CH516552A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Alkansäuren - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Alkansäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Substituierte Alkansäuren der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher R1 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer
35 bedeutet, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Ratten im Bolus alba-ödem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen.

  Die neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Basen eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen u. andern entzündlichen Krankheiten.



   Zur Herstellung der neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze hydrolysiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 in welcher A die   Cyanogmppe    oder eine Carbonsäureestergruppe oder Imidoestergruppe bedeutet und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in alkalischem oder saurem Medium und gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Carbonsäure freisetzt und/ oder eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.



  Beispielsweise kocht man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einer alkanolischen oder alkanolischwässrigen Alkalihydroxidlösung.



   Die als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendbaren Verbindungen werden beispielsweise durch Umsetzung der 3-(p-Aminobenzoyl)-propionsäureester mit monomerem oder polymerem Succinaldehyd oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben erhalten.



   Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit   Äthylamin,    Triäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Iminodiäthanol, 2 -Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin,   1-Äthyl-piperidin    oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.



   Die neuen, substituierten Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral ver  abreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.



   In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Ein Gemisch von 90 g   3-[p-( 1 -Pyrryl)-benzoyl]-pro-    pionsäure-äthylester, 26 g Natriumhydroxid, 350 ml Wasser und 800 ml Äthanol wird 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird hierauf unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit Äther (100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird hierauf mit 80 ml konz. Salzsäure sauer gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit je ca. 100 ml Wasser verrieben und wieder abgenutscht. Nach dem Trocknen bei 100   Torr/800    während 8 Stunden erhält man 65 g   3-[p-(1-Pyrryl)-benzoyl)-pro-    pionsäure vom Smp.   183-192 .    Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das reine Produkt bei   193-1940.   



   Der als Ausgangsmaterial benötigte Ester wird auf folgende Weise hergestellt: a) 350 g 3-(p-Aminobenzoyl)-propionsäure werden in 4 1 abs. Äthanol während 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei ein kräftiger Strom Chlorwasserstoffgas eingeleitet wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird der Rückstand mit ca. 5 1 Eiswasser versetzt, mit ca. 500 ml konz.

 

  Natronlauge alkalisch gestellt und mit 5 1 Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 32 g rohen   3-(p-Aminobenzoyl)-propionsäure-    -äthylester vom Smp.   90-96 ,    der ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.



   b) 50 g 3-(p-Aminobenzoyl)-propionsäure-äthylester und 30 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 500 ml Eisessig 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen bei reduziertem Druck wird der verbleibende, dunkle Rückstand in 300 ml Isopropanol heiss gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Durch Abkühlen erhält man 26,5 g   3-Lp-(l-Pyrryl)-benzoylj-prnpionsäure-    -äthylester vom Smp.   85-90 .    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I, EMI2.1 in welcher Rt Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 bedeutet, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II. EMI2.2

   in welcher A einen zur Carboxylgruppe hydrolysierbaren Rest bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in alkalischem oder saurem Medium hydrolysiert und die erhaltene Verbindung als freie Carbonsäure oder als Salz mit einer anorganischen oder organischen Base isoliert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest A eine Cyanogruppe, eine Carbonsäureestergruppe oder eine Imidoestergruppe bedeutet.