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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten, welche substituierte Phenylessigsäuren, deren Ester sowie ihre Salze darstellen. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der allgemeinen Formel
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in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, und
R, R4 und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Aus- gangsstoffen istRl als niedereAlkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
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Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen Rg und R4 sind z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppen. Eine niedere Alkylgruppe Rs ist z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Salze der unter diese allgemeine Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen erhitzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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roform steigt der Smp. auf 168 bis 1690.
Die als Ausgangsstoff benötigte Malonsäure wird wie folgt hergestellt : a) 1, 9g Methyl-[p-(1-pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester werden in 30 ml Äthanolgelöst und mit einer Lösung von 0,9 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser versetzt. Wenn nötig, wird durch Zugabe von mehr Äthanol wieder eine homogene Lösung hergestellt und diese 4 Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen. Nach dem Eindampfen unter 12 Torr bei etwa 300 Badtemperatur wird der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 10 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird unter Eiskühlung mit 2n Salzsäure auf PH 2 angesäuert und der entstehende Niederschlag von Me- thyl- [p- (l-pyrryl)-phenyl]-malonsäure abgenutscht, mit 5 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die rohe Säure schmilzt bei 130 bis 1400 unter Gasentwicklung.
Beispiel 2 : (-)-und (+)-2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure
4, 95 g razemische 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Gemisch auf dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf. Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der (-)-2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und etwas überschüssigem Cinchonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um.
Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisierten Cinchonidinsalzes vom Smp. 1400 in 50 ml Wasser, fügt 15 ml 2n Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus
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im Vakuum zur Trockne, eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml In Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Äther geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2, 65 g) wird in 40 ml heissem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1, 8 g (+)-a-Phenyl-äthylamin in20ml Isopropanol versetzt.
Beim Abkühlen kristallisieren 3, 2g (+)-α-Phenyl-äthylaminsalz der (+) -2 - [p- (l-Pyrry l)-pheny l]-buttersäure in farblosen Nadeln, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus
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schüttelt mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (+)-2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom
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gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wirdabgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt
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ab 910.
Beispiel 4: 6,0 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 10 ml 2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus DioxanIsopropanol 10- : 1 umkristallisiert. Das erhaltene Kaliumsalz der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure schmilzt bei 2550, Zersetzung ab 2300.
Beispiel 5 : 5, 7 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert.
Durch Zugabe von 8 ml Triäthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petroläther (Kp. 40 bis 600), dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 h schmilzt das Triäthylammonium-Salz der [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure bei 67 bis 730.