gegebenenfalls halogensubstituierten 2-(p-Nitrosophenyl)-alkansäure-alkylester der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen.



  Sie werden beispielsweise durch Reduktion von entsprechenden p-Nitroverbindungen, z.B. mittels Zinkstaub in Äthanol, zu p-Hydroxyaminoverbindungen und Reoxydation der letzteren, z.B. mittels Eisen(III)-chlorid in wäss   rig-äthanoiischer    Lösung, hergestellt.



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der all- gemeinen Formel I oder eines Salzes einer   Ester    diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch   annMmb:iren    anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.



     Dse    nachfolgenden Beispiele erläutern die   Herstellune    der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher.



  Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I a) 58,0 g (p-Nitrosophenyl)-essigsäure-äthylester und 50 ml   (060    Mol) Butadien werden in 300 ml Chloroform eelöst und die Lösung 30   Stunden    bei   0     stehengelassen.



  Dann wird das Reaktionsgemisch unter 10 Torr auf einem   Wasserbad    von 200 eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 550   ml      Petroläther    (Kp. 500) - Äther (3:2), durch Kiihlen der Lösung auf -250   während    ca. 15 Std., kristallisiert. Man erhält den   lp- < 3      6-Dihydro-2H- 1 ,2-ox-    azin-2-yl)-phenyl]-essigsäure-äthylester vom Smp.   32,340.   



  Eine für die Analyse destillierte Probe (Kp.   128.1300/0,1    Torr) schmilzt bei 35-360.   n-'    = 1,5448.



     b!      1 0    g [p-(3,6-Dihydro-2H-1,2-oxazin-2-yl)-phenyl]-   -essigsäure-äilylester    wird mit 7.5 ml Toluol und 2,5 ml   Propioii'ure    5 Tage unter Rückfluss   gekocht.    Das dunkle   Reaktions@emisch    wird unter 10 Torr zur Trockene ein   gedarnpR    und der Rückstand bei 2000 innerhalb einer Stunde sublimiert.

  Das halbkristalline Sublimat, welches sowohl [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure als auch deren   ,ithylester      enihält,    wird zur vollständigen Umwandlung in die Säure mit 5,2 ml ln Natronlauge und 5 ml Äthanol eine Stunde unter   Rückiluss    gekocht.   Nach    dem   Abküh-    len wird die alkalische Lösung mit 13,6 ml 0,57-n. Salzsäure versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man die   [p-(l -Pyrryl)-phenyU-essigsäure    vom Smp. 180   1895    erhält.



   Der als Ausgangsstoff für a) benötigte   Äthylester    wird wie folgt   erhalten:    c) 31,5 g (p-Nitrophenyl)-essigsäure-äthylester und 6,0 g Calciumchlorid werden in 420 ml 99%igem Äthanol und 150   ml    Wasser gelöst. Die Lösung wird unter   Rühren    zum Sieden erhitzt und 50 g (0,77 Mol) Zinkstaub werden bei dieser Temperatur innerhalb 10 Minuten eingetragen. Dann wird das Reaktionsgemisch 15   Mi    nuten unter Rückfluss gekocht und heiss filtriert. Das   Filtergut    wird zweimal mit je 75 ml Äthanol gewaschen.



  Filtrat und Waschflüssigkeit werden noch heiss   gemein-      sam    mit 375 ml Wasser versetzt.



   Die erhaltene, klare Lösung, welche den (p-Hydroxyamino-phenyl)-essigsäure-äthylester enthält, wird rasch auf 50 gekühlt und unter kräftigem Rühren in eine Lö   Sung    von 90 g   Eisen(III)-chlorid-hexahydrat    in 375 ml Wasser von Raumtemperatur gegossen. Es entsteht eine grüne Lösung, aus welcher der (p-Nitrosophenyl)-essig-   säure-äthylester    fast augenblicklich in Form von gelben Kristallen ausfällt. Nach 5 Minuten werden die Kristalle abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und ca. 14 Stunden bei 500 getrocknet. Man erhält so den (p-Nitrosophenyl)-essigsäure-äthylester vom Smp. 71-720 und daraus durch Umkristallisation aus Wasser-Essigsäure analysenreine Substanz vom Smp.   720.   



   Beispiel 2
0,5 g [p-(3,6-Dihydro-2H-1,2-oxazin-2-yl)-phenyl]-es- sigsäure-äthylester [vgl. Beispiel 1 a)] werden mit 3 ml Propionsäure 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird analog Beispiel 1 b) hydrolysiert und aufgearbeitet, wobei man die [p-(l-Pyrryl)-phenyl]   -essiosäure erhält   
Beispiel 3
10,0 g (p-Nitrosophenyl)-essigsäure-äthylester [vgl.



  Beispiel 1   e)]    und 35 ml Butadien werden in 50 ml   Clloro-    form gelöst und die Lösung 24 Stunden bei Raumtem   peratur    in einem verschlossenen Gefäss stehengelassen.



  Dann wird das Reaktionsgemisch auf einem Wasserbad von 900 unter vermindertem Druck eingedampft, zuletzt unter 10 Torr.



   Der ölige Rückstand von 13,0 g rohem   [p-(3,6-Dihy.   



     dro-2H-1,2-oxaziil-2-yl)-phenYl]-essis,säure-äthylester    wird mit 60 ml Essigsäure 17 Stunden unter Rückfluss gekocht.



  Das Reaktionsgemisch wird destilliert und die unter 0,51,8 Torr bei   l602200    übergehende Fraktion abgetrennt.



  Diese Fraktion, welche sowohl die [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-    -essigsäure    als auch deren Äthylester enthält, wird eine Stunde mit 2,6 g Natriumhydroxid in 35 ml Äthanol und 35 ml Wasser unter Rückfluss gekocht. Die klare Reaktionslösung wird angesäuert und die ausgeschiedene [p   -f      -Pvrryl)-phenyl].essitsäure    wie im Beispiel 1 aufgear   beitet,    wobei man die   [p-(l-Pyrr-I)-pheny!]-essigsäure      vom      3m/U.      l80-i520    erhält.



   Beispiel 4 a) 15,5 g 2-(p-Nitrosophenyl)-buttersäuremethylester und 19 ml Butadien werden in 75   ml    Chloroform gelöst   und    die Lösung 17 Stunden bei 00 stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch aus einem Wasserbad von 750 unter 10 Torr   zur    Trockene   eingedampft.    Das kristallin   zurückbleibende    Additionsprodukt vom Smp. 53   550    wird aus   Wasser-Methanol      (1:10)    durch Kühlen auf    - 250    während 30 Minuten kristallisiert, wobei man den   2 - [p -3,6 - Dihydro -      2H - l,9-oxazin    -2- yl)-phenyl]-buttersäure-methylester vom Smp. 57-590 erhält. 

  Eine noch   maligne    Umkristallisation einer Probe aus Wasser-Methanol liefert analysenreine Substanz vom Smp. 59-600.



   b) 1,0 g 2-[p-(3,6-Dihydro-2H-1,2-oxazin-2-yl)-phe-   nyl]-buttersäure-methylester    werden mit 6   ml    Propionsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch, welches die 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und deren Methylester enthält, wird analog Beispiel 1 hy  drolysiert und aufgearbeitet. Man erhält so die   2-[p-(1-      .Pyrryl)-phenyl3.buttersäure    vom Smp. 101-1100. Bei wiederholter Umkristallisation aus   Benzol-Cydohexan      (1:1)    steigt der Smp. auf 112-1130.



   Der als Ausgangsstoff benötigte Methylester wird wie folgt hergestellt: c) 41,8 g   2-(p-Nitrophenyl)-buttersäure    werden in einem Gemisch von 200   ml    Methanol und 5 ml konz.



  Schwefelsäure 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter 11 Torr stark eingeengt, auf   0     abgekühlt und unter Rühren in Eiswasser gegossen. Der ausgefallene   2-(p.Nitrophenyl) -buttersäure-    -methylester wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter 11 Torr getrocknet, Smp.   33-350.   



   d) 33,5 g   2- (p-Nitrophenyl).buttersäure-methylester    u.



  48,0 g Ammoniumchlorid werden in 720 ml Methanol u.



  225   ml    Wasser gelöst. Innerhalb 20 Minuten werden unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 50 g Zinkstaub in kleinen Portionen eingetragen, wobei leichtes Kühlen nötig ist. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei   Raumtemperatur    gerührt und hierauf bei   0     durch einen Filter in 53 ml 3 n Salzsäure, die gerührt wird, gegossen. Das Filtergut wird mit 80 ml Methanol-Wasser (1: 3) nachgewaschen.



   Filtrat und Waschflüssigkeit, die das rohe Hydrochlorid des   2-(p.Hydroxyamino.phenyl).buttersäure.me.   



  thylesters enthalten, werden bei 70 innerhalb 10 Minu ten unter Rühren zu einer Lösung von 90 g (0,33 Mol)   Eisen(III).chlorid.hexahydrat    in 375 ml Wasser von 50 getropft. Die Lösung färbt sich grün und der   2-(p-Nitroso.   



     phenyl)-buttersäure.methylester    beginnt sofort als öl oder als Kristalle (besonders bei Animpfen) auszufallen. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 5 Minuten bei 50, kühlt hierauf die Suspension auf - 150 und filtriert sie.



  Das abfiltrierte Reaktionsprodukt wird mit 30 ml Wasser-Methanol (1   1)    und dann mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden 15 Stunden bei 30-400 getrocknet, wobei man den rohen   2-(p-Nitrosopheny])-buttersäure-me-    thylester vom Smp. 45-480 erhält. Durch Lösen des Produktes in 210 ml Methanol unter Rühren bei   Raumtemw    peratur, Abfiltrieren von wenig ungelöster Substanz und Stehenlassen während 17 Stunden   bei -250    erhält man den 2-   (p - Nitrosophenyl).buttersäure.methylester    vom Smp. 48-520, welcher zur Weiterverarbeitung genügend rein ist. Eine weitere Kristallisation aus Methanol liefert   analysenreine    Substanz vom Smp. 51-550.



   Beispiel 5
0,50 g des gemäss Beispiel 4 b) als rohes Reaktionsprodukt erhaltenen Gemisches der   2-rp-(1-Pyrryl)-phenyl]-    -buttersäure und ihres   Äthylesters    werden mit 5 ml Methanol und ca. 0,1 ml konz. Schwefelsäure 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf engt man das Reaktionsgemisch unter 11 Torr auf ca. das halbe Volumen ein, kühlt es auf   0     ab und giesst es in Eiswasser. Der ausgefallene, rohe   2-[p- (1 -Pyrryl) -phenyl] -buttersäure-methyl.   



  ester wird abfiltriert, mit eiskalter Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und eine Stunde unter
11 Torr bei Raumtemperatur getrocknet. Nach der anschliessenden   Unikristallisaton    aus Methanol schmilzt der Methylester bei 56-580.



   Beispiel 6
0,5 g   2-[3-Chlor-4.(3,6-dihydro.2H- 1 ,2-oxazin-2-yl)-      -phenyl]-propionsäuremethylester    werden während 8,5
Stunden mit 3,0   ml    Propionsäure unter Rückfluss erhitzt.



  Die dunkle Reaktionsmischung wird unter 10 mm zur Trockne abgedampft und der Rückstand bei 0,02 mm von einem Ölbad (115-2100) destilliert.



   0,42 g des destillierten hellgelben Öls, welches 2-[3   -Chlor-4 -(1 -pyrryl) .phenyl].propionsäure    sowie seinen entsprechenden Methylester enthält, werden während 40   Minuten unter Rückfluss mit 3 ml 1 -n Natriumhydroxid-    lösung und 3,0   ml    Äthanol erhitzt. 3,2 ml   1 -n.    Salzsäure werden der gekühlten Lösung zugegeben. Das abgetrennte öl wird mit 15 ml Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit 5 ml Wasser, 10 ml l-n. Salzsäure und nochmals mit 5   mi    Wasser gewaschen und dann mit 6   ml    l-n. Natriumhydroxid extrahiert. Der alkalische wässrige Extrakt wird mit 10 ml Äther gewaschen und mit 4 ml 3-n. Salzsäure sauer gestellt. Das entstandene Öl wird mit   15    ml Äther extrahiert.

  Der ätherische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck von einem Wasserbad   (800)    zur Trockne eingedampft. 0,23 g des entstandenen hellbraunen Öls   wer-    den mit 10 ml Cyclohexan gekocht. Die entstandene Lösung wird von einem dunklen öl dekantiert und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das entstandene hellgelbe öl wird in 3 ml Äther gelöst. Die Lösung wird chromatographiert in einer 1,50 mm Schicht von Merck silica gel   Po254    auf einer Glasplatte (Höhe 200 mm, Breite 450 mm), welche durch Erhitzen während 30 Minuten bei 1200 aktiviert wurde. Die Entwicklung wird mit   Essigsäure/Tetrachlorkohlenstoff    (1: 28) durchgeführt, wobei mindestens 4 Verbindungen   abgas    trennt werden.

  Der farblose 5 mm breite obere Rand des Chromatogramms wird von der Platte entfernt und mit Äther in einem Soxhlet extrahiert. Der ätherische Extrakt wird unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem Sublimationsrohr (150-1800/ 0,05 Torr) destilliert. Das entstandene hellgelbe öl wird aus Cyclohexan kristallisiert und ergibt 2-[3-Chlor-4-(1   -pyrryl)-phenyl]-propionsäure.    Smp.   75-770.    Nach Umkristallisation aus Äthylacetat erhöht sich der Smp. auf   78-800.   



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt   hergestellt:    a) 101 g Methylmalonsäurediäthylester werden trop   fenweise    unter Rühren bei 25-300 während 30 Minuten unter Stickstoff zu einer Suspension von 13,9 g Natrium   hydrid    in 1300   ml    trockenes   N,N-Dimethylformamid    zugegeben. Die Suspension wird auf 950 erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Wenn die Entwicklung des Wasserstoffs beendet ist, wird die fast klare Lösung von Natriummethylmalonsäureester auf Raumtemperatur abgekühlt. 129 g   2,4-Dichl ornitrobenzol    werden auf einmal zugegeben und die entstehende roter Lösung während 3 Stunden auf 950 erhitzt (die Reaktion ist exotherm). Die braune, trübe Lösung wird unter 10 Torr zur Trockne eingedampft. 

  Der ölige Rückstand wird während 3 Stunden unter Rückfluss mit 1160 ml Äthanol, 580 ml Wasser und 93 g Natriumhydroxid erhitzt. Nach Zugabe von 900 ml Wasser wird die Mischung unter 70 mm destilliert bis eine   Destillationstemperatur    von 500 erreicht ist. Ca. 2100 ml wurden abdestilliert. Der   äthanoifreie    Rückstand wird bis 200 abgekühlt und zweimal mit je 250 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 180 ml konz. Salzsäure auf pH 2 gebracht, und das entstandene braune öl wird zweimal mit je 500   ml    Äther extrahiert.

  Die vereinigten ätherischen Extrakte werden zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft Der dunkle, ölige Rückstand wird während 4 Stunden unter Rückfluss mit 525   ml        Methanol    und 20   ml    konz. Schwefelsäure gekocht Die   Mischung wird auf - 100 abgekühlt und auf 900 g Eiv    wasser gegossen. Die entstandene Emulsion wird mit Äther (600 + 150 ml) extrahiert. der ätherische Extrakt zweimal mit 150 ml einer 20%igen Kaliumbicarbonatlösung und zweimal mit 100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet.

  Nach dem Abdampfen des Äthers und Destillation des Rückstandes erhält man den 2-(3- Chlor -   4-nitrophenyl)-propionsäuremethylester    als ein orange-gelbes Öl vom Sdp.   125-1400/0,2    Torr,   n,'5    1,5448.



   b) 85 g 2-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-propionsäureme   thsZlester    und 113 g Ammoniumchlorid werden in 1620   ml    Methanol und 375 ml Wasser gelöst. 116 g Zinkpulver werden in 5 g-Portionen unter Stickstoff während 15 Minuten bei   20-250    unter Rühren zugegeben. Nach Beendi   pung    der Zugabe wird die Mischung während 15 Minuten bei   20-250    weitergerührt, auf 100 abgekühlt und durch Celite in 117 ml auf - 5 bis - 100 abgekühlte 3-n. Salzsäure abfiltriert.

  Der Filterkuchen wird mit 250 ml Wasser/Methanol bei   0     gewaschen und das klare hellgelbe Filtrat   (pH    1,5-2,0), welches das Hydrochlorid des 2-(3   -Chlor-4-hydroxylamin-phenyl)-propionsäuremethylesters    enthält, wird zu einer Lösung von Eisen(III)chlorid   [210    g Eisen(III)chloridhexahydrat in 685 ml Wasser] unter starkem Rühren bei   0-5     während 15 Minuten zugegeben.



  Die grüne Suspension wird dreimal mit kaltem Benzol (1500 + 500 + 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden bei   0     zweimal mit je 450 ml   l-n.    Salzsäure, 400   ml    Wasser. zweimal mit je 450 ml 20%iger Kaliumbicarbonatlösung und schliesslich nochmals zweimal mit je 400 ml Wasser gewaschen. Der gewaschene Benzolextrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und von einem Wasserbad (300) unter 10 mm zur Trockne eingedampft Der als grünes Öl erhaltene 2-(3-Chlor-4   -nitrosophenyl)-propionsäu remethylester    wird sofort für die weitere Verarbeitung verwendet.



   43 g   2-(3-Chlor-4-nitrosophenyl)-propionsäuremethyl-    ester werden bei 100 in einer Mischung von 48 ml Butadien und 190 ml Chloroform gelöst und die Lösung bei OC während 16 Stunden stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck verbleibt ein rotes   Ö1.    Dieses wird bei 1400/0,001 Torr im Kugelrohr destilliert. Durch anschliessende Kristallisation aus Ligroin erhält man den 2-[3-Chlor-4-(3,6-dihydro   -2H-1 ,2-oxazin-2-yl)-phenyl]-propionsäure-methylester    als farblose Kristalle vom Smp.   45-46,50.   



   Die durch Hydrolyse des Esters mittels Natronlauge erhaltene   2-[3 -Chlor-4-(3,6-dihydro-2H- 1 ,2-oxazin-2-yl)-    -phenyl]-propionsäure schmilzt bei   116-1170    (aus Methanol-Wasser).



   Beispiel 7
6.9 g   2-[p-(1-Pyrryl)-phenylj-buttersäure    werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol   l ersetzt.    Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird   abgenutscht,    mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der 2-[p-(1 -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure bei   96-1000,    nach Sintern ab   4lc.   



   Beispiel 8    6,f1    g   2-Ep-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    werden in    10    ml 2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dioxan-Isopropanol   10:1    umkristallisiert.



  Das erhaltene Kaliumsalz der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure schmilzt bei   2550,    Zersetzung ab   230".   



      PATENTANSPRÜCHE   
I. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und ihren Salzen entsprechend der allgemeinen Formel I,
EMI4.1     
 in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe und Ro Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer
35 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI4.2     
 in welcher   R3    die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeutet und R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Butadien umsetzt, das entstandene 1,2-Oxazin-derivat der allgemeinen Formel III,
EMI4.3     
 in welcher R1, R2 und   R5    die unter Formel I bzw. 

  Formel II angegebene Bedeutung haben, durch Kochen mit einer organischen Säure und nachträglicher Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I umsetzt und gewünschtenfalls eine solche in ein Salz überführt.



   II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
EMI4.4     
 in welcher R1, R und   R    die im Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I entsprechend verestert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Methanol und 20 ml konz. Schwefelsäure gekocht Die Mischung wird auf - 100 abgekühlt und auf 900 g Eiv wasser gegossen. Die entstandene Emulsion wird mit Äther (600 + 150 ml) extrahiert. der ätherische Extrakt zweimal mit 150 ml einer 20%igen Kaliumbicarbonatlösung und zweimal mit 100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers und Destillation des Rückstandes erhält man den 2-(3- Chlor - 4-nitrophenyl)-propionsäuremethylester als ein orange-gelbes Öl vom Sdp. 125-1400/0,2 Torr, n,'5 1,5448.
    b) 85 g 2-(3-Chlor-4-nitrophenyl)-propionsäureme thsZlester und 113 g Ammoniumchlorid werden in 1620 ml Methanol und 375 ml Wasser gelöst. 116 g Zinkpulver werden in 5 g-Portionen unter Stickstoff während 15 Minuten bei 20-250 unter Rühren zugegeben. Nach Beendi pung der Zugabe wird die Mischung während 15 Minuten bei 20-250 weitergerührt, auf 100 abgekühlt und durch Celite in 117 ml auf - 5 bis - 100 abgekühlte 3-n. Salzsäure abfiltriert.
    Der Filterkuchen wird mit 250 ml Wasser/Methanol bei 0 gewaschen und das klare hellgelbe Filtrat (pH 1,5-2,0), welches das Hydrochlorid des 2-(3 -Chlor-4-hydroxylamin-phenyl)-propionsäuremethylesters enthält, wird zu einer Lösung von Eisen(III)chlorid [210 g Eisen(III)chloridhexahydrat in 685 ml Wasser] unter starkem Rühren bei 0-5 während 15 Minuten zugegeben.
    Die grüne Suspension wird dreimal mit kaltem Benzol (1500 + 500 + 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden bei 0 zweimal mit je 450 ml l-n. Salzsäure, 400 ml Wasser. zweimal mit je 450 ml 20%iger Kaliumbicarbonatlösung und schliesslich nochmals zweimal mit je 400 ml Wasser gewaschen. Der gewaschene Benzolextrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und von einem Wasserbad (300) unter 10 mm zur Trockne eingedampft Der als grünes Öl erhaltene 2-(3-Chlor-4 -nitrosophenyl)-propionsäu remethylester wird sofort für die weitere Verarbeitung verwendet.
    43 g 2-(3-Chlor-4-nitrosophenyl)-propionsäuremethyl- ester werden bei 100 in einer Mischung von 48 ml Butadien und 190 ml Chloroform gelöst und die Lösung bei OC während 16 Stunden stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck verbleibt ein rotes Ö1. Dieses wird bei 1400/0,001 Torr im Kugelrohr destilliert. Durch anschliessende Kristallisation aus Ligroin erhält man den 2-[3-Chlor-4-(3,6-dihydro -2H-1 ,2-oxazin-2-yl)-phenyl]-propionsäure-methylester als farblose Kristalle vom Smp. 45-46,50.
    Die durch Hydrolyse des Esters mittels Natronlauge erhaltene 2-[3 -Chlor-4-(3,6-dihydro-2H- 1 ,2-oxazin-2-yl)- -phenyl]-propionsäure schmilzt bei 116-1170 (aus Methanol-Wasser).
    Beispiel 7 6.9 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenylj-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol l ersetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der 2-[p-(1 -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure bei 96-1000, nach Sintern ab 4lc.
    Beispiel 8 6,f1 g 2-Ep-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 10 ml 2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dioxan-Isopropanol 10:1 umkristallisiert.
    Das erhaltene Kaliumsalz der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure schmilzt bei 2550, Zersetzung ab 230".
    PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und ihren Salzen entsprechend der allgemeinen Formel I, EMI4.1 in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe und Ro Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI4.2 in welcher R3 die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeutet und R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Butadien umsetzt, das entstandene 1,2-Oxazin-derivat der allgemeinen Formel III, EMI4.3 in welcher R1, R2 und R5 die unter Formel I bzw.
    Formel II angegebene Bedeutung haben, durch Kochen mit einer organischen Säure und nachträglicher Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I umsetzt und gewünschtenfalls eine solche in ein Salz überführt.
    II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, EMI4.4 in welcher R1, R und R die im Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I entsprechend verestert.
CH1640970A 1968-04-29 1968-04-29 Neues Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern CH510015A (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1640970A CH510015A (de) 1968-04-29 1968-04-29 Neues Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1640970A CH510015A (de) 1968-04-29 1968-04-29 Neues Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
CH637568 1968-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH510015A true CH510015A (de) 1971-07-15

Family

ID=4308578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1640970A CH510015A (de) 1968-04-29 1968-04-29 Neues Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern

Country Status (11)

Country Link
US (2) US3652586A (de)
AT (2) AT285620B (de)
BE (2) BE732234A (de)
CH (1) CH510015A (de)
DE (2) DE1921654A1 (de)
DK (2) DK120796B (de)
ES (2) ES366534A1 (de)
FR (2) FR2007552A1 (de)
IL (2) IL32086A0 (de)
NL (2) NL6906202A (de)
SE (2) SE338565B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4339457A (en) * 1980-10-20 1982-07-13 Fmc Corporation 3-(Pyrrol-1-yl)phenylmethyl esters and intermediates
IT1203656B (it) * 1983-06-10 1989-02-15 Medosan Ind Biochimi Attivita' antiaggregante piastrinica,antiinfiammatoria e broncolitica di esteri aroilpirrol e pirrilfenil acetici delle 7 (w-ossialchil) teofilline

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5664E (fr) * 1898-04-27 1906-06-05 Gabriel Gaston Georges Guet Cheminée dite la récupératrice
DE1191379B (de) * 1963-02-19 1965-04-22 Esso A G Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3, 6-Dihydro-1, 2-oxazinen

Also Published As

Publication number Publication date
IL32087A0 (en) 1969-06-25
NL6906202A (de) 1969-10-31
DK120796B (da) 1971-07-19
FR2007551A1 (de) 1970-01-09
NL6906201A (de) 1969-10-31
IL32086A0 (en) 1969-06-25
US3652586A (en) 1972-03-28
ES366534A1 (es) 1971-01-01
SE338565B (de) 1971-09-13
SE339226B (de) 1971-10-04
DE1921654A1 (de) 1969-11-13
US3586676A (en) 1971-06-22
DK119355B (da) 1970-12-21
BE732234A (de) 1969-10-28
FR2007552A1 (de) 1970-01-09
AT285620B (de) 1970-11-10
BE732233A (de) 1969-10-28
ES366533A1 (es) 1971-01-01
DE1921655A1 (de) 1969-11-13
AT284108B (de) 1970-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1668648C3 (de) 3-Benzoylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH381706A (de) Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren
CH636839A5 (de) 4-(2-oxo-1-cycloalkylidenmethyl)-phenylessigsaeurederivate, sowie verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisch zulaessige salze solcher verbindungen.
CH619205A5 (de)
DE1695044B2 (de) Neue p-(l-Pyrryl)-phenylessigsäuren und deren Salze
DE1618465C3 (de) Phenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH518929A (de) Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäurederivate
DE2112716A1 (de) Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-oxobuttersaeuren,ihre Salze und ihre Ester
CH510015A (de) Neues Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
DE2007700C2 (de) Substituierte o-Anilino-phenäthylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate
CH509307A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäthylalkoholen
DE2157694C3 (de) Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Phenylessigsäurederivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1770984C3 (de) 5 Aroyl-pyrrol-2-essigsäurederivate
CH478762A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsäuren
AT276370B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen
DE2043975C2 (de) Spiro-benzocyclanessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AT355009B (de) Verfahren zur herstellung von neuen amino- alkylphenoxyalkansaeuren, deren estern und salzen
DE1543639C3 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäure!! und deren Salzen sowie genannte Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AT333761B (de) Verfahren zur herstellung von neuen chinolinessigsaurederivaten und ihren salzen
CH500974A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren
CH500976A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren
CH488695A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren
CH502336A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren
CH499515A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren
CH498074A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased