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Verfahren zur Herstellung von N-Acylamidodiolen Die Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Acylamidodiolen durch selektive Verseifung
polyacylierter Aminodiole der Formel
worin Ri Wasserstoff oder ein Acylradikal und R3 Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal,
R4 und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere
Alkyl- oder niedere Alkbxyradikale und R« Wasserstoff oder eine' Nitrogruppe bedeuten,
zu den entsprechenden N-Acylamidodiolen der Formel
Die durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen existieren in diastereomeren
wie auch in optisch isomeren Formen. Der Begriff diastereomere Isomere, wie er hier
verwendet wird, bezieht sich auf die cis- oder trans-Verbindungen, das heißt auf
die Stellung der polaren Gruppen an den beiden asymme> trischen Kohlenstoffatomen
zu der Ebene dieser Kohlenstoffatome. Um zwischen beiden möglichen Formen zu unterscheiden,
wird im folgenden auf die cis-Verbindungen als die reguläre Form und auf - die trans-Verbindungen
als die pseudo-(y)-Form Bezug
genommen.'Solahe-cis-Verbiedmgen-sind
Produkte, in denen die beiden am stärksten polaren Gruppen von den Gruppen an den
asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der Ebene der beiden Kohlenstoffatorne
liegen. Dagegen sind die trans-oder pseudo-Verbindungen solche, in denen die zwei
am stärksten polaren Gruppen auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der beiden Kohlenstoffatome
liegen.
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Beide, die reguläre und pseudo-Form, existieren als Racemate von optisch
aktiven Isomeren, welche in die Rechts(d)- und die Links«)-Rotationsisomeren aufgespalten
werden können.
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Infolge der Schwierigkeit der Darstellung diesei Strukturunterschiede
in graphischen Formeln werden die üblichen Strukturformeln verwendet,' und es wird
folgende Festsetzung getroffen, um ihre diastereomere und optische Konfiguration
zu kennzeichnen. In den Fällen, in denen die Formel diejenige einer bestimmten Verbindung
ist und keine Kennzeichnung ihrer isomeren Form angegeben ist, stellt das Produkt
das vollständige unaufgelöste Gemisch der vier Formen dar. Wenn eine Kennzeichnung
angegeben ist, ist das Produkt das gekennzeichnete spezielle Isomere oder Gemisch.
Andererseits stellt die Formel, >enn sie allgemein ist, das heißt mehr als eine
spezielle Verbindung umfaßt, nicht nur das vollständige Gemisch der vier Formen
dar, sondern auch die einzelnen Isomeren und Gemische von zwei dieser einzelnen
Isomeren. Also zum-Beispiel umfaßt eine allgemeine Formel; wie sie ben erscheint,
sieben Dinge: Das vollständige Gemisch der vier Formen, die racemischen regulären
und pseudo-Gemische und die vier einzelner Isomeren. Die racemischen Gemische sind
das dl-reguläre und das dl-pseudo-Gemisch, während die vier einzelnen Isomerea die
d-reguläre, die 1-reguläre, die d-pseudound' die 1-pseudo-Formen sind.
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Die, Anwendung dieser Festsetzung auf spezielle Verbindungen, wie
i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol, kann wie folgt erläutert werden.
Wenn die angegebene Formel
ist, so ist das vollständige Gemisch der vier Formen, der d-regulären, der 1-regulären,
der d-pseudo- und der 1-pseudo-Form gemeint. Wenn jedoch eine Kennzeichnung; wie
1-y, unter oder neben der Formel erscheint, ist das Produkt das spezielle Isomere,
in diesem Falle das linksrotationsoptische Isomere der pseudo-Forrn.
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Unter Verwendung der obigen Festsetzungen kann dieses Verfahren zur
Gewinnung dieser neuen Produkte schematisch wie folgt dargestellt werden:
worin R1, R3, R4, R, und R, die gleiche Bedeutung haben, wie oben angegeben ist.
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Um die oben beschriebene selektive Verseifung durchzuführen, wird
das polyacylierte Aminodiol mit einer wässerigen Lösung eines Alkalihydroxyds, die
ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie ein niederes aliphatisches
Keton oder einen niederen, aliphatischen Alkohol, enthält, gelöst. Während der Reaktion
sollte die Temperatur unterhalb etwa 40', vorzugsweise zwischen -.2o und + 15',
gehalten werden: Die besten Ergebnisse werden bei Verwendung einer Temperatur von
etwa o ° und einer etwa 5o0/jgen wässerigen Lösung eines Ketons oder Alkohols erhalten.
' Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Produkte werden als Antibiotika
-oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von chemischen Verbindungen mit antibiotischer
Wirkung verwendet. Zum Beispiel ist eines der Produkte, das nach dem vorliegenden
Verfahren hergestellt werden kann, 1-yi-p-Nitrophenyl-2-dichloracetämidopropan-i,3-
diol. Dieses Produkt ist als Chloramphenicol bekannt und ist von besonderem Wert
bei der Behandlung von Typhus, thyphoidern Fieber, Infektionen der Harnwege und
anderen Krankheiten.
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Die Erfindung wird durch- die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel
i 50o mg Diacetat von d 1-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichlaracetamidopropan-i, 3-diol
werden in einem Gemisch aus 25 ccm Aceton und einem gleichen Volumen 0,2 n-Natronlauge
bei o ° gelöst und das Gemisch' i Stunde stehengelassen. Das Gemisch wird mit Salzsäure
neutralisiert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird mit mehreren Anteilen heißem Äthylezdichlorid extrahiert, die Extrakte werden
konzentriert und dann unter Gewinnung des kristallinen dl-reg.-i-p-Nitropheayl-2-dichloracetamidopropan-r,
3-diols, F. 171 ', gekühlt. Die Formel dieser Verbindung ist
50o mg d 1-yri-Phenyl-2-acetamido-3-acetoxypropani-o 1 werden zu einer Lösung aus
25 ccm o,i n-Natronlauge und einem gleichen Volumen Aceton bei o°
zugegeben,
und das Gemisch wird eine Stunde gerührt. Die Lösung wird mit Salzsäure neutralisiert
und das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft. ,.Die wässerige Rückstandslösung
wird mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werde. getrocknet, und das Äthylacetat
wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand, der aus d 1-y)-i-Phenyl-2-acetamidopropani,3-diol
besteht, wird durch Umkristallisation ausÄthylacetat oder Alkohol gereinigt; F.
i32,5°. Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel 3 Eine Lösung von 350 mg Triacetylderivat von 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol in 17ccm Aceton wird bei o ° zu 18 ccm o,i n-Natronlauge zugegeben. Nach
einer Stunde bei o ° wird der AlkaliüberschuL3 mit o,i n-Salzsäure genau neutralisiert
und die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylendichlorid
erwärmt, zur Entfernung des Salzes filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen
eingeengt. Die Zugabe von Petroläther leitet die Kristallisation von 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropan-i,
3-diol, F. 125 bis 126°, ein.
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Es hat die Formel
Beispiel 4 i g Tribenzoat von dl-V-i-Phenyl-2-aminopropani, 3-diol in 5o ccm Aceton
wird zu 50 ccm o,i n-Natronlauge bei o ° zugegeben und das Gemisch eine Stunde
bei o ° stehengelassen. Der AlkaliüberschuB wird genau neutralisiert und die Lösung
im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Salzes
mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene Produkt
ist dl-yi-Phenyl-2-benzamidopropan-i, 3-diol, das die Formel
hat. Die für das Verfahren nach der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten polyacylierten
organischen Aminodiole können in einer Reihe von verschiedenen Wegen hergestellt
werden. Eine Methode zur Gewinnung der polyacylierten Aminodiole, in denen RK Wasserstoff
ist, besteht im Kondensieren einer Carbonylverbindung der Formel
worin R3, R, und R5 die gleiche Bedeutung haben, wie oben angegeben ist, mit ß-Nitroäthanol
in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators, im Reduzieren der Nitrogruppe
der so erhaltenen i-Phenyl-2-nitroalkan-i, 3-diol zu einer Aminogruppe, gegebenenfalls
im Zerlegen der diastereomeren Formen des Aminodiols durch fraktionierte Kristallisation,
und in der Polyacylierung der freien Aminodiole durch Behandlung mit einem, Acylhalogenid
oder Acylanhydrid unter wasserfreien Bedingungen. Die diacylierten Derivate werden
durch kurzes Erhitzen der Reaktionskomponenten hergestellt, während die Triacylierung
durch Zugabe eines alkalischen Katalysators, wie Pyridin, zum Reaktionsgemisch bewirkt
wird. Wenn ein bestimmtes optisches Isomere gewünscht wird, wird eine der diastereomeren
Formen des freien Aminodiols in seine optischen Isomeren über ein Salz mit einer
optisch aktiven organischen Säure vor der Polyacylierung aufgespalten.
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Die polyacylierten Aminodiole, in- denen R8 eine Nitrogruppe ist,
werden durch Nitrieren der vollständig acylierten Aminodiole, in denen R, Wasserstoff
ist, hergestellt. Diese Nitrierung kann unter Verwendung eines Gemisches von gleichen
Teilen konzentrierter Salpetersäure und Schwefelsäure bei etwa o ° durchgeführt
werden.