Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Alkansäuren der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer
35 bedeutet, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Ratten im Bolus-alba-Oedem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen.
Die neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Basen eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten.
Zur Herstellung der neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel und ihrer Salze erhitzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder ein einbasiges Salz derselben bis zur Freisetzung der äquimolaren Menge Kohlendioxid und gewünschtenfalls eine erhaltene, freie Monocarbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Zur verfahrensgemässen Decarboxylierung erhitzt man eine substituierte Malonsäure der allgemeinen Formel II oder z.B. ein saures Alkalisalz als solche, gegebenenfalls unter Vakuum auf Temperaturen zwischen ca. 1600 und 2200, bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist.
Man kann die Decarboxylierung aber auch durch Erhitzen in einem höhersiedenden organischen Lösungsmittel, wie z.B. o- Dichlorbenzol, Tetralin oder Diäthylenglykoldimethyl äther, vollziehen und/oder durch Zusatz von Katalysatoren, wie z.B. Kupferpulver, oder von organischen Basen, wie z.B. Chinolin, beschleunigen.
Die als unmittelbare Ausgangsstoffe benötigten, substituierten Malonsäuren der allgemeinen Formel II werden z.B. durch Hydrolyse von entsprechend substituierten Malonsäuredialkylestern oder Cyanessigsäurealkylestern, z.B. durch Kochen derselben in alkanolischen oder alkanolisch-wässrigen Alkalihydroxidlösungen, wie z.B.
in methanolischer Kaliumhydroxidlösung, und anschliessende Freisetzung der Dicarbonsäure erhalten.
Die entsprechend substituierten Malonsäuredialkylester und Cyanessigsäurealkylester werden ihrerseits durch Kondensation von reaktionsfähigen Estern von gegebenenfalls entsprechend den Definitionen für R1 substituiertem p-(1-Pyrryl)-phenäthylalkohol bzw. -2-hydro- xyacetophenon, z.B. von entsprechenden p-(1-Pyrryl)- -phenäthylhalogeniden, p-Toluolsulfonsäure-p-(1 -pyrryl)- -phenäthylestern bzw. p-(l -Pyrryl)-phenacylhalogeniden, mit Natriumverbindungen von niedern Malonsäuredialkylestern, insbesondere Malonsäurediäthylester, oder von niedern Cyanessigsäurealkylestern in geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Äthanol, Butanol oder Benzol, hergestellt.
Die für diese Reaktion benötigten reaktionsfähigen Ester von gegebenenfalls definitionsgemäss substituiertem p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol werden aus den entsprechenden Alkoholen in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid, Phosphortribromid bzw.
p-Toluolsulfochlorid in Pyridin, hergestellt. Der unsubstituierte und die entsprechend der Definition für R1 substituierten p-(l -Pyrryl)-phenäthylalkohole werden aus den entsprechenden p-Amino-phenäthylalkoholen durch Umsetzung mit funktionellen Derivaten des Succinaldehyds erhalten. Falls der Ringschluss in einer niedern Alkansäure, wie z.B. Essigsäure, durchgeführt wird, erhält man als Reaktionsprodukt neben dem gewünschten p-(l -Pyrryl)-phenäthylalkohol auch dessen entsprechen den niedern Alkansäureester, so dass man das Rohprodukt zunächst einer Hydrolyse, z.B. Kochen in einer alkanolischen Alkalilauge, unterwerfen muss. Durch Verwendung anderer Reaktionsmedia, z.B. Acetonitril mit einem geringen Zusatz von p-Toluolsulfonsäure, lässt sich die genannte Nachoperation vermeiden.
Von den für den Ringschluss benötigten p-Aminoverbindungen ist der p-Amino-phenäthylalkohol bekannt.
Die in 3-Stellung halogenierten Verbindungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man die -Aminophenyl)-essigsäure in der Aminogruppe acetyliert, das erhaltene N-Acetylderivat halogeniert, z.B. durch Behandlung mit Salzsäure und Natriumchlorat chloriert, und dann die N-Acetylgruppe hydrolytisch abspaltet und die erhaltenen, niederen (4-Amino-3-halogenphenyl)-essigsäuren, mittels Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden Alkoholen reduziert.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I seien z.B.
die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calciumund Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Tri äthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Iminodiäthanol, 2-Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.
Die neuen, substituierten Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10 - 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
11 g roher, öliger f3-Chlor-4-(1-pyuyl)-phenäthylj- -malonsäure-diäthylester werden mit einer Lösung von 12 g Kaliumhydroxid in 100 ml Äthanol u. 70 ml Wasser 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird hierauf bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird zwischen 100 ml Äther und 200 ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, filtriert und mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Die ausgefallene Säure wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Die so erhaltene rohe, ölige [3-Chlor-4-(l- -pyrryl)-phenäthyl]-malonsäure wird allmählich auf 160 bis 2000 erhitzt (ca. 20 Minuten). Wenn die Gasentwicklung beendet ist, wird das Produkt im Kugelrohr bei 160 - 1700/0,01 Torr destilliert.
Die reine 4-'L3-Chlor-4-(1- -pyrryl)-phenyl]-buttersäure schmilzt bei 58 - 600 (aus Isopropanol).
Der als Ausgangsmaterial benötigte substituierte Malonester wird über folgende Stufen hergestellt: a) 149,0 g p-(Acetamido)-phenylessigsäure [S. Gabriel, Chem. Ber. 15, 834 (1882)1 werden in einer Mischung von 485 ml Eisessig, 165 ml Wasser und 348 ml konz.
Salzsäure suspendiert. Unter kräftigem Rühren lässt man bei -50 eine Lösung von 32,3 g Natriumchlorat in 65 ml Wasser innerhalb einer Stunde zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird auf 00 gebracht und 15 Minuten gerührt. Dann werden 75 ml konz. Salzsäure zugefügt, die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann auf einem Wasserbad von 800 unter 15 Torr zu Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zur azeotropen Entfernung v. restlichem Wasser mit 250 ml Äthanol heiss verrieben u. mit ca. 750 ml Benzol versetzt und nochmals im Vakuum eingedampft. Der trockene, kristalline Rückstand wird mit einer Lösung von 60 ml konz. Schwefelsäure in 1,5 Liter abs. Äthanol 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird dann in einem Bad von 300 unter 15 - 20 Torr abdestilliert. Der Ein dampfrückstand wird mit einem Gemisch von gleichen Teilen Eis und konz.
Natronlauge auf pH 9 - 10 gebracht und mit 1,5 Liter Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit 100 ml Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über eine 10 cm lange Vigreux Kolonne fraktioniert und der bei 110- 1150/0,001 Torr siedende (4 - Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure-äthylester (83 g) abgetrennt.
b) 55,5 g (4 - Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure-äthylester, 500 ml Eisessig und 34,3 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden 40 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingedampft, zuletzt unter 10 Torr bei 700 Badtemperatur. Das verbleibende schwarze öl wird im Kugelrohr destilliert. Es siedet unter 0,01 Torr bei 120- 1300 Luftbadtemperatur. Der erhaltene [3 -Chlor-4-(1 -pyrryl)- -phenyl]-essigsäure-äthylester kristallisiert nach längerem Stehen oder auf Animpfen. Eine aus Ligroin (Siedebereich 80-950) umkristallisierte Probe schmilzt bei 36 bis 370.
c) 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 200ml abs. Äther suspendiert. Unter Rühren wird eine Lösung von 15,0 g f3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenylj-essigsäure-äthyl- ester [vgl. Beispiel 1 a) und b)] in 300 ml abs. Äther so zugetropft, dass das Reaktionsgemisch unter Rückfluss siedet. Nach der Zugabe des Esters wird das Reaktionsgemisch unter Rühren und Rückfluss noch 10 Stunden gekocht. Dann wird es unter Eiskühlung durch aufeinanderfolgende Zugabe von 15 ml Wasser und 50 ml 20%iger Salzsäure zersetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit 50 ml 10%iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als öl zurückbleibende Reaktionsprodukt lässt sich aus Isopropanol-Petroläther (Kp. 45 - 600) kristallisieren.
Der erhaltene 3 - Chlor - 4 - (1-pyrryl) - phenäthylalkohol schmilzt bei 59 - 610.
d) Der p - Toluolsulfonsäure- [3 - chlor-4-(1-pyrryl) -phenäthylester] wird nach E. Jenny und S. Winstein, Helv. Chim. Acta 41, 820 (1958) aus 1,8 g 3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenäthylalkohol und 2,0 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 10 ml Pyridin hergestellt. Die Verbindung ist ölig. Sie wird an Silikagel chromatographiert und weist und22 1,590 auf.
e) 8,0 g Malonsäure-diäthylester, gelöst in 100 ml Dimethylsulfoxid, werden im Verlauf von 15 Minuten mit 2,1 g einer 50%igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt und 1 Stunde gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 18,8 g p-Toluolsulfonsäure-3-chlor-4-(1-pyrryl)-phenäthylester in 40 ml Dimethylsulfoxid zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 5 - 7 Stunden bei 1000 Badtemperatur gerührt. Nach dem Neutralisieren mit Eisessig wird das Lösungsmittel bei 10 Torr in einem Bad von 80- 1000 abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird zwischen 300 ml Äther und 100 ml Wasser verteilt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält so den rohen f3-Chlor-4-(1-pyrryl)- -phenäthyl]-malonsäure-diäthylester als braunes öl, welches roh weiterverarbeitet wird.
Beispiel 2
2,95 g 4-'[p-(l-Pyrryl)-phenyll-buttersäure werden in 13 ml 1-n Natronlauge gelöst. Die Lösung wird filtriert und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das Natriumsalz der 4-![p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 263 - 2670.
Beispiel 3
1,5 g [p-(l-Pyrryl)-phenäthyl]-malonsäure-diäthylester, 20ml 30%ige Kalilauge und 15 mol Äthanol werden 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird am Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand in 20ml Wasser gelöst und mit 10 ml Äther extrahiert, die wässrige Phase abgetrennt und mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit je 5 ml Wasser zweimal gewaschen und im Exsiccator über konz. Schwefelsäure getrocknet. Die rohe [p-(l -Pyrryl)-phenäthyl]-malonsäure schmilzt bei 170- 1740 unter starker Gasentwicklung. Die so erhaltene rohe Säure wird mit 50 mg Kupferpulver allmählich auf 1800 erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist (ca. 10 Min.).
Die Säure wird aus dem Reaktionsrückstand mit 50 ml Äther extrahiert. Durch Eindampfen des Äthers und Destillation des Rückstandes im Ku gelrohr bei 180-2000 Badtemperatur/0,005 Torr erhält man reine 4-fp-(1-Pyrryl)-phenyU-bullersäure vom Smp.
113-1140.
Der als Ausgangsmaterial benötigte, substituierte Malonester wird auf folgende Weise hergestellt: a) p-Nitro-phenäthylbromid wird mit Zinnchlorid zum p-Amino-phenäthylbromid-Hydrochlorid, Smp. 195 bis 2000, reduziert.
b) Aus 3,5 g p-Amino-phenäthylbromid-Hydrochlorid wird mit konz. Kalilauge die Base freigesetzt, mit Äther extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das nach dem Abdestillieren des Äthers im Wasserstrahlvakuum bei 300 Badtemperatur verbleibende rohe p-Amino-phenäthylbromid (2,7 g) wird mit 30 ml Eisessig und 1,8 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in einem auf 1300 vorgeheizten ölbad 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei 12 Torr eingedampft und der Rückstand bei 140 - 1500/0,002 Torr im Kugelrohr destilliert. Das kristalline p-(1-Pyrryl)-phenäthylbromid wird aus Methanol umkristallisiert, worauf es bei 101 - 1030 schmilzt.
c) 0,95 g Malonsäure-diäthylester, gelöst in 30 ml Dimethylformamid, werden mit 0.3 g Natriumhydrid-Suspension (50% in öl) versetzt und 1/2 Stunde bei 400 gerührt. Es werden dann 1,3 g p-(l-Pyrryl)-phenäthylbro- mid zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 1000 gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Eindampfrückstand mit Eisessig neutralisiert, in 50 ml Äther aufgenommen und mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den rohen [p-(l -Pyrryl)-phenäthyl]-malonsäure-diäthylester als bräunliches öl, welches ohne weitere Reinigung hydrolysiert wird.
Process for the preparation of new, substituted phenylalkanoic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new, substituted phenylalkanoic acids and their salts with valuable pharmacological properties.
Substituted alkanoic acids of the general formula I
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in which Rl is hydrogen or a halogen atom to atom number
35 means, and their salts with inorganic and organic bases have not yet been described.
As has now been found, these new substances have valuable pharmacological properties, in particular analgesic, anti-inflammatory and antipyretic activity with a favorable therapeutic index. The analgesic effectiveness of the new carboxylic acids of general formula I and their salts can be e.g. on the mouse after that of E. Siegmund, R. Cadmus and G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), in which the amount of substance is determined which is necessary to prevent the syndrome caused by intraperitoneal injection of 2-phenyl-1,4-benzoquinone. The anti-inflammatory activity is determined, for example, on rats in the bolus alba edema test according to G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965).
The new, substituted alkanoic acids of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic bases are suitable as active ingredients for orally, rectally or parenterally applicable medicaments for the relief and elimination of pain of various origins and for the treatment of rheumatic and other inflammatory diseases.
To prepare the new, substituted alkanoic acids of the general formula and their salts, a compound of the general formula II is heated
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in which R1 has the meaning given under formula I, or a monobasic salt thereof is converted into a salt with an inorganic or organic base until the equimolar amount of carbon dioxide is released and, if desired, a free monocarboxylic acid of the general formula I obtained. For the decarboxylation according to the process, a substituted malonic acid of the general formula II or e.g. an acidic alkali salt as such, optionally under vacuum to temperatures between about 1600 and 2200, until the evolution of carbon dioxide has ended.
However, the decarboxylation can also be carried out by heating in a higher-boiling organic solvent, e.g. o-dichlorobenzene, tetralin or diethylene glycol dimethyl ether, complete and / or by adding catalysts, such as e.g. Copper powder, or of organic bases, e.g. Quinoline, speed up.
The substituted malonic acids of the general formula II required as immediate starting materials are e.g. by hydrolysis of appropriately substituted dialkyl malonates or alkyl cyanoacetates, e.g. by boiling them in alkanolic or alkanolic-aqueous alkali hydroxide solutions, e.g.
obtained in methanolic potassium hydroxide solution, and subsequent release of the dicarboxylic acid.
The correspondingly substituted dialkyl malonates and alkyl cyanoacetates are in turn obtained by condensation of reactive esters of p- (1-pyrryl) -phenethyl alcohol or -2-hydroxyacetophenone, which may be substituted according to the definitions for R1, e.g. of corresponding p- (1-pyrryl) - -phenäthylhalogeniden, p-toluenesulfonic acid-p- (1 -pyrryl) - -phenäthylesters or p- (l -pyrryl) -phenacylhalogeniden, with sodium compounds of lower malonic acid dialkyl esters, especially malonic acid diethyl ester, or lower alkyl cyanoacetates in suitable organic solvents, such as Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ethanol, butanol or benzene.
The reactive esters of optionally substituted p- (l-pyrryl) -phenethyl alcohol required for this reaction are prepared from the corresponding alcohols in a conventional manner, e.g. by treatment with thionyl chloride, phosphorus tribromide or
p-Toluenesulfonyl chloride in pyridine. The unsubstituted p- (l-pyrryl) -phenethyl alcohols and those substituted according to the definition for R1 are obtained from the corresponding p-aminophenethyl alcohols by reaction with functional derivatives of succinaldehyde. If the ring closure occurs in a lower alkanoic acid, e.g. Acetic acid, is obtained as a reaction product in addition to the desired p- (l -pyrryl) -phenethyl alcohol also its corresponding lower alkanoic acid ester, so that the crude product is first subjected to hydrolysis, e.g. Cooking in an alkanolic lye, must be subjected. By using other reaction media, e.g. Acetonitrile with a small addition of p-toluenesulfonic acid, the mentioned reoperation can be avoided.
Of the p-amino compounds required for ring closure, p-amino-phenethyl alcohol is known.
The compounds halogenated in the 3-position can be prepared, for example, by acetylating the -aminophenyl) acetic acid in the amino group, halogenating the N-acetyl derivative obtained, e.g. chlorinated by treatment with hydrochloric acid and sodium chlorate, and then the N-acetyl group is split off hydrolytically and the lower (4-amino-3-halophenyl) -acetic acids obtained are reduced to the corresponding alcohols using lithium aluminum hydride.
Salts of substituted alkanoic acids of the general formula I which can be prepared if desired are e.g.
the sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, as well as salts with ethylamine, triethylamine, 2-amino-ethanol, 2,2'-iminodiethanol, 2-dimethylamino-ethanol, 2-diethylamino-ethanol, ethylenediamine , Benzylamine, procaine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, l-ethyl-piperidine or 2-piperidino-ethanol or with basic ion exchangers.
The new, substituted phenylalkanoic acids of the general formula I and their salts are, as mentioned above, administered orally, rectally or parenterally. The daily doses range between 50 and 3000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 10-500 mg of a compound of the general formula I or a salt of a free acid falling under this formula with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base as active ingredient.
In unit dose forms for oral use, the content of active ingredient is preferably between 10% and 90%.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I in more detail.
The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
11 g of crude, oily f3-chloro-4- (1-pyuyl) -phenäthylj- malonic acid diethyl ester are u with a solution of 12 g of potassium hydroxide in 100 ml of ethanol. Boiled 70 ml of water under reflux for 6 hours. The solvent is then distilled off under reduced pressure. The evaporation residue is distributed between 100 ml of ether and 200 ml of water. The aqueous phase is separated off, filtered and acidified with conc. Hydrochloric acid brought to pH 1-2. The precipitated acid is extracted twice with 100 ml of ether each time. The ether extract is dried and evaporated. The crude, oily [3-chloro-4- (l- -pyrryl) -phenethyl] -malonic acid obtained in this way is gradually heated to 160 to 2000 (approx. 20 minutes). When the evolution of gas has ceased, the product is distilled in a bulb tube at 160-1700 / 0.01 Torr.
The pure 4-'L3-chloro-4- (1- -pyrryl) -phenyl] -butyric acid melts at 58-600 (from isopropanol).
The substituted malonic ester required as starting material is prepared in the following steps: a) 149.0 g of p- (acetamido) phenylacetic acid [S. Gabriel, Chem. Ber. 15, 834 (1882) 1 are concentrated in a mixture of 485 ml of glacial acetic acid, 165 ml of water and 348 ml.
Hydrochloric acid suspended. With vigorous stirring, a solution of 32.3 g of sodium chlorate in 65 ml of water is added dropwise at -50 within one hour. The reaction mixture is brought to 00 and stirred for 15 minutes. Then 75 ml of conc. Hydrochloric acid was added, the solution was refluxed for 2 hours and then evaporated to dryness on an 800 water bath under 15 torr. The evaporation residue is used for azeotropic removal of v. remaining water with 250 ml of hot triturated ethanol u. mixed with approx. 750 ml of benzene and evaporated again in vacuo. The dry, crystalline residue is concentrated with a solution of 60 ml. Sulfuric acid in 1.5 liters of abs. Ethanol refluxed for 20 hours. The ethanol is then distilled off in a bath of 300 under 15-20 torr. The vapor residue is mixed with a mixture of equal parts of ice and conc.
Brought sodium hydroxide solution to pH 9-10 and extracted with 1.5 liters of methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with 100 ml of ice water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The evaporation residue is fractionated over a 10 cm long Vigreux column and the (4-amino-3-chlorophenyl) -acetic acid ethyl ester (83 g) boiling at 110-1150 / 0.001 Torr is separated off.
b) 55.5 g (4 - amino-3-chloro-phenyl) -acetic acid ethyl ester, 500 ml of glacial acetic acid and 34.3 g of 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran are refluxed for 40 minutes.
The cooled reaction mixture is evaporated under reduced pressure, finally under 10 torr at a bath temperature of 700. The remaining black oil is distilled in a bulb tube. It boils below 0.01 torr at 120-1300 air bath temperature. The ethyl [3-chloro-4- (1-pyrryl) -phenyl] -acetic acid obtained crystallizes after prolonged standing or after inoculation. A sample recrystallized from ligroin (boiling range 80-950) melts at 36 to 370.
c) 2.2 g of lithium aluminum hydride are abs in 200ml. Ether suspended. A solution of 15.0 g of f3-chloro-4- (1 -pyrryl) -phenylj-acetic acid ethyl ester [cf. Example 1 a) and b)] in 300 ml of abs. Ether was added dropwise so that the reaction mixture boils under reflux. After the ester has been added, the reaction mixture is boiled for a further 10 hours with stirring and reflux. Then it is decomposed by adding 15 ml of water and 50 ml of 20% hydrochloric acid successively while cooling with ice. The ether phase is separated off, washed with 50 ml of 10% strength potassium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.
The reaction product remaining as an oil can be crystallized from isopropanol-petroleum ether (bp 45-600).
The 3 - chloro - 4 - (1-pyrryl) - phenethyl alcohol obtained melts at 59-610.
d) The p - toluenesulfonic acid [3 - chloro-4- (1-pyrryl) -phenäthylester] is according to E. Jenny and S. Winstein, Helv. Chim. Acta 41, 820 (1958) from 1.8 g of 3-chloro-4- (1 -pyrryl) -phenethyl alcohol and 2.0 g of p-toluenesulfonic acid chloride in 10 ml of pyridine. The connection is oily. It is chromatographed on silica gel and has and22 1.590.
e) 8.0 g of malonic acid diethyl ester, dissolved in 100 ml of dimethyl sulfoxide, are mixed with 2.1 g of a 50% sodium hydride dispersion in mineral oil over the course of 15 minutes and stirred for 1 hour. A solution of 18.8 g of p-toluenesulfonic acid 3-chloro-4- (1-pyrryl) -phenethyl ester in 40 ml of dimethyl sulfoxide is then added.
The reaction mixture is stirred for 5-7 hours at a bath temperature of 1000. After neutralization with glacial acetic acid, the solvent is distilled off at 10 torr in a bath of 80-1000. The evaporation residue is distributed between 300 ml of ether and 100 ml of water. The ether layer is separated, dried and evaporated. The crude f3-chloro-4- (1-pyrryl) -phenethyl] -malonic acid diethyl ester is thus obtained as a brown oil, which is further processed raw.
Example 2
2.95 g of 4 - '[p- (l-pyrryl) -phenyl-butyric acid are dissolved in 13 ml of 1N sodium hydroxide solution. The solution is filtered and evaporated in a water jet vacuum. The residue is recrystallized from methanol. The sodium salt of 4 -! [P- (1-pyrryl) phenyl] butyric acid with a melting point of 263-2670 is obtained in this way.
Example 3
1.5 g of [p- (l-pyrryl) phenethyl] malonic acid diethyl ester, 20 ml of 30% strength potassium hydroxide solution and 15 mol of ethanol are refluxed for 6 hours. The solution is concentrated in a water jet vacuum, the residue is dissolved in 20 ml of water and extracted with 10 ml of ether, the aqueous phase is separated off and acidified with conc. Hydrochloric acid brought to pH 1-2. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed twice with 5 ml of water and in a desiccator over conc. Sulfuric acid dried. The crude [p- (l -pyrryl) -phenethyl] -malonic acid melts at 170-1740 with vigorous evolution of gas. The crude acid obtained in this way is gradually heated to 1800 with 50 mg of copper powder until no more gas evolution can be observed (approx. 10 min.).
The acid is extracted from the reaction residue with 50 ml of ether. Evaporation of the ether and distillation of the residue in a Ku gel tube at 180-2000 bath temperature / 0.005 Torr gives pure 4-fp- (1-pyrryl) -phenyU-bulleric acid with a melting point of.
113-1140.
The substituted malonic ester required as starting material is prepared in the following manner: a) p-Nitro-phenethyl bromide is reduced with tin chloride to give p-amino-phenethyl bromide hydrochloride, mp. 195 to 2000.
b) From 3.5 g of p-amino-phenethyl bromide hydrochloride is concentrated with. Potassium hydroxide solution released the base, extracted with ether and dried over magnesium sulfate.
The remaining after distilling off the ether in a water jet vacuum at 300 bath temperature crude p-amino-phenethyl bromide (2.7 g) is with 30 ml of glacial acetic acid and 1.8 g of 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran in an oil bath preheated to 1300 for 15 minutes Boiled under reflux. The reaction mixture is then evaporated at 12 torr and the residue is distilled at 140-1500 / 0.002 torr in a bulb tube. The crystalline p- (1-pyrryl) -phenäthylbromid is recrystallized from methanol, whereupon it melts at 101-1030.
c) 0.95 g of malonic acid diethyl ester, dissolved in 30 ml of dimethylformamide, are mixed with 0.3 g of sodium hydride suspension (50% in oil) and stirred at 400 for 1/2 hour. 1.3 g of p- (1-pyrryl) phenethyl bromide are then added and the reaction mixture is stirred at 1000 for 3 hours. After the solvent has evaporated off in vacuo, the evaporation residue is neutralized with glacial acetic acid, taken up in 50 ml of ether and extracted with 10 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The crude diethyl ester of [p- (l-pyrryl) phenethyl] malonic acid is thus obtained as a brownish oil which is hydrolyzed without further purification.