Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Alkansäuren der allgemeinen Formel I
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in welcher R, Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer
35 bedeutet, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-l,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Ratten im Bolus-alba-ödem Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen.
Die neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Basen eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten.
Zur Herstellung der neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze hydrolysiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher A die Cyanogruppe oder eine Carbonsäureestergruppe oder Imidoestergruppe bedeutet und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in alkalischem oder saurem Medium und setzt gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Carbonsäure frei und/oder überführt eine erhalttne freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base.
Beispielsweise kocht man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einer alkanolischen oder alkanolisch-wässrigen Alkalihydroxidlösung.
Die als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendbaren Nitrile werden beispielsweise durch partielle Hydrolyse der, gegebenenfalls entsprechend der Definitionen für R1 substituierten, niederen [p-(1-Pyrryl)- -phenäthyl]-cyanessigsäure-alkylester erhalten. Die ebenfalls als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II in Betracht kommenden Imidoalkylester bzw. deren Hydrochloride entstehen bei der aufeinanderfolgenden Einwirkung von Chlorwasserstoff und einem niederen Alkanol auf die entsprechenden, vorgenannten Nitrile in wasserfreiem Medium, z.B. in abs. Äther. Durch partielle Hydrolyse der Imidoalkylester, z.B. Erwärmen der Imidoalkylester oder ihrer Hydrochloride mit Wasser, erhält man die unter die allgemeine Formel II fallenden nie deren Alkylester von substituierten Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel I.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Iminodiäthanol, 2 -Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.
Die neuen, substituierten Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 470 und 90%.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
3,4 g 4-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-butyronitril, 3,3 g Natriumhydroxid, 30 ml Äthanol und 10 ml Wasser werden zusammen 18 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser aufgenommen und mit 70 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 7 ml konz. Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert. Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden abgenutscht und mit 5 ml Eiswasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 20 Torr über Schwefelsäure erhält man 3,0 g rohe 4-[p -(1 -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 109-1140.
Durch Kristallisation aus Isopropanol erhält man die reine Säure vom Smp. 113-1140.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Butyronitril erhält man über folgende Stufen: a) 3 -(p-Aminophenyl)-propionsäure-äthylester
76,0 g p-Nitrozimtsäure-äthylester werden in 750 ml Äthanol in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 24 Stunden ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Der 3 -(p-Aminophenyl) -propionsäure-äthylester siedet bei 121-123 /0,09 Torr.
b) 3-[p-(1 -Pyrryl)-phenyl]-propionsäure.äthylester
9,7 g 3-(p- Aminophenyl)-propionsäure-äthylester, 6,6 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 50 ml Eisessig werden 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Der nach dem Abdestillieren des Eisessigs im Wasserstrahl-Vakuum verbleibende Rückstand wird im Kugelrohr bei ca. 1300 Badtemperatur und 0,05 Torr destilliert. Man erhält den 3-[p-(l -Pyrryl)-phenyl] -propionsäure-äthyl- ester als gelbliches öl, das allmählich zu einer kristallinen Masse erstarrt.
c) 3-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-1-propanol
Analog wird aus 23,0g 3-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-pro- pionsäure-äthylester u. 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 700 ml abs. Äther das 3-[p-(1-Pyrryl).phenyl].l-propanol vom Smp. 84-860 hergestellt.
d) 17,8 g ,o 3-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]- I-propanol werden in 90 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Rühren bei 5-100 mit 19,0 g p-Toluolsulfonsäurechlorid portionenweise versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Pyridin wird dann unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand in 250 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung nacheinander zweimal mit je 50 ml 2-n. Natronlauge, zweimal mit je 50 ml 2-n. Salzsäure und zuletzt mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Methylenchlorid abdestilliert.
Es verbleiben 13,7 g einer teilweise kristallinen Masse.
Diese wird auf eine Säule von 280 g Kieselgel aufgebracht und mit Benzol eluiert (SOml-Fraktionen). Die Fraktionen 2-14 enthalten das 1 -Chlor-3 -[p-(l -pyrryl)-phenyl]- -propan vom Smp. 67-690. Dieses wird für den folgenden Versuch verwendet. Die Fraktionen 19-32 enthalten den p -Toluolsulfonsäure-3- [p-( 1 -pyrryl)-phenyl]-propyl- ester vom Smp. 78-790 (aus Äthanol).
e) 5,1 g l-Chlor-3-[p-(l-pyrryl)-phenyl]-propan werden in 60 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 1,3 g Natriumcyanid 4 Stunden bei 100-1100 unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nun abgekühlt, mit 60 ml Wasser verrührt und zweimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 30 ml Wasser gewaschen. getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus 10 ml Isopropanol kristallisiert und ergibt das 4.[p.(l.Pyrryl).
-phenyl]-butyronitril vom Smp. 96-990.
Beispiel 2 a) 3,6 g 4-[p- (1-Pyrryl) - phenyl].buttersäure-äthyl.
ester und 20 ml 2-n. Natronlauge werden 1/2 Stunde unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen wird die homogene Reaktionslösung mit 20 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 4-5 ml konz.
Salzsäure sauer gestellt. Hierbei fällt die 4-[p-(1-Pyrryl) -phenyl]-buttersäure aus. Sie wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, Smp.
113-1140.
Den als Ausgangsmaterial benötigten 4-[p-(1-Pyrryl) -phenyl]-buttersäure-äthylester stellt man auf folgende Weise her: b) In eine Lösung von 4,2 g 4-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]- -butyronitril (vgl. Beispiel 1) in 1,5 ml abs. Alkohol und 10 ml Methylenchlorid werden bei 00 bis 50 1,0 g Salzsäuregas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei 0 bis 50 verschlossen stehengelassen und dann mit 10 ml Äther versetzt. Hierbei fällt das 4-[p-(1-Pyrryl)- -phenyl] - buttersäure- imidoäthylester - hydrochlorid aus.
Nun werden 30 ml 2-n. Natronlauge und 100 ml Äther zugegeben und das Ganze 3 Minuten kräftig geschüttelt.
Die organische Phase wird hierauf abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man gelangt so zum 4-[p-( 1 -Pyrryl) -phenyl]- -buttersäure-äthylester, welcher durch Destillation im Kugelrohr bei 1400/0,001 Torr gereinigt wird; nD22 = 1,553.
Analog Beispiel 2a stellt man durch Hydrolyse von 1,0 g 4-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure-äthyl- ester mit 5 ml 2-n. Natronlauge die 4-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure her, Smp. 58-600 (aus Isopanol).
Den als Ausgangsmaterial benötigten 4-[3-Chlor4-(1 -pyrryl)-phenylbuttersäure-äthylester stellt man auf folgende Weise her: c) 15,0 g rohe 4-(4-Amino-3-chlorphenyl)-buttersäure werden in 200 ml Äthanol gelöst und unter Einleiten von Salzsäuregas über Nacht unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck eingedampft; 20 ml Eiswasser zugegeben und mit eiskalter Kalilauge auf pH 9-10 gebracht. Der freie Aminoester wird mit 200 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung über Pottasche getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr destilliert. Der 4-(4.Amino-3-chlorphenyl)- -buttersäure-äthylester, ein farbloses Öl, siedet bei 1400 Badtemperatur unter 0,005 Torr.
d) 14,0 g 4 - (4 -Amino - 3-chlorphenyl)-buttersäure- -äthylester, 150 ml Acetonitril und 7,7 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden zum Sieden erhitzt. Eine Lösung von 0,4 g p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Acetonitril wird hierauf zugegeben und die Lösung 10 Minuten am Sieden gehalten. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck verbleibt ein dunkler Rückstand. Dieser wird mit 300 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 15 ml 10%iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene 4-[3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenyl]- -buttersäureäthylester siedet bei 140-1450/0,005 Torr, n022 = 1,551.
e) Den als Ausgangsmaterial für das Beispiel 2a benötigten 4- [p-(1 - Pyrryl) - phenyl]-buttersäure-äthylester kann man auch auf folgende Weise herstellen:
1,4 g 2-[p-(l -Pyrryl)-phenäthyl]-acetessigsäure.äthyl- ester werden 16 Stunden mit einer Lösung von 0,11 g Natrium in 30 ml abs. Äthanol unter Rückfluss gekocht.
Die Lösung wird hierauf abgekühlt, mit Eisessig neutralisiert und bei reduziertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 30 ml Äther gelöst, die Lösung mit 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und wiederum eingedampft. Das verbleibende öl wird im Kugelrohr bei 1300/0,002 Torr destilliert.
Man erhält so den 4-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure- -äthylester; und22 = 1,553.
Beispiel 3
2,95 g 4-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 13 ml 1 -n. Natronlauge gelöst. Die Lösung wird filtriert und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das Natriumsalz der 4-[p-(1 -Pyrryl).phenyl]-buttersäure vom Smp. 263-2670.
Beispiel 4
Das wie in Beispiel 2b hergestellte rohe 4-[p-(1-Pyr- ryl) - phenyl] - buttersäure - imidoäthylester - hydrochlorid wird in einer Mischung von 50 ml 2-n. Natronlauge und 200 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Äthanols bei reduziertem Druck wird das Volumen der Lösung mit Wasser auf 40 ml ergänzt und deren pH mit 6-n. Salzsäure auf 1-2 gebracht.
Die ausgefallene Säure wird abfiltriert und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Die reine 4-[p-(1-Pyrryl) -phenyl]-buttersäure schmilzt bei 113-1140.
Process for the preparation of new, substituted phenylalkanoic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new, substituted phenylalkanoic acids and their salts with valuable pharmacological properties.
Substituted alkanoic acids of the general formula I
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in which R, hydrogen or a halogen atom to atom number
35 means, and their salts with inorganic and organic bases have not yet been described.
As has now been found, these new substances have valuable pharmacological properties, in particular analgesic, anti-inflammatory and antipyretic activity with a favorable therapeutic index. The analgesic effectiveness of the new carboxylic acids of general formula I and their salts can be e.g. on the mouse after that of E. Siegmund, R. Cadmus and G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), in which the amount of substance is determined which is necessary to prevent the syndrome caused by intraperitoneal injection of 2-phenyl-1,4-benzoquinone. The anti-inflammatory activity is determined, for example, on rats in the bolus alba edema test according to G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965).
The new, substituted alkanoic acids of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic bases are suitable as active ingredients for orally, rectally or parenterally applicable medicaments for the relief and elimination of pain of various origins and for the treatment of rheumatic and other inflammatory diseases.
To prepare the new, substituted alkanoic acids of the general formula I and their salts, a compound of the general formula II is hydrolyzed
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in which A denotes the cyano group or a carboxylic ester group or imido ester group and R1 has the meaning given under formula I, in an alkaline or acidic medium and, if desired, releases the carboxylic acid from a obtained salt and / or converts a obtained free carboxylic acid into a salt with an inorganic one or organic base.
For example, a compound of the general formula II is boiled in an alkanolic or alkanolic-aqueous alkali metal hydroxide solution.
The nitriles which can be used as starting materials of the general formula II are obtained, for example, by partial hydrolysis of the lower alkyl [p- (1-pyrryl) -phenethyl] -cyanoacetate, which may be substituted according to the definitions for R1. The imidoalkyl esters or their hydrochlorides, which are also suitable as starting materials of the general formula II, are formed in the successive action of hydrogen chloride and a lower alkanol on the corresponding, aforementioned nitriles in an anhydrous medium, e.g. in abs. Ether. By partial hydrolysis of the imidoalkyl esters, e.g. If the imidoalkyl esters or their hydrochlorides are heated with water, the alkyl esters of substituted phenylalkanoic acids of the general formula I never covered by the general formula II are obtained.
Salts of substituted alkanoic acids of the general formula I which can be prepared if desired are e.g. the sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, as well as salts with ethylamine, triethylamine, 2-amino-ethanol, 2,2'-iminodiethanol, 2-dimethylamino-ethanol, 2-diethylamino-ethanol, Ethylenediamine, benzylamine, procaine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, l-ethyl-piperidine or 2-piperidino-ethanol or with basic ion exchangers.
The new, substituted phenylalkanoic acids of the general formula I and their salts are, as mentioned above, administered orally, rectally or parenterally. The daily doses range between 50 and 3000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 10-500 mg of a compound of the general formula I or a salt of a free acid falling under this formula with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base as active ingredient.
In unit dosage forms for oral use, the content of active ingredient is preferably between 10 470 and 90%.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
3.4 g of 4- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyronitrile, 3.3 g of sodium hydroxide, 30 ml of ethanol and 10 ml of water are refluxed together for 18 hours. The solvent is then distilled off on a rotary evaporator under reduced pressure. The residue is taken up in 30 ml of water and extracted with 70 ml of ether. The aqueous phase is separated off and 7 ml of conc. Hydrochloric acid acidified while cooling with ice. The precipitated colorless crystals are suction filtered and washed with 5 ml of ice water. After drying at 20 torr over sulfuric acid, 3.0 g of crude 4- [p - (1-pyrryl) phenyl] butyric acid with a melting point of 109-1140 are obtained.
The pure acid with a melting point of 113-1140 is obtained by crystallization from isopropanol.
The butyronitrile used as starting material is obtained in the following stages: a) 3 - (p-aminophenyl) propionic acid ethyl ester
76.0 g of ethyl p-nitrocinnamate are hydrogenated in 750 ml of ethanol in the presence of 10 g of Raney nickel at room temperature and normal pressure. The calculated amount of hydrogen has been absorbed after 24 hours.
The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is distilled in a high vacuum. The 3 - (p-aminophenyl) propionic acid ethyl ester boils at 121-123 / 0.09 Torr.
b) ethyl 3- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -propionate
9.7 g of ethyl 3- (p-aminophenyl) propionate, 6.6 g of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran and 50 ml of glacial acetic acid are refluxed for 45 minutes. The residue remaining after the glacial acetic acid has been distilled off in a water jet vacuum is distilled in a bulb tube at a bath temperature of about 1300 and 0.05 torr. The ethyl 3- [p- (l-pyrryl) phenyl] propionate is obtained as a yellowish oil which gradually solidifies to a crystalline mass.
c) 3- [p- (1-pyrryl) phenyl] -1-propanol
Similarly, from 23.0g of 3- [p- (l-pyrryl) phenyl] propionic acid ethyl ester u. 3.8 g lithium aluminum hydride in 700 ml abs. Ether produced the 3- [p- (1-pyrryl) .phenyl] .l-propanol of m.p. 84-860.
d) 17.8 g, o 3- [p- (l-pyrryl) -phenyl] -I-propanol are dissolved in 90 ml of anhydrous pyridine and 19.0 g of p-toluenesulfonic acid chloride are added in portions while stirring at 5-100. The reaction mixture is then stirred at room temperature overnight. The pyridine is then evaporated off under reduced pressure, the residue is dissolved in 250 ml of methylene chloride and the solution is successively mixed with 50 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution, twice with 50 ml of 2-n. Hydrochloric acid and finally washed with 50 ml of water. After drying over magnesium sulfate, the methylene chloride is distilled off.
There remain 13.7 g of a partially crystalline mass.
This is applied to a column of 280 g of silica gel and eluted with benzene (SOml fractions). Fractions 2-14 contain the 1-chloro-3 - [p- (1 -pyrryl) -phenyl] - -propane of m.p. 67-690. This will be used for the following experiment. Fractions 19-32 contain the p -toluenesulfonic acid 3- [p- (1 -pyrryl) -phenyl] -propyl ester of melting point 78-790 (from ethanol).
e) 5.1 g of l-chloro-3- [p- (l-pyrryl) -phenyl] -propane are dissolved in 60 ml of dimethyl sulfoxide and stirred with 1.3 g of sodium cyanide for 4 hours at 100-1100 under nitrogen. The reaction mixture is then cooled, stirred with 60 ml of water and extracted twice with 300 ml of ether each time. The ether extracts are combined and washed with 30 ml of water. dried (magnesium sulfate) and evaporated. The crystalline residue is crystallized from 10 ml of isopropanol and gives the 4th [p. (L.Pyrryl).
-phenyl] -butyronitrile of m.p. 96-990.
Example 2 a) 3.6 g of ethyl 4- [p- (1-pyrryl) phenyl] .butyric acid.
ester and 20 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution is refluxed for 1/2 hour and stirred. After cooling, the homogeneous reaction solution is extracted with 20 ml of ether. The aqueous phase is concentrated with 4-5 ml.
Hydrochloric acid acidified. The 4- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid precipitates here. It is filtered off, washed with water and recrystallized from isopropanol, mp.
113-1140.
The ethyl 4- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyrate required as starting material is prepared in the following manner: b) In a solution of 4.2 g of 4- [p- (1-pyrryl) -phenyl ] - -butyronitrile (see. Example 1) in 1.5 ml of abs. Alcohol and 10 ml of methylene chloride are passed in 1.0 g of hydrochloric acid gas at 00 to 50. The reaction mixture is left closed for 2 days at 0 to 50 and then 10 ml of ether are added. The 4- [p- (1-pyrryl) - phenyl] - butyric acid imidoethyl ester - hydrochloride precipitates here.
Now 30 ml 2-n. Sodium hydroxide solution and 100 ml of ether were added and the whole thing was shaken vigorously for 3 minutes.
The organic phase is then separated off, washed with 20 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated. This leads to ethyl 4- [p- (1-pyrryl) -phenyl] - -butyric acid, which is purified by distillation in a bulb tube at 1400 / 0.001 Torr; nD22 = 1.553.
Analogously to Example 2a, by hydrolysing 1.0 g of ethyl 4- [3-chloro-4- (1-pyrryl) phenyl] butyric acid ester with 5 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution produces 4- [3-chloro-4- (1-pyrryl) phenyl] butyric acid, m.p. 58-600 (from isopanol).
The ethyl 4- [3-chloro-4- (1-pyrryl) -phenylbutyric acid required as starting material is prepared in the following manner: c) 15.0 g of crude 4- (4-amino-3-chlorophenyl) -butyric acid are dissolved in 200 ml of ethanol dissolved and refluxed overnight while passing in hydrochloric acid gas. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure; 20 ml of ice water are added and the pH is brought to 9-10 with ice-cold potassium hydroxide solution. The free amino ester is extracted with 200 ml of ether, the ether solution is dried over potash, evaporated and the residue is distilled in a bulb tube. The ethyl 4- (4th-amino-3-chlorophenyl) -butyric acid ester, a colorless oil, boils below 0.005 torr at a bath temperature of 1400.
d) 14.0 g of 4 - (4-amino - 3-chlorophenyl) butyric acid ethyl ester, 150 ml of acetonitrile and 7.7 g of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran are heated to the boil. A solution of 0.4 g of p-toluenesulfonic acid in 10 ml of acetonitrile is then added and the solution is kept boiling for 10 minutes. After evaporation of the solvent under reduced pressure, a dark residue remains. This is extracted with 300 ml of ether, the ether solution is washed with 15 ml of 10% potassium bicarbonate solution, dried over magnesium sulphate and evaporated. The ethyl 4- [3-chloro-4- (1 -pyrryl) -phenyl] - -butyric acid obtained boils at 140-1450 / 0.005 Torr, n022 = 1.551.
e) The ethyl 4- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid required as starting material for example 2a can also be prepared in the following manner:
1.4 g of 2- [p- (l -Pyrryl) -phenäthyl] -acetessigsäure.äthyl ester are 16 hours with a solution of 0.11 g of sodium in 30 ml of abs. Ethanol boiled under reflux.
The solution is then cooled, neutralized with glacial acetic acid and evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is dissolved in 30 ml of ether, the solution is washed with 5 ml of water, dried over magnesium sulphate and again evaporated. The remaining oil is distilled in a bulb tube at 1300 / 0.002 Torr.
The 4- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid ethyl ester is thus obtained; and 22 = 1.553.
Example 3
2.95 g of 4- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid are in 13 ml of 1 -n. Sodium hydroxide solution dissolved. The solution is filtered and evaporated in a water jet vacuum. The residue is recrystallized from methanol. The sodium salt of 4- [p- (1-pyrryl) .phenyl] butyric acid with a melting point of 263-2670 is obtained in this way.
Example 4
The crude 4- [p- (1-pyrryl) - phenyl] - butyric acid - imidoethyl ester - hydrochloride prepared as in Example 2b is in a mixture of 50 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution and 200 ml of ethanol boiled under reflux for 2 hours. After the ethanol has evaporated off under reduced pressure, the volume of the solution is made up to 40 ml with water and its pH is increased to 6-n. Hydrochloric acid brought to 1-2.
The precipitated acid is filtered off and recrystallized from methanol-water. The pure 4- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid melts at 113-1140.