Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Alkansäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Alkansäuren der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer
35 bedeutet, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Ratten im Bolus alba-ödem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen.
Die neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Basen eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen u. andern entzündlichen Krankheiten.
Zur Herstellung der neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze hydrolysiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher A die Cyanogmppe oder eine Carbonsäureestergruppe oder Imidoestergruppe bedeutet und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in alkalischem oder saurem Medium und gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Carbonsäure freisetzt und/ oder eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Beispielsweise kocht man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einer alkanolischen oder alkanolischwässrigen Alkalihydroxidlösung.
Die als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendbaren Verbindungen werden beispielsweise durch Umsetzung der 3-(p-Aminobenzoyl)-propionsäureester mit monomerem oder polymerem Succinaldehyd oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben erhalten.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Iminodiäthanol, 2 -Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.
Die neuen, substituierten Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral ver abreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Ein Gemisch von 90 g 3-[p-( 1 -Pyrryl)-benzoyl]-pro- pionsäure-äthylester, 26 g Natriumhydroxid, 350 ml Wasser und 800 ml Äthanol wird 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird hierauf unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit Äther (100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird hierauf mit 80 ml konz. Salzsäure sauer gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit je ca. 100 ml Wasser verrieben und wieder abgenutscht. Nach dem Trocknen bei 100 Torr/800 während 8 Stunden erhält man 65 g 3-[p-(1-Pyrryl)-benzoyl)-pro- pionsäure vom Smp. 183-192 . Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das reine Produkt bei 193-1940.
Der als Ausgangsmaterial benötigte Ester wird auf folgende Weise hergestellt: a) 350 g 3-(p-Aminobenzoyl)-propionsäure werden in 4 1 abs. Äthanol während 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei ein kräftiger Strom Chlorwasserstoffgas eingeleitet wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird der Rückstand mit ca. 5 1 Eiswasser versetzt, mit ca. 500 ml konz.
Natronlauge alkalisch gestellt und mit 5 1 Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 32 g rohen 3-(p-Aminobenzoyl)-propionsäure- -äthylester vom Smp. 90-96 , der ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.
b) 50 g 3-(p-Aminobenzoyl)-propionsäure-äthylester und 30 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 500 ml Eisessig 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen bei reduziertem Druck wird der verbleibende, dunkle Rückstand in 300 ml Isopropanol heiss gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Durch Abkühlen erhält man 26,5 g 3-Lp-(l-Pyrryl)-benzoylj-prnpionsäure- -äthylester vom Smp. 85-90 .
Process for the production of new, substituted alkanoic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new, substituted phenylalkanoic acids and their salts with valuable pharmacological properties.
Substituted alkanoic acids of the general formula I,
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in which R1 is hydrogen or a halogen atom to atom number
35 means, and their salts with inorganic and organic bases have not yet been described.
As has now been found, these new substances have valuable pharmacological properties, in particular analgesic, anti-inflammatory and antipyretic activity with a favorable therapeutic index. The analgesic effectiveness of the new carboxylic acids of general formula I and their salts can be e.g. on the mouse after that of E. Siegmund, R. Cadmus and G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), in which the amount of substance is determined which is necessary to prevent the syndrome caused by intraperitoneal injection of 2-phenyl-1,4-benzoquinone. The anti-inflammatory effectiveness is determined, for example, on rats in the bolus alba edema test according to G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965).
The new, substituted alkanoic acids of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic bases are suitable as active ingredients for orally, rectally or parenterally applicable medicaments for the relief and elimination of pain of various origins and for the treatment of rheumatic u. other inflammatory diseases.
To prepare the new, substituted alkanoic acids of the general formula I and their salts, a compound of the general formula II is hydrolyzed,
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in which A denotes the cyanogmppe or a carboxylic ester group or imido ester group and R1 has the meaning given under formula I, in an alkaline or acidic medium and, if desired, liberates the carboxylic acid from a obtained salt and / or releases a free carboxylic acid obtained into a salt with an inorganic or organic one Base transferred.
For example, a compound of the general formula II is boiled in an alkanolic or alkanolic-aqueous alkali metal hydroxide solution.
The compounds which can be used as starting materials of the general formula II are obtained, for example, by reacting the 3- (p-aminobenzoyl) propionic acid esters with monomeric or polymeric succinaldehyde or a reactive functional derivative thereof.
Salts of substituted alkanoic acids of the general formula I which can be prepared if desired are e.g. the sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, as well as salts with ethylamine, triethylamine, 2-amino-ethanol, 2,2'-iminodiethanol, 2-dimethylamino-ethanol, 2-diethylamino-ethanol, Ethylenediamine, benzylamine, procaine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 1-ethyl-piperidine or 2-piperidino-ethanol or with basic ion exchangers.
The new, substituted phenylalkanoic acids of the general formula I and their salts are, as mentioned above, administered orally, rectally or parenterally. The daily doses range between 50 and 3000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 10500 mg of a compound of the general formula I or a salt of a free acid falling under this formula with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base as active ingredient.
In unit dose forms for oral use, the content of active ingredient is preferably between 10% and 90%.
The following example explains the preparation of the new compounds of general formula I in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
A mixture of 90 g of 3- [p- (1-pyrryl) -benzoyl] -propionic acid ethyl ester, 26 g of sodium hydroxide, 350 ml of water and 800 ml of ethanol is refluxed for 7 hours. The ethanol is then evaporated off under reduced pressure. 300 ml of water are added to the residue and the mixture is extracted with ether (100 ml). The aqueous phase is then concentrated with 80 ml. Hydrochloric acid acidified. The precipitated crystals are suction filtered, each rubbed with approx. 100 ml of water and suction filtered again. After drying at 100 torr / 800 for 8 hours, 65 g of 3- [p- (1-pyrryl) -benzoyl) -propionic acid of melting point 183-192 are obtained. After recrystallization from isopropanol, the pure product melts at 193-1940.
The ester required as starting material is prepared in the following way: a) 350 g of 3- (p-aminobenzoyl) propionic acid are dissolved in 4 l abs. Ethanol is heated to boiling under reflux for 24 hours, a vigorous stream of hydrogen chloride gas being passed in. After the solvent has evaporated off under reduced pressure, about 5 l of ice water are added to the residue, and about 500 ml of conc.
Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with 5 l of methylene chloride. After evaporation of the solvent, 32 g of crude ethyl 3- (p-aminobenzoyl) propionate with a melting point of 90-96 are obtained, which is processed further without further purification.
b) 50 g of ethyl 3- (p-aminobenzoyl) propionate and 30 g of 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran are refluxed in 500 ml of glacial acetic acid for 45 minutes. After evaporation under reduced pressure, the remaining dark residue is dissolved in 300 ml hot isopropanol and treated with activated charcoal. Cooling gives 26.5 g of 3-Lp- (1-pyrryl) -benzoylj-propionic acid ethyl ester of melting point 85-90.