Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Alkansäuren der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer
35 bedeutet, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Ratten im Bolus-alba-Oedem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen.
Die neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Basen eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten.
Zur Herstellung der neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel und ihrer Salze erhitzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder ein einbasiges Salz derselben bis zur Freisetzung der äquimolaren Menge Kohlendioxid und gewünschtenfalls eine erhaltene, freie Monocarbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Zur verfahrensgemässen Decarboxylierung erhitzt man eine substituierte Malonsäure der allgemeinen Formel II oder z.B. ein saures Alkalisalz als solche, gegebenenfalls unter Vakuum auf Temperaturen zwischen ca. 1600 und 2200, bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist.
Man kann die Decarboxylierung aber auch durch Erhitzen in einem höhersiedenden organischen Lösungsmittel, wie z.B. o- Dichlorbenzol, Tetralin oder Diäthylenglykoldimethyl äther, vollziehen und/oder durch Zusatz von Katalysatoren, wie z.B. Kupferpulver, oder von organischen Basen, wie z.B. Chinolin, beschleunigen.
Die als unmittelbare Ausgangsstoffe benötigten, substituierten Malonsäuren der allgemeinen Formel II werden z.B. durch Hydrolyse von entsprechend substituierten Malonsäuredialkylestern oder Cyanessigsäurealkylestern, z.B. durch Kochen derselben in alkanolischen oder alkanolisch-wässrigen Alkalihydroxidlösungen, wie z.B.
in methanolischer Kaliumhydroxidlösung, und anschliessende Freisetzung der Dicarbonsäure erhalten.
Die entsprechend substituierten Malonsäuredialkylester und Cyanessigsäurealkylester werden ihrerseits durch Kondensation von reaktionsfähigen Estern von gegebenenfalls entsprechend den Definitionen für R1 substituiertem p-(1-Pyrryl)-phenäthylalkohol bzw. -2-hydro- xyacetophenon, z.B. von entsprechenden p-(1-Pyrryl)- -phenäthylhalogeniden, p-Toluolsulfonsäure-p-(1 -pyrryl)- -phenäthylestern bzw. p-(l -Pyrryl)-phenacylhalogeniden, mit Natriumverbindungen von niedern Malonsäuredialkylestern, insbesondere Malonsäurediäthylester, oder von niedern Cyanessigsäurealkylestern in geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Äthanol, Butanol oder Benzol, hergestellt.
Die für diese Reaktion benötigten reaktionsfähigen Ester von gegebenenfalls definitionsgemäss substituiertem p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol werden aus den entsprechenden Alkoholen in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid, Phosphortribromid bzw.
p-Toluolsulfochlorid in Pyridin, hergestellt. Der unsubstituierte und die entsprechend der Definition für R1 substituierten p-(l -Pyrryl)-phenäthylalkohole werden aus den entsprechenden p-Amino-phenäthylalkoholen durch Umsetzung mit funktionellen Derivaten des Succinaldehyds erhalten. Falls der Ringschluss in einer niedern Alkansäure, wie z.B. Essigsäure, durchgeführt wird, erhält man als Reaktionsprodukt neben dem gewünschten p-(l -Pyrryl)-phenäthylalkohol auch dessen entsprechen den niedern Alkansäureester, so dass man das Rohprodukt zunächst einer Hydrolyse, z.B. Kochen in einer alkanolischen Alkalilauge, unterwerfen muss. Durch Verwendung anderer Reaktionsmedia, z.B. Acetonitril mit einem geringen Zusatz von p-Toluolsulfonsäure, lässt sich die genannte Nachoperation vermeiden.
Von den für den Ringschluss benötigten p-Aminoverbindungen ist der p-Amino-phenäthylalkohol bekannt.
Die in 3-Stellung halogenierten Verbindungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man die -Aminophenyl)-essigsäure in der Aminogruppe acetyliert, das erhaltene N-Acetylderivat halogeniert, z.B. durch Behandlung mit Salzsäure und Natriumchlorat chloriert, und dann die N-Acetylgruppe hydrolytisch abspaltet und die erhaltenen, niederen (4-Amino-3-halogenphenyl)-essigsäuren, mittels Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden Alkoholen reduziert.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I seien z.B.
die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calciumund Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Tri äthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Iminodiäthanol, 2-Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.
Die neuen, substituierten Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10 - 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
11 g roher, öliger f3-Chlor-4-(1-pyuyl)-phenäthylj- -malonsäure-diäthylester werden mit einer Lösung von 12 g Kaliumhydroxid in 100 ml Äthanol u. 70 ml Wasser 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird hierauf bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird zwischen 100 ml Äther und 200 ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, filtriert und mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Die ausgefallene Säure wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Die so erhaltene rohe, ölige [3-Chlor-4-(l- -pyrryl)-phenäthyl]-malonsäure wird allmählich auf 160 bis 2000 erhitzt (ca. 20 Minuten). Wenn die Gasentwicklung beendet ist, wird das Produkt im Kugelrohr bei 160 - 1700/0,01 Torr destilliert.
Die reine 4-'L3-Chlor-4-(1- -pyrryl)-phenyl]-buttersäure schmilzt bei 58 - 600 (aus Isopropanol).
Der als Ausgangsmaterial benötigte substituierte Malonester wird über folgende Stufen hergestellt: a) 149,0 g p-(Acetamido)-phenylessigsäure [S. Gabriel, Chem. Ber. 15, 834 (1882)1 werden in einer Mischung von 485 ml Eisessig, 165 ml Wasser und 348 ml konz.
Salzsäure suspendiert. Unter kräftigem Rühren lässt man bei -50 eine Lösung von 32,3 g Natriumchlorat in 65 ml Wasser innerhalb einer Stunde zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird auf 00 gebracht und 15 Minuten gerührt. Dann werden 75 ml konz. Salzsäure zugefügt, die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann auf einem Wasserbad von 800 unter 15 Torr zu Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zur azeotropen Entfernung v. restlichem Wasser mit 250 ml Äthanol heiss verrieben u. mit ca. 750 ml Benzol versetzt und nochmals im Vakuum eingedampft. Der trockene, kristalline Rückstand wird mit einer Lösung von 60 ml konz. Schwefelsäure in 1,5 Liter abs. Äthanol 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird dann in einem Bad von 300 unter 15 - 20 Torr abdestilliert. Der Ein dampfrückstand wird mit einem Gemisch von gleichen Teilen Eis und konz.
Natronlauge auf pH 9 - 10 gebracht und mit 1,5 Liter Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit 100 ml Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über eine 10 cm lange Vigreux Kolonne fraktioniert und der bei 110- 1150/0,001 Torr siedende (4 - Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure-äthylester (83 g) abgetrennt.
b) 55,5 g (4 - Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure-äthylester, 500 ml Eisessig und 34,3 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden 40 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingedampft, zuletzt unter 10 Torr bei 700 Badtemperatur. Das verbleibende schwarze öl wird im Kugelrohr destilliert. Es siedet unter 0,01 Torr bei 120- 1300 Luftbadtemperatur. Der erhaltene [3 -Chlor-4-(1 -pyrryl)- -phenyl]-essigsäure-äthylester kristallisiert nach längerem Stehen oder auf Animpfen. Eine aus Ligroin (Siedebereich 80-950) umkristallisierte Probe schmilzt bei 36 bis 370.
c) 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 200ml abs. Äther suspendiert. Unter Rühren wird eine Lösung von 15,0 g f3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenylj-essigsäure-äthyl- ester [vgl. Beispiel 1 a) und b)] in 300 ml abs. Äther so zugetropft, dass das Reaktionsgemisch unter Rückfluss siedet. Nach der Zugabe des Esters wird das Reaktionsgemisch unter Rühren und Rückfluss noch 10 Stunden gekocht. Dann wird es unter Eiskühlung durch aufeinanderfolgende Zugabe von 15 ml Wasser und 50 ml 20%iger Salzsäure zersetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit 50 ml 10%iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als öl zurückbleibende Reaktionsprodukt lässt sich aus Isopropanol-Petroläther (Kp. 45 - 600) kristallisieren.
Der erhaltene 3 - Chlor - 4 - (1-pyrryl) - phenäthylalkohol schmilzt bei 59 - 610.
d) Der p - Toluolsulfonsäure- [3 - chlor-4-(1-pyrryl) -phenäthylester] wird nach E. Jenny und S. Winstein, Helv. Chim. Acta 41, 820 (1958) aus 1,8 g 3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenäthylalkohol und 2,0 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 10 ml Pyridin hergestellt. Die Verbindung ist ölig. Sie wird an Silikagel chromatographiert und weist und22 1,590 auf.
e) 8,0 g Malonsäure-diäthylester, gelöst in 100 ml Dimethylsulfoxid, werden im Verlauf von 15 Minuten mit 2,1 g einer 50%igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt und 1 Stunde gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 18,8 g p-Toluolsulfonsäure-3-chlor-4-(1-pyrryl)-phenäthylester in 40 ml Dimethylsulfoxid zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 5 - 7 Stunden bei 1000 Badtemperatur gerührt. Nach dem Neutralisieren mit Eisessig wird das Lösungsmittel bei 10 Torr in einem Bad von 80- 1000 abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird zwischen 300 ml Äther und 100 ml Wasser verteilt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält so den rohen f3-Chlor-4-(1-pyrryl)- -phenäthyl]-malonsäure-diäthylester als braunes öl, welches roh weiterverarbeitet wird.
Beispiel 2
2,95 g 4-'[p-(l-Pyrryl)-phenyll-buttersäure werden in 13 ml 1-n Natronlauge gelöst. Die Lösung wird filtriert und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das Natriumsalz der 4-![p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 263 - 2670.
Beispiel 3
1,5 g [p-(l-Pyrryl)-phenäthyl]-malonsäure-diäthylester, 20ml 30%ige Kalilauge und 15 mol Äthanol werden 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird am Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand in 20ml Wasser gelöst und mit 10 ml Äther extrahiert, die wässrige Phase abgetrennt und mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit je 5 ml Wasser zweimal gewaschen und im Exsiccator über konz. Schwefelsäure getrocknet. Die rohe [p-(l -Pyrryl)-phenäthyl]-malonsäure schmilzt bei 170- 1740 unter starker Gasentwicklung. Die so erhaltene rohe Säure wird mit 50 mg Kupferpulver allmählich auf 1800 erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist (ca. 10 Min.).
Die Säure wird aus dem Reaktionsrückstand mit 50 ml Äther extrahiert. Durch Eindampfen des Äthers und Destillation des Rückstandes im Ku gelrohr bei 180-2000 Badtemperatur/0,005 Torr erhält man reine 4-fp-(1-Pyrryl)-phenyU-bullersäure vom Smp.
113-1140.
Der als Ausgangsmaterial benötigte, substituierte Malonester wird auf folgende Weise hergestellt: a) p-Nitro-phenäthylbromid wird mit Zinnchlorid zum p-Amino-phenäthylbromid-Hydrochlorid, Smp. 195 bis 2000, reduziert.
b) Aus 3,5 g p-Amino-phenäthylbromid-Hydrochlorid wird mit konz. Kalilauge die Base freigesetzt, mit Äther extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das nach dem Abdestillieren des Äthers im Wasserstrahlvakuum bei 300 Badtemperatur verbleibende rohe p-Amino-phenäthylbromid (2,7 g) wird mit 30 ml Eisessig und 1,8 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in einem auf 1300 vorgeheizten ölbad 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei 12 Torr eingedampft und der Rückstand bei 140 - 1500/0,002 Torr im Kugelrohr destilliert. Das kristalline p-(1-Pyrryl)-phenäthylbromid wird aus Methanol umkristallisiert, worauf es bei 101 - 1030 schmilzt.
c) 0,95 g Malonsäure-diäthylester, gelöst in 30 ml Dimethylformamid, werden mit 0.3 g Natriumhydrid-Suspension (50% in öl) versetzt und 1/2 Stunde bei 400 gerührt. Es werden dann 1,3 g p-(l-Pyrryl)-phenäthylbro- mid zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 1000 gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Eindampfrückstand mit Eisessig neutralisiert, in 50 ml Äther aufgenommen und mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den rohen [p-(l -Pyrryl)-phenäthyl]-malonsäure-diäthylester als bräunliches öl, welches ohne weitere Reinigung hydrolysiert wird.