DE814450C - Verfahren zur Herstellung von N-Acylamidodiolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Acylamidodiolen

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DE814450C
DE814450C DEP1517A DE0001517A DE814450C DE 814450 C DE814450 C DE 814450C DE P1517 A DEP1517 A DE P1517A DE 0001517 A DE0001517 A DE 0001517A DE 814450 C DE814450 C DE 814450C
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DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
formula
acylamidodiols
mixture
diol
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Expired
Application number
DEP1517A
Other languages
English (en)
Inventor
Quentin Royal Bartz
Harry Means Crooks Jr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Parke Davis and Co LLC
Original Assignee
Parke Davis and Co LLC
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Filing date
Publication date
Application filed by Parke Davis and Co LLC filed Critical Parke Davis and Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of DE814450C publication Critical patent/DE814450C/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von N-Acylamidodiolen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Acylamidodiolen durch selektive Verseifung polyacylierter Aminodiole der Formel worin Ri Wasserstoff oder ein Acylradikal und R3 Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal, R4 und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkbxyradikale und R« Wasserstoff oder eine' Nitrogruppe bedeuten, zu den entsprechenden N-Acylamidodiolen der Formel Die durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen existieren in diastereomeren wie auch in optisch isomeren Formen. Der Begriff diastereomere Isomere, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die cis- oder trans-Verbindungen, das heißt auf die Stellung der polaren Gruppen an den beiden asymme> trischen Kohlenstoffatomen zu der Ebene dieser Kohlenstoffatome. Um zwischen beiden möglichen Formen zu unterscheiden, wird im folgenden auf die cis-Verbindungen als die reguläre Form und auf - die trans-Verbindungen als die pseudo-(y)-Form Bezug genommen.'Solahe-cis-Verbiedmgen-sind Produkte, in denen die beiden am stärksten polaren Gruppen von den Gruppen an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der Ebene der beiden Kohlenstoffatorne liegen. Dagegen sind die trans-oder pseudo-Verbindungen solche, in denen die zwei am stärksten polaren Gruppen auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen.
  • Beide, die reguläre und pseudo-Form, existieren als Racemate von optisch aktiven Isomeren, welche in die Rechts(d)- und die Links«)-Rotationsisomeren aufgespalten werden können.
  • Infolge der Schwierigkeit der Darstellung diesei Strukturunterschiede in graphischen Formeln werden die üblichen Strukturformeln verwendet,' und es wird folgende Festsetzung getroffen, um ihre diastereomere und optische Konfiguration zu kennzeichnen. In den Fällen, in denen die Formel diejenige einer bestimmten Verbindung ist und keine Kennzeichnung ihrer isomeren Form angegeben ist, stellt das Produkt das vollständige unaufgelöste Gemisch der vier Formen dar. Wenn eine Kennzeichnung angegeben ist, ist das Produkt das gekennzeichnete spezielle Isomere oder Gemisch. Andererseits stellt die Formel, >enn sie allgemein ist, das heißt mehr als eine spezielle Verbindung umfaßt, nicht nur das vollständige Gemisch der vier Formen dar, sondern auch die einzelnen Isomeren und Gemische von zwei dieser einzelnen Isomeren. Also zum-Beispiel umfaßt eine allgemeine Formel; wie sie ben erscheint, sieben Dinge: Das vollständige Gemisch der vier Formen, die racemischen regulären und pseudo-Gemische und die vier einzelner Isomeren. Die racemischen Gemische sind das dl-reguläre und das dl-pseudo-Gemisch, während die vier einzelnen Isomerea die d-reguläre, die 1-reguläre, die d-pseudound' die 1-pseudo-Formen sind.
  • Die, Anwendung dieser Festsetzung auf spezielle Verbindungen, wie i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol, kann wie folgt erläutert werden. Wenn die angegebene Formel ist, so ist das vollständige Gemisch der vier Formen, der d-regulären, der 1-regulären, der d-pseudo- und der 1-pseudo-Form gemeint. Wenn jedoch eine Kennzeichnung; wie 1-y, unter oder neben der Formel erscheint, ist das Produkt das spezielle Isomere, in diesem Falle das linksrotationsoptische Isomere der pseudo-Forrn.
  • Unter Verwendung der obigen Festsetzungen kann dieses Verfahren zur Gewinnung dieser neuen Produkte schematisch wie folgt dargestellt werden: worin R1, R3, R4, R, und R, die gleiche Bedeutung haben, wie oben angegeben ist.
  • Um die oben beschriebene selektive Verseifung durchzuführen, wird das polyacylierte Aminodiol mit einer wässerigen Lösung eines Alkalihydroxyds, die ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie ein niederes aliphatisches Keton oder einen niederen, aliphatischen Alkohol, enthält, gelöst. Während der Reaktion sollte die Temperatur unterhalb etwa 40', vorzugsweise zwischen -.2o und + 15', gehalten werden: Die besten Ergebnisse werden bei Verwendung einer Temperatur von etwa o ° und einer etwa 5o0/jgen wässerigen Lösung eines Ketons oder Alkohols erhalten. ' Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Produkte werden als Antibiotika -oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von chemischen Verbindungen mit antibiotischer Wirkung verwendet. Zum Beispiel ist eines der Produkte, das nach dem vorliegenden Verfahren hergestellt werden kann, 1-yi-p-Nitrophenyl-2-dichloracetämidopropan-i,3- diol. Dieses Produkt ist als Chloramphenicol bekannt und ist von besonderem Wert bei der Behandlung von Typhus, thyphoidern Fieber, Infektionen der Harnwege und anderen Krankheiten.
  • Die Erfindung wird durch- die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel i 50o mg Diacetat von d 1-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichlaracetamidopropan-i, 3-diol werden in einem Gemisch aus 25 ccm Aceton und einem gleichen Volumen 0,2 n-Natronlauge bei o ° gelöst und das Gemisch' i Stunde stehengelassen. Das Gemisch wird mit Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit mehreren Anteilen heißem Äthylezdichlorid extrahiert, die Extrakte werden konzentriert und dann unter Gewinnung des kristallinen dl-reg.-i-p-Nitropheayl-2-dichloracetamidopropan-r, 3-diols, F. 171 ', gekühlt. Die Formel dieser Verbindung ist 50o mg d 1-yri-Phenyl-2-acetamido-3-acetoxypropani-o 1 werden zu einer Lösung aus 25 ccm o,i n-Natronlauge und einem gleichen Volumen Aceton bei o° zugegeben, und das Gemisch wird eine Stunde gerührt. Die Lösung wird mit Salzsäure neutralisiert und das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft. ,.Die wässerige Rückstandslösung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werde. getrocknet, und das Äthylacetat wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand, der aus d 1-y)-i-Phenyl-2-acetamidopropani,3-diol besteht, wird durch Umkristallisation ausÄthylacetat oder Alkohol gereinigt; F. i32,5°. Die Formel dieser Verbindung ist Beispiel 3 Eine Lösung von 350 mg Triacetylderivat von 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol in 17ccm Aceton wird bei o ° zu 18 ccm o,i n-Natronlauge zugegeben. Nach einer Stunde bei o ° wird der AlkaliüberschuL3 mit o,i n-Salzsäure genau neutralisiert und die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylendichlorid erwärmt, zur Entfernung des Salzes filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Die Zugabe von Petroläther leitet die Kristallisation von 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol, F. 125 bis 126°, ein.
  • Es hat die Formel Beispiel 4 i g Tribenzoat von dl-V-i-Phenyl-2-aminopropani, 3-diol in 5o ccm Aceton wird zu 50 ccm o,i n-Natronlauge bei o ° zugegeben und das Gemisch eine Stunde bei o ° stehengelassen. Der AlkaliüberschuB wird genau neutralisiert und die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Salzes mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene Produkt ist dl-yi-Phenyl-2-benzamidopropan-i, 3-diol, das die Formel hat. Die für das Verfahren nach der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten polyacylierten organischen Aminodiole können in einer Reihe von verschiedenen Wegen hergestellt werden. Eine Methode zur Gewinnung der polyacylierten Aminodiole, in denen RK Wasserstoff ist, besteht im Kondensieren einer Carbonylverbindung der Formel worin R3, R, und R5 die gleiche Bedeutung haben, wie oben angegeben ist, mit ß-Nitroäthanol in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators, im Reduzieren der Nitrogruppe der so erhaltenen i-Phenyl-2-nitroalkan-i, 3-diol zu einer Aminogruppe, gegebenenfalls im Zerlegen der diastereomeren Formen des Aminodiols durch fraktionierte Kristallisation, und in der Polyacylierung der freien Aminodiole durch Behandlung mit einem, Acylhalogenid oder Acylanhydrid unter wasserfreien Bedingungen. Die diacylierten Derivate werden durch kurzes Erhitzen der Reaktionskomponenten hergestellt, während die Triacylierung durch Zugabe eines alkalischen Katalysators, wie Pyridin, zum Reaktionsgemisch bewirkt wird. Wenn ein bestimmtes optisches Isomere gewünscht wird, wird eine der diastereomeren Formen des freien Aminodiols in seine optischen Isomeren über ein Salz mit einer optisch aktiven organischen Säure vor der Polyacylierung aufgespalten.
  • Die polyacylierten Aminodiole, in- denen R8 eine Nitrogruppe ist, werden durch Nitrieren der vollständig acylierten Aminodiole, in denen R, Wasserstoff ist, hergestellt. Diese Nitrierung kann unter Verwendung eines Gemisches von gleichen Teilen konzentrierter Salpetersäure und Schwefelsäure bei etwa o ° durchgeführt werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von N-Acylamidodiolen, dadurch gekennzeichnet, daß polyacylierte Verbindungen der Formel worin R, Wasserstoff oder ein Acylradikal, R, Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal, R4 und R;" die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyradikale und RB Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeuten, insbesondere i-p-Nitrophenyl-1, 3-diacyloxy-2-acylamidopropau, durch Behandlung mit wässerigen Alkalihydroxydlösungen, die ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel enthalten, zu N-Acylamidodiolen der Formel verseift werden. a. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB die Behandlung unterhalb vo7a etwa 40' durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Anspruch i und a, dadurch gekennzeichnet, daB als mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel ein niederes aliphatisches Keto-i, vorzugsweise Acetoi, verwendet wird.
DEP1517A 1948-03-16 1950-05-07 Verfahren zur Herstellung von N-Acylamidodiolen Expired DE814450C (de)

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