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Verfahren zur Herstellung von diacylierten Aminodiolen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von i-Phenyl-2-aminoalkan-i, 3-diolen der
allgemeinen Formel
worin R, Wasserstoff oder ein niederes Alkyl-Radikal und R, und R,', die gleich
oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere
Alkoxy-Radikale becieuten, durch Erhitzen des freien Aminodiols mit überschüssigem
Acylanhydrid oder Acylhalogenid in die entsprechenden i-Phenyl-2-acylamidoalkan-3-acyloxyalkan-i-ole
der allgemeinen Formel
Die durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen existieren in diastereomeren
und in optischisomerenFormen. DerBegriff »diastereomereIsomere«,
wie
er hier verwendet wird, bezieht sich auf die cis-oder trans-Verbindungen, das heißt
auf die Stellung der polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen
zu der Ebene dieser Kohlenstoffatome. Um zwischen diesen beiden möglichen Formen
zu unterscheiden, wird im folgenden auf die eis-Verbindungen als die »reguläre«
und die trans-Verbindungen als die »pseudo«(y)-Forrn Bezug genommen. Solche cis-Verbindungen
sind Produkte, in denen die beiden am stärksten polaren Gruppen von den Gruppen
an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der Ebene der beiden
Kohlenstoffatome liegen. Dagegen sind die trans-oder pseudo-Verbindungen solche,
in denen die zwei am stärksten polaren Gruppen auf entgegengesetzten Seiten der
Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen.
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Beide, die reguläre und pseudo-Form, existieren als Racemate vom optisch-aktiven
Isomeren, welche in die rechts(d)- und änks(1)-Rotationsisomeren aufgespalten werdei
können.
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Infolge der Schwierigkeit der Darstellung dieser Strukturunterschiede
in graphischen Formeln werden die üblichen Strukturformeln verwendet, und es wird
die folgende Festsetzung getroffen, um ihre diastereomere und optische Konfiguration
zu kennzeichnen. In den Fällen, in denen die Formel diejenige einer bestimmten Verbindung
ist und keine Kennzeichnung ihrer isomeren Form angegeben ist, ist das Produkt das
vollständige, unaufgelöste Gemisch der vier Formen. Wenn eine Kennzeichnung angegeben
ist, stellt das Produkt das gekennzeichnete spezielle Isomere oder Gemisch dar.
Andererseits stellt die Formel, wenn sie allgemein ist, das heißt mehr als eine
spezielle Verbindung umfaßt, nicht nur das vollständige Gemisch der vier Formen,
sondern auch die einzelnen Isomeren und Gemische von zwei dieser einzelnen Isomeren
dar. Also zum Beispiel umfaßt eine allgemeine Formel, wie sie oben erscheint, sieben
Dinge: das vollständige Gemisch der vier Formen, die racemischen regulären und pseudo-Gemische
und die vier einzelnen Isomeren. Die racemischen Gemische sind das dl-reguläre und
das dl-pseudo-Gemisch, während die vier einzelnen Isomere die d-reguläre, die 1-reguläre,
die d-pseudo- und die 1-pseudo-Forinen sind.
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Die Festsetzung kann bei Anwendung auf spezifische Verbindungen, wie
1-V-i-Phenyl-2-acefamid0-3-acetoxypropan-i-ol, wie folgt erläutert werden. Wenn
die angegebene Formel
ist, so stellt sie das vollständige Gemisch der vier Formen: des d-regulären, des
1-regulären, des d-pseudo-und des 1-pseudo-Isomeren dar. Wenn jedoch eine Kennzeichnung
wie die rl-y« unter oder reben der Formel erscheint, so ist das Produkt das spezielle
Isomere, in diesem Falle das links-rotationsoptische Isomere der pseudo-Form.
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Unter Verwendung der obigen Festsetzungen kann das Verfahren zur Gewinnung
der neuen diacylierten Aminodiole schematisch wie folgt dargestellt werden:
worin R, R, und R, die gleiche Bedeutung wie oben haben. Beim Erhitzen der Aminodiole
mit überschüssigem Acylanhydrid oder Acylhalogenid sollte dafür gesorgt werden,
die Erhitzungsperiode nicht unnötig zu verlängern oder die Reaktionskomponenten
auf eine zu hohe Temperatur zu erhitzen, da sonst Triacylierung erfolgt In den meisten
Fällen braucht das Erhitzen nur kurze Zeit fortgesetzt zu werden, da die Reaktion
gewöhnlich innerhalb von 5 bis 30
Minuten bei Verwendung einer Temperatur
von zwischea 6o bis 135' vollendet ist.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Produkte werden
als Zwischenprodukte für die Herstellung von chemischen Verbindungen mit antibiotischer
Wirkung verwendet. Zum Beispiel kann das Produkt nach Beispiel i, dl-V-i-Phenyl-2-acetamid0-3-acetoxypropan-i-ol
umgewandelt werden in 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,3-diol (Chloramphenicol)
durch weitere Acetylierung, Nitrierung des vollständig acetylierten Produktes, Entfernung
der Acetylgruppen durch Hydrolyse, Aufspaltung des dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,3-diols
in seine optischen Isomeren als Salze mit einer optisch aktiven organischen Säure
und Dichloracetylierung des 1-V-Isomeren des freien Aminodiols. Chloramphenicol
ist ein Antibiotikum, das von besonderem Wert bei der Behandlung von Typhus, typhoidem
Fieber, Infektionen der Harnwege und anderen Krankheiten ist.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel
i 5 g dl-V-i-Phenyl-2-aminopropan-i,3-diol werden mit überschüssigem Essigsäureanhydrid
15 Minuten auf 70' erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne
eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das weiße kristalline
Produkt, das bei 167 bis 168' schmilzt, ist dl-p-i-Phenyl-2-acetamid0-3-acetoxypropan-i-ol.
Es kann durch die folgende Formel
dargestellt werden.
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Beispiel 2 5 g rohes dl-V-i-o-Methylphenyl-2-aminopropan-I,3-diol
werden mit überschüssigem Essigsäureanhydrid 15 Minuten auf etwa 7obis8o' erhitzt,
und dann wird das Reaktionsgernisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der aus
dl-V-i-o-Methylphenyl-2-acetamido-3-acetoxypropaii-i-ol besteht, hat die Formel
und kann durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt werden.
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Beispiel 3
io g rohes dl-V-i-m-.Nlethoxyphenyl-2-amiiiopropan-I,3-diol
werden mit überschüssigem Essigsäureanhydrid eine halbe Stunde auf etwa 7o' erhitzt,
und darin werden das überschüssige Essigsäureanhydrid und die flüssigen Reaktionsprodukte
durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand, der aus dl-V-i-m-#lethoxyphenyl-2-acetamid0-3-acetoxypropan-i-ol
der Formel
besteht, wird in Äthanol aufgenommen und durch Umkristallisation aus diesem Lösungsmittel
gereinigt. Beispiel 4 8 g dl-V-2-Amin0-3-phenylbutan-i,3-diol werden eine
halbe Stunde mit überschüssigem Essigsäureanhydrid auf 8o' erhitzt, und dann wird
das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende dl-V-i-AcetOXY-2-acetamid0-3-phenylbutan-3-01
wird durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. Die Formel dieses Produktes
ist
Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren der Erfindung verwendeten freien Aminodiole
können in einer Reihe von verschiedenen Wegen hergestellt werden. Ein Verfahren
zur Gewinnung dieser Produkte besteht im Kondensieren einer Carbonylverbindung der
Formel
in der R, R, und R, die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben, mit fl-Nitroäthaiol
in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators und im Reduzieren der Nitrogruppe
der so erhaltenen i-Phenyl-2-nitroalkan-i,3-diole zu einer Aminogruppe. Das i-Phenyl-2-aminoalkan-i,3-diol
kann, falls gewünscht, in die reguläre und pseudo-diastereomere Form durch fraktionierte
Kristallisation zerlegt werden, bevor sie im Verfahren nach der Erfindung verwendet
wird. Auch können, falls erwünscht, die einzelnen diastereomeren Formen des Amirodiols
in die links und rechts optischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation von
Salzen des Amiporliols mit einer optisch aktiven Säure aufgespalten werden.