Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Alkansäuren der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in welcher R, Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer
35 bedeutet, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-l,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Ratten im Bolus-alba-ödem Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen.
Die neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Basen eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten.
Zur Herstellung der neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze hydrolysiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher A die Cyanogruppe oder eine Carbonsäureestergruppe oder Imidoestergruppe bedeutet und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in alkalischem oder saurem Medium und setzt gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Carbonsäure frei und/oder überführt eine erhalttne freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base.
Beispielsweise kocht man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einer alkanolischen oder alkanolisch-wässrigen Alkalihydroxidlösung.
Die als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendbaren Nitrile werden beispielsweise durch partielle Hydrolyse der, gegebenenfalls entsprechend der Definitionen für R1 substituierten, niederen [p-(1-Pyrryl)- -phenäthyl]-cyanessigsäure-alkylester erhalten. Die ebenfalls als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II in Betracht kommenden Imidoalkylester bzw. deren Hydrochloride entstehen bei der aufeinanderfolgenden Einwirkung von Chlorwasserstoff und einem niederen Alkanol auf die entsprechenden, vorgenannten Nitrile in wasserfreiem Medium, z.B. in abs. Äther. Durch partielle Hydrolyse der Imidoalkylester, z.B. Erwärmen der Imidoalkylester oder ihrer Hydrochloride mit Wasser, erhält man die unter die allgemeine Formel II fallenden nie deren Alkylester von substituierten Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel I.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Iminodiäthanol, 2 -Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.
Die neuen, substituierten Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 470 und 90%.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
3,4 g 4-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-butyronitril, 3,3 g Natriumhydroxid, 30 ml Äthanol und 10 ml Wasser werden zusammen 18 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser aufgenommen und mit 70 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 7 ml konz. Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert. Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden abgenutscht und mit 5 ml Eiswasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 20 Torr über Schwefelsäure erhält man 3,0 g rohe 4-[p -(1 -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 109-1140.
Durch Kristallisation aus Isopropanol erhält man die reine Säure vom Smp. 113-1140.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Butyronitril erhält man über folgende Stufen: a) 3 -(p-Aminophenyl)-propionsäure-äthylester
76,0 g p-Nitrozimtsäure-äthylester werden in 750 ml Äthanol in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 24 Stunden ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Der 3 -(p-Aminophenyl) -propionsäure-äthylester siedet bei 121-123 /0,09 Torr.
b) 3-[p-(1 -Pyrryl)-phenyl]-propionsäure.äthylester
9,7 g 3-(p- Aminophenyl)-propionsäure-äthylester, 6,6 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 50 ml Eisessig werden 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Der nach dem Abdestillieren des Eisessigs im Wasserstrahl-Vakuum verbleibende Rückstand wird im Kugelrohr bei ca. 1300 Badtemperatur und 0,05 Torr destilliert. Man erhält den 3-[p-(l -Pyrryl)-phenyl] -propionsäure-äthyl- ester als gelbliches öl, das allmählich zu einer kristallinen Masse erstarrt.
c) 3-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-1-propanol
Analog wird aus 23,0g 3-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-pro- pionsäure-äthylester u. 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 700 ml abs. Äther das 3-[p-(1-Pyrryl).phenyl].l-propanol vom Smp. 84-860 hergestellt.
d) 17,8 g ,o 3-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]- I-propanol werden in 90 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Rühren bei 5-100 mit 19,0 g p-Toluolsulfonsäurechlorid portionenweise versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Pyridin wird dann unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand in 250 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung nacheinander zweimal mit je 50 ml 2-n. Natronlauge, zweimal mit je 50 ml 2-n. Salzsäure und zuletzt mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Methylenchlorid abdestilliert.
Es verbleiben 13,7 g einer teilweise kristallinen Masse.
Diese wird auf eine Säule von 280 g Kieselgel aufgebracht und mit Benzol eluiert (SOml-Fraktionen). Die Fraktionen 2-14 enthalten das 1 -Chlor-3 -[p-(l -pyrryl)-phenyl]- -propan vom Smp. 67-690. Dieses wird für den folgenden Versuch verwendet. Die Fraktionen 19-32 enthalten den p -Toluolsulfonsäure-3- [p-( 1 -pyrryl)-phenyl]-propyl- ester vom Smp. 78-790 (aus Äthanol).
e) 5,1 g l-Chlor-3-[p-(l-pyrryl)-phenyl]-propan werden in 60 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 1,3 g Natriumcyanid 4 Stunden bei 100-1100 unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nun abgekühlt, mit 60 ml Wasser verrührt und zweimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 30 ml Wasser gewaschen. getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus 10 ml Isopropanol kristallisiert und ergibt das 4.[p.(l.Pyrryl).
-phenyl]-butyronitril vom Smp. 96-990.
Beispiel 2 a) 3,6 g 4-[p- (1-Pyrryl) - phenyl].buttersäure-äthyl.
ester und 20 ml 2-n. Natronlauge werden 1/2 Stunde unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen wird die homogene Reaktionslösung mit 20 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 4-5 ml konz.
Salzsäure sauer gestellt. Hierbei fällt die 4-[p-(1-Pyrryl) -phenyl]-buttersäure aus. Sie wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, Smp.
113-1140.
Den als Ausgangsmaterial benötigten 4-[p-(1-Pyrryl) -phenyl]-buttersäure-äthylester stellt man auf folgende Weise her: b) In eine Lösung von 4,2 g 4-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]- -butyronitril (vgl. Beispiel 1) in 1,5 ml abs. Alkohol und 10 ml Methylenchlorid werden bei 00 bis 50 1,0 g Salzsäuregas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei 0 bis 50 verschlossen stehengelassen und dann mit 10 ml Äther versetzt. Hierbei fällt das 4-[p-(1-Pyrryl)- -phenyl] - buttersäure- imidoäthylester - hydrochlorid aus.
Nun werden 30 ml 2-n. Natronlauge und 100 ml Äther zugegeben und das Ganze 3 Minuten kräftig geschüttelt.
Die organische Phase wird hierauf abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man gelangt so zum 4-[p-( 1 -Pyrryl) -phenyl]- -buttersäure-äthylester, welcher durch Destillation im Kugelrohr bei 1400/0,001 Torr gereinigt wird; nD22 = 1,553.
Analog Beispiel 2a stellt man durch Hydrolyse von 1,0 g 4-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure-äthyl- ester mit 5 ml 2-n. Natronlauge die 4-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure her, Smp. 58-600 (aus Isopanol).
Den als Ausgangsmaterial benötigten 4-[3-Chlor4-(1 -pyrryl)-phenylbuttersäure-äthylester stellt man auf folgende Weise her: c) 15,0 g rohe 4-(4-Amino-3-chlorphenyl)-buttersäure werden in 200 ml Äthanol gelöst und unter Einleiten von Salzsäuregas über Nacht unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck eingedampft; 20 ml Eiswasser zugegeben und mit eiskalter Kalilauge auf pH 9-10 gebracht. Der freie Aminoester wird mit 200 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung über Pottasche getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr destilliert. Der 4-(4.Amino-3-chlorphenyl)- -buttersäure-äthylester, ein farbloses Öl, siedet bei 1400 Badtemperatur unter 0,005 Torr.
d) 14,0 g 4 - (4 -Amino - 3-chlorphenyl)-buttersäure- -äthylester, 150 ml Acetonitril und 7,7 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden zum Sieden erhitzt. Eine Lösung von 0,4 g p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Acetonitril wird hierauf zugegeben und die Lösung 10 Minuten am Sieden gehalten. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck verbleibt ein dunkler Rückstand. Dieser wird mit 300 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 15 ml 10%iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene 4-[3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenyl]- -buttersäureäthylester siedet bei 140-1450/0,005 Torr, n022 = 1,551.
e) Den als Ausgangsmaterial für das Beispiel 2a benötigten 4- [p-(1 - Pyrryl) - phenyl]-buttersäure-äthylester kann man auch auf folgende Weise herstellen:
1,4 g 2-[p-(l -Pyrryl)-phenäthyl]-acetessigsäure.äthyl- ester werden 16 Stunden mit einer Lösung von 0,11 g Natrium in 30 ml abs. Äthanol unter Rückfluss gekocht.
Die Lösung wird hierauf abgekühlt, mit Eisessig neutralisiert und bei reduziertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 30 ml Äther gelöst, die Lösung mit 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und wiederum eingedampft. Das verbleibende öl wird im Kugelrohr bei 1300/0,002 Torr destilliert.
Man erhält so den 4-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure- -äthylester; und22 = 1,553.
Beispiel 3
2,95 g 4-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 13 ml 1 -n. Natronlauge gelöst. Die Lösung wird filtriert und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das Natriumsalz der 4-[p-(1 -Pyrryl).phenyl]-buttersäure vom Smp. 263-2670.
Beispiel 4
Das wie in Beispiel 2b hergestellte rohe 4-[p-(1-Pyr- ryl) - phenyl] - buttersäure - imidoäthylester - hydrochlorid wird in einer Mischung von 50 ml 2-n. Natronlauge und 200 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Äthanols bei reduziertem Druck wird das Volumen der Lösung mit Wasser auf 40 ml ergänzt und deren pH mit 6-n. Salzsäure auf 1-2 gebracht.
Die ausgefallene Säure wird abfiltriert und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Die reine 4-[p-(1-Pyrryl) -phenyl]-buttersäure schmilzt bei 113-1140.