CH427770A

CH427770A - Verfahren zur Herstellung von a-Keto-y-lactonen

Info

Publication number: CH427770A
Application number: CH469763A
Authority: CH
Inventors: Taub William Dr Prof; Sander Dr Vromen
Original assignee: Taub William Dr Prof; Sander Dr Vromen
Priority date: 1962-04-12
Filing date: 1963-04-13
Publication date: 1967-01-15
Also published as: GB1044338A

Description

Verfahren zur Herstellung von a-Keto-y-lactonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer a-Keto-y-lactone. Diese Verbindungen haben therapeutisch wertvolle physiologische Eigenschaften.

Sie wirken antiphlogistisch, antipyretisch und antiinflammatorisch.

Für die a-Keto-y-lactone gemäss der Erfindung gilt die allgemeine Formel
EMI1.1

In dieser sind X und Y Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, -O-alkyl, -O-aralkyl, -O-aryl, substituiertes Aryl, Aral kyl, -O-aryl, -O-aralkyl, Carbalkoxyl und -NRR' wobei R und R' Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Aryl sind.

Vorzugsweise sind X und Y folgende Reste: Alkyle mit 3 bis 8 C-Atomen, Cyclo-alkyle mit 3 bis 7 C Atomen, Phenyl, Monohalogenphenyl, Alkoxyphenyl, Alkoxyle mit 3 bis 8 C-Atomen, Aralkoxyl, Naphtyl, Biphenyl, monosubstituierte Aminoreste, disubstituierte Aminoreste, -O-Alkyle mit 3 bis 8 C-Atomen, -O-Alk- aryle mit einer -O-CH2-Gruppe, alkylierte Phenylreste und -O-Cycloalkyle.

Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen hergestellt indem eine Verbindung der Formel X-CO-CH°CO-COOZ in der Z Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl ist, vorzugsweise ein Acylbrenztraubensäureester, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel Y-CO-CHO, vorzugsweise bei Temperaturen, die nicht über Raumtemperatur liegen, umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt wird nach üblichen Methoden aufgearbeitet. Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens lässt man die Reaktion bei Temperaturen zwischen -5 und + 100 C ablaufen.

In der Enolform haben die neuen Verbindungen deutlich sauren Charakter und können mit anorganischen oder organischen Basen Salze sowie auch Ester und Ather bilden. Die Erfindung umschliesst selbstverständlich neben der im allgemeinen angegebenen Ketoform auch die Enolform der Verbindungen bzw. ist in der Beschreibung gegebenenfalls die eine der anderen gleichzusetzen.

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung werden anschliessend Ausführungsbeispiele beschrieben, die jedoch keine Beschränkung darstellen.

Beispiel 1
In ein Glasgefäss mit mechanischem Rührer, Thermometer und Rückflusskühler wurde eine Dispersion von 22,2 g (0,1 Mol) Natriumsalz des Sithyl-Isobuta- noylbrenztraubensäureesters in 150 cmS trockenem Benzol eingefüllt. Dann wurde eine Lösung von 16,4 g (0,1 Mol) frisch destilliertem Benzylglyoxylat in 50 cm3 trockenem Benzol unter Rühren während 20 Minuten zugefügt. Dabei wurde die Temperatur durch äussere Kühlung auf 0 C gehalten. Nachdem das Natriumsalz vollständig gelöst war, wurde das Gemisch für eine weitere Stunde auf Raumtemperatur gehalten und dann unter heftigem Rühren in 600 cms Eiswasser gegossen.

Die wässrige Schicht wurde mit 50 cm3 eiskalter lOpro- zentiger Salzsäure angesäuert, worauf sich ein hellgelbes Öl absohied. Dieses Gemisch wurde dreimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat wurde das Lösungsmittel entfernt. Es verblieb ein Rückstand von etwa 25 g, der bei Abkühlung auf Raumtemperatur sofort kristallisierte. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff erhielt man reines a-Keto-ssisobutanoyl-y-carbobenzoxy-y-lacton vom Schmelzpunkt 102 bis 1030 C.

Beispiel 2
Zu einer Dispersion von 27,6 g (0,1 Mol) Natriumsalz des Äthyl-Parachlorbenzoylbrenztraubensäureesters in 200 cm3 trockenem Benzol wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von frisch destilliertem n-Octylglyoxylat in 50 cm3 trockenem Benzol zugegeben, wobei die Temperatur auf 0 C gehalten wurde. Nach einer Stunde weiteren Rührens bei Raumtemperatur wurde die gelbe Lösung unter heftigem Rühren in 600 cm3 einer Eis-Wasser-Mischung eingegossen. Die wässrige Lösung wurde abgetrennt und die Benzolschicht mit 250 cm3 eiskalter ln-Natronlauge geschüttelt bis ein Niederschlag ausfiel. Der Niederschlag wurde am Filter abgesaugt, dann in 500 cm3 kaltem Wasser dispergiert und mit 200 cm3 Äther überschichtet. Dann wurden 50 cm3 kalter 10% iger Salzsäure unter starkem Rühren zugefügt.

Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht zweimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert.

Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 17,1 g des rohen Reaktionsproduktes. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan verblieben 11,2 g reines a-Keto-ss-parachlorbenzoyl-y- carbo-n-octyloxy-y-lacton vom Schmelzpunkt 58 bis 590 C.

Beispiel 3
Zu einer Lösung von 18,4 g (0,1 Mol) Äthyl-Cyclo- propanoylbrenztraubensäureester in 70 cm3 trockenem Benzol wurde unter heftigem mechanischem Rühren 2,4 g (0,104 Mol) technisches Natriumhydrid zugegeben.

Das Gemisch wurde auf 0 C gekühlt und eine Lösung von 13,0 g (0,1 Mol) frisch destilliertem n-Butylglyoxylat in 40 cm3 trockenem Benzol tropfenweise unter Rühren zugefügt, wobei die Temperatur auf 0 C gehalten wurde. Nachdem eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die klare gelbe Lösung in 400 cm3 Eiswasser unter heftigem Rühren eingetragen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit je 200 cm3 Äther extrahiert und dann unter wirksamem Rühren mit 50 cm3 eiskalter 10% iger Salzsäure angesäuert. Es schien sich eine hellgelbe ölige Substanz ab, die dreimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert wurde.

Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.

Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 19,0 g Lacton in Form eines Öls. Dieses wurde zur Reinigung in Seither gelöst und dreimal mit je 25 cm3 kalter 5 % iger Natronlauge extrahiert. Die vereinigten Laugenauszüge wurden zweimal mit 25 cm3 Ather gewaschen und anschliessend mit 50 cm3 kalter l0pro- zentiger Salzsäure angesäuert, dann wurde das Gemisch mit Äther extrahiert. Nach Trocknung, Filtrierung und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 14,8 g eines gelben Öles, das nach mehrwöchigem Stehen im Kühlschrank kristallisierte. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan erhielt man reines a-Keto-ss-cyclo-propanoyl-y-carbo-n-butoxy-r-lacton vom Schmelzpunkt 73 bis 750 C.

Beispiel 4
Zu einer Dispersion von 32,1 g (0,1 Mol) Natriumsalz des Äthyl-Parabrombenzoylbrenztraubensäureesters in 200 cm3 trockenem Benzol wurde tropfenweise unter Rühren bei 0 C eine Lösung von 13,4 g (0,1 Mol) frisch destilliertem Phenylglyoxal in 50 cm3 trockenem Benzol zugegeben. Das Rühren wurde während weiterer 6 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Man erhielt eine leicht trübe, gelbe Lösung, die in 500 cm3 eiskaltes Wasser unter tüchtigem Rühren eingegossen wurde. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit je 100 cm8 Äther extrahiert und dann mit eiskalter Salzsäure angesäuert. Dieses Gemisch wurde zweimal mit 100 cm3 Äther extrahiert.

Nach Aufarbeiten der vereinigten Ätherauszüge wie in den vorgehenden Beispielen erhielt man 19,2 g einer etwas öligen Substanz. Nach Kochen mit Tetrachlorkohlenstoff verblieben 15,0 g an kristallinem Produkt. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff erhielt man das reine a-Keto ss-parabrombenzoyl-y-benzoyl-y-lacton vom Schmelzpunkt 173 bis 1750 C.

Beispiel 5
Zu einer Dispersion von 20,8 g (0,1 Mol) Natriumsalz des Äthyl-Isopropanoylbrenztraubensäureesters in 120 cm3 trockenem Benzol wurde tropfenweise eine Lösung von 16,8 g frisch destilliertem p-Chlorphenylglyoxal in 60 cm3 trockenem Benzol zugefügt, wobei die Temperatur auf 0 C gehalten wurde. Das Rühren wurde während 11/2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Es entstand eine klare Lösung, die unter heftigem Rühren in 500 cm3 Eiswasser eingegossen wurde.

Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert und dann mit 50 cm3 eiskalter 10% iger Salzsäure angesäuert. Dieses Gemisch wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrierung und Entfernung des Äthers verblieben 20,6 g einer öligen Substanz. Nach dreiwöchigem Stehen und Reiben mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und -n-Hexan entstanden 13,5 g des kristallinen Lactons. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff erhielt man das reine a-Keto-ss-isopropanoyl-y-parachlor- benzoyl-y-lacton vom Schmelzpunkt 128 bis 1290 C.

Beispiel 6
Zu einer Dispersion von 24,8 g Natriumsalz des Äthyl-Cyclohexanoylbrenztraubensäureesters in 200 cm3 trockenem Benzol wurde tropfenweise unter ständigem Rühren eine Lösung von 11,4 g frisch destilliertem tert. Butylglyoxal in 50 cm3 trockenem Benzol zugegeben, wobei die Temperatur auf 0 C gehalten wurde. Das Rühren wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt, dann wurde die klare Lösung in 400 cm3 Eiswasser eingegossen. Die Benzolschicht wurde abgegossen und mit 150 cm3 Wasser extrahiert.

Die vereinigten Wasserauszüge wurden zweimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert und dann mit 50 cm3 eiskalter 10% der Salzsäure angesäuert. Dieses Gemisch wurde dreimal mit je 150 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verblieben 17,5 g festes Lacton. Durch viermaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Pentan erhielt man das reine a-Keto-ss-cyclohexanoyl-y-tert.-butanoyl- y-lacton vom Schmelzpunkt 114 bis 1150 C.

Beispiel 7
Zu einer Dispersion von 24,2 g (0,1 Mol) Natriumsalz des Äthy1-Benzoylbrenztraubensäureesters in 150 cm3 trockenem Benzol wurde unter Rühren während 5 Minuten eine Lösung von 16,2 g (0,125 Mol) frisch destilliertem Äthyl-a,ss-Dioxopropionat in 50 cm3 trockenem Benzol zugegeben. Hierbei wurde die Temperatur des Gemisches durch äussere Kühlung auf 0 C gehalten. Nachdem das gesamte Natriumsalz gelöst war, wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter heftigem Rühren in 600 cm3 Eiswasser eingegossen. Das Wasser wurde dreimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert und dann mit 50 cm3 eiskalter 10% iger Salzsäure angesäuert. Es schied sich ein dunkelbraunes Öl ab, das dreimal mit 100 cm3 Ather extrahiert wurde.

Die vereinigten Ather- auszüge wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand betrug 11,6 g a-Keto-ss-benzoyl-y-äthoxalyl-y-lacton, und kristallisierte teilweise nach Anreiben mit einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther im Verhältnis 40 : 60 und mehrtägigem Stehen im Kühlschrank. Der Schmelzpunkt war 122 bis 1230 C.

In analoger Weise wurden weitere Verbindungen hergestellt, deren Substituenten X und Y gemäss der allgemeinen Formel auf Seite 2 in der folgenden Tabelle aufgeführt sind.

X Y F. P. (O C) -isobutyl -O-n-octyl 54-55 -isobutyl -O-isobutyl 71-73 -phenyl -O-n-octyl 77-78 -p-methoxyphenyl-O-n-octyl Öl -p-tolyl -O-n-octyl 83-84 -p-bromphenyl -O-n-octyl 56 -p-chlorphenyl -O-cyclohexyl 117 -isobutyl -O-n-hexyl 161-162 -p-tolyl -O-n-hexyl Öl -tert.-butyl -O-n-hexyl Öl -tert.-butyl-O-CHCGHs 94-96 -p-methoxyphenyl -O-CHCGHj Öl -cyclopropyl-O-CH°CoH5 117-118 -isopropyl -O-CHCGHS 72-73 -cyclopropyl -O-cyclohexyl 90-91 -cyclopropyl -O-n-amyl Öl -isopropyl -O-n-amyl 59-60 -isopropyl -O-isoamyl 55-57 -p-tolyl -NH-phenyl

180-181 -isopropyl -phenyl 109-110 -tert.-butyl -phenyl 136136 -cyclohexen-2-yl -phenyl 94-96 -cyclopropyl -phenyl 131-132 -p-chlorphenyl -p-chlorphenyl 174-175 -tert.-butyl -p-chlorphenyl Öl -isopropyl -p-methoxyphenyl 135-137 -cyclopropyl-p-methoxyphenyl 108-109 -p-methoxyphenyl -p-chlorphenyl amorph -p-chlorphenyl -tert.-butyl 169 -isopropyl -tert.-butyl 142 -tert.-butyl -tert.

-butyl 111 -tert.-butyl -cyclopropyl 99-100 -cyclopropyl -cyclopropyl 121-123 -biphenylyl -phenyl 148-150 -naphthyl -p-bromphenyl 147-150 -cyclopropyl -tert.-butyl 100-101 -isopropyl -cyclopropyl 57-58 -cyclohexyl -cyclohexyl 121-122 -cyclohexyl -p-bromphenyl 165-167 -isobutyl -a-naphthyl 155-158 -isobutyl -cyclopropyl 57-58 -O-äthyl -tert.-butyl 82-84
Die Reaktion gemäss der Erfindung kann auch mit anderen reaktionsfähigen Derivaten der Brenztraubensäure ausgeführt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-Keto-y-lactonen der allgemeinen Formel EMI3.1 in der X und Y Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, -O-alkyl, -O- aralkyl, -O-aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl, -O-aryl, -O-aralkyl, Carbalkoxyl und -NRR', wobei R und R' Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Aryl sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel X-CO-CHCO-COOZ in der Z Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl ist, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel Y-CO-CHO umgesetzt und das Reaktionsprodukt aufgearbeitet wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, gekennzeichnet durch die Verwendung von Umsetzungskomponenten, in denen die Substituenten X und Y folgende Reste sind: Alkyle mit 3 bis 8 C-Atomen, Cycloalkyle mit 3 bis 7 C-Atomen, Phenyl, Monohalogenphenyl, Alkoxyphenyl, Alkoxyle mit 3 bis 8 C-Atomen, Aralkoxyl, Naphthyl, Biphenyl, monosubstituierte Aminoreste, disubstituierte Aminoreste, -O-Alkyle mit 3 bis 8 C Atomen, -O-Alkaryle mit einer-O-CH2-Gruppe, alkylierte Phenylreste und -O-Cycloalkyle.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen unterhalb 200 C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen zwischen -5 und + 100 C durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Acylbenztraubensäureester verwendet wird.