DE869965C - Verfahren zur Zerlegung der diastereomeren Formen von dl-Aminodiolen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Zerlegung der diastereomeren Formen von dl-Aminodiolen, Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Zerlegung von dl-Aminodiolen, die entweder die pseudo-oder reguläre diastereomere Konfiguration haben. Die als Ausgangsstoffe verwendeten racemischen Aminodiole haben die Formel in der R, Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal, R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyradikale und R, Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeuten.
• Die durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen existieren sowohl in diastereomeren als auch in optisch isomeren Formen. Die Bezeichnung diastereomere Isomere, wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf die cis- oder trans-Verbindungen, d.h. auf die Stellung der polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen zu deren Ebene. Um zwischen diesen beiden möglichen Formen zu unterscheiden, wird ün folgenden auf die cis-Verbindungen als die reguläre und auf die trans-Verbindungen als die, pseudo-(y)-Form Bezug genommen. Solche cis-Verbindungen sind Produkte, in denen die beiden am stärksten polaren Gruppen an den beiden Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen. Im Gegensatz dazu sind die trans- oder pseudo-Verbindungen diejenigen, -bei denen die beiden -am stärksten polaren Grgppen auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen.
• Beide, die reguläre und die pseudo-Fonn existieren als Racemate von optisch aktiven Isomeren, die durch die weiter unten beschriebenen Verfahren in die Rechts-(d)- und- die Links-(1)-Rotationsisomeren aufgelöst werden können.
• Infolge der Schwierigkeit, diese Strukturunterschiede in graphischen Formeln auszudrücken, werden die,üblichen Strukturformeln verwendet, und es wird die folgende Festsetzung getroffen, um ihre -diastereomere und optische Konfiguration zu kennzeichnen. In den Fällen, in denen die Formel diejenige einer bestimmten Verbindung ist und keine Kennzeichnung ihrer isomeren Form angegeben ist, stellt das Produkt das gesamte unaufgelöste Gemisch der vier Formen dar. Wenn eine Kennzeichnung angegeben ist" stellt das Produkt das spezielle bezeichnete Isämere oder Gemisch dar. Andererseits bedeutet die Formel, wenn sie allgemein ist, das heißt mehr als eine bestimmte Verbindung umfaßt, nicht nur das vollständige Gemisch der vier Formen, sondern auch die einzelnen Isomeren und Gemische dieser einzelnen Isomeren. Es umfaßt somit zum Beispiel eine allgemeine Formel, wie sie oben erscheint, sieben Dinge: Das vollständige Gemisch der vier Formen, die racemischen regulären und-psendo-Geniische und die vier einzelnen Isomeren. Die racemischen Gemische sind das dl-reguläre und das dl-pseudo-Gemisch, wä,#rend die vier einzelnen Isomeren das d-reguläre, das 1-regulä:re, das d-pseudo-und das 1-pseudo-Isomere sind. Diese Festsetzung kann bei Anwendung auf bestimmte Verbindungen, wie i-p-NLitrophenyl-2-aminopropan-i, 3 -diol, wiefolgt, erläutert werden. Wenn die angegebene Formel ist, ist das vollständige Gemisch der vier Formen, der d-regulären, der 1-regulären, der d-pseudo- und der 1-pseudo-Form gemeint. Wenn jedoch eine Kennzeichnung, wie 1-ip-, unter oder neben der Formel erscheint, ist das Produkt das spezielle Isomere, in diesem Fall das links-rotationsoptis.che Uomere der pseudo-Form.
• Das Verfahren der Erfindung ward durchgeführt, indem-man ein Salz des racemischen Amins mit einer optisch aktiven Säure, wie d-Weinsäure, 1-Weinsäure, d-Mandelsäure, 1-Mandelsäure, d-Brömkampfersulfonsäure und -1-Bromkampfersulfonsäure herstellt, die beiden iso eren Salze durch KristaEisatiQn aus einem Lösungsmittel, wie einem niederen.aliphatischen Al- kohol oder dessen Gemischeii mit Wasser oder anderen organischen Lösungsmitteln, zerlegt, und dann die einzelnen optischen Isomeren aus den optisch aktiven Salzen getrennt von den andern durch Neutralisieren regeneriert. Bei Ausführung dieser Aufspaltung ist es wünschenswert, -aber nicht unbedingt erforderlich, die Form der optisch aktiven Säure so zu wählen, daß das gewünschte optisch aktive Isomere sich als erstes aus der Kristallisationslösung abscheidet.
• Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Produkte sind von besonderem Wert als Zwischenprodukte für die Herstellung von chemischen Verbindungen mit antibiotischer Wirkung. Zum Beispiel kann das 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, nach Beispiel i hergestellt, durch Dichloracetylierung zu 1-ip-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidoproparf-I,3-diol umgesetzt werden, einer chemischen Verbindung, genannt Chloramphenicol, welche ein sehr wertvolles Antibiotikum ist, das bei der Behandlung von Typhus, typhoidem Fieber, Infektionen der Harn-wege und anderen Krankheiten verwendet wird.
• Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
• Beispiel i 1,5g dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol werden in etwas Wasser gelöst und mit einer wässerigen Lösung behandelt" die eine äquivalente Menge d-Weinsäure enthält. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus der Minimalmenge heißen Methanols fraktioniert kristallisiert. Das erste sich aus der Lösung in kristaEiner Form abscheidende Isomere ist das d-Tartrat von 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, F. 198 bis 2oo'. Das d-Tartrat von d-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird aus den Filtraten nach Entfernung des Salzes des 1-Isomeren gewonnen.
• Das oben erhaltene d-Tartrat von 1-ip-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge bis zum pil-Wert 9 alkalisch gemacht und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden getrocknet und- das Äthylacetat unter Gewinnung der freien Base 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropani, 3-diol, R. i#9,7', mit der Formel Durch Zersetzung des d-Tartrats von d-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol in der gleichen Weise, wie oben für das 1-Isomere beschrieben, erhält man die freie Base d-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol.
• In analoger Weise kann dl-ip-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol in seine Isomeren über das d-Kampfersulfonsäuresalz aufgespalten werden. Dies wird durch Umsetzen der optisch aktiven Säure mit der racemischen Base in Butanol und Zerlegen der Isomeren durch Umkristallisation aus n-Butanol erreicht. Das Salz von dem 1-Isomeren, das sich aus der Lösung zuerst abscheidet, hat den Schmelzpunkt 172'.
• Beispiel 2 3,5 g der freien Base dl-ip-i-Phenyl-2-aminopropan-I, 3-di01 werden in 6o ccm warmem Butanol gelöst, das 5 g d-Kampfersulfonsäure enthält, und die Lösung wird abgekühlt. Die sich abscheidenden Feststoffe werden gesammelt, zweimal aus n-Butanol umkristallisiert und in wenig Wasser, das einen Überschuß an Natriumhydroxyd enthält, gelöst. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatextrakte werden getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. - Der Rückstand, der aus 1-V-i-Phenyl-?,-aminopropan-i, 3-diol besteht, hat die Formel Beispiel 3 5 g dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-?,-aminopropan-i, 3-diol werden in Wasser gelöst und mit einer äquivalenten Menge d-Weinsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und das Gemisch der d-Tartrate der d- und 1-Formen von reg.-i:-p-N2itrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird durch fraktionierte Kristallisation getrennt.
• Das d-Tartrat von d-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge bis zum pli-Wert 9 alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, und das Äthylacetat wird unter Gewinnung der freien Base d-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol abdestilliert. In ähnlicher Weise wird die freie Base 1-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol durch Zersetzung des entsprechenden d-Tartrats mit Natriumhydroxyd erhalten.
• Beispiel 4 4 g dl-ip-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-aminopropan-I, 3-diol werden in wenig Wasser gelöst und zu einer wässerigen Lösung, die eine äquivalente Menge von d-Weinsäure enthält, zugegeben. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand fraktioniert aus heißem Methanol kristallisiert. Das erste sich aus der Lösung abscheidende Isomere ist das d-Tartrat von 1-ip-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol. Nach Entfernung des d-Tartrats des 1-Isomeren wird das entspi#echende d-Tartrat des d-isomeren Diols aus den vereinigten Filtraten gewonnen.
• Das oben erhaltene d-Ta ' rtrat von 1-V-i-o-Methylp-nitrophenyl-2-amüiopropan-i, 3-diol wird in Wasser gelöst, und die Lösung mit Natriumhydroxyd bis zum p.H-Wert 9 alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden getrocknet und das Äthylacetat unter Gewinnung der freien Base 1- y - i - o -Methyl- p -nitrophenyl- 7, - aminopropan-i, 3-diol abgedampft. Diese Verbindung hat die Formel Durch Neutralisation des d-Tartrats des d-V-Isomeren erhält man die freie Base d-V-i-o-Methylp-nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol.
• Beispiel 5 2 g dl-?p-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-aminopropan-I, 3-di01 werden in die entsprechenden d- und 1-Isomeren durch die d-Tartrate, wie in den vorhergehenden Beispielen für die Aufspaltung ähnlicher Verbindungen beschrieben wurde, zerlegt.
• Die für das Verfahren der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten Aminodiole können in einer Reihe von verschiedenen Wegen hergestellt werden. Ein Verfahren zur Gewinnung der -"lminodiole, worin R, Wasserstoff ist, besteht in der Kondensation von Carbonylverbindungen der Formel worin R, R, und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit ß-Nitroäthanol in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators und Reduktion der Nitrogruppe in den so erhaltenen i-Phenyl-2-nitroalkan-i, 3-diolen zu einer Aminogruppe. Die i-Phenyl-2-aminoalkan-i, 3-diole werden dann in ihre diastereomeren Formen durch fraktionierte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äthylacetat, zerlegt.
• Die Aminodiole, in denen R, eine Nitrogruppe darstellt, können durch vollständige Acylierung einer der diastereomeren Formen der Aminodiole, in denen R, Wasserstoff ist, Nitrierung der vollständig acylierten Aminodiole und Entfernung der Acylgruppen aus den vollständig acylierten Aminodiolen durch Verseifung hergestellt werden.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE-. i. Verfahren zur Zerlegung der diastereomeren Formen von dl-Aminodiolen der Formel worin R., Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal, R, und R", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl-oder niedere Alkoxyradikale und R, Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeuten, in ihre optisch aktiven d- und 1-Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminodiole mit einer optisch aktiven Säure zu Salzen umgesetzt, die Salze durch fraktionierte Kristallisation aus einem wässerigen oder nichtwässerigen organischen Lösungsmittel zerlegt und die zerlegten Salze getrennt neutralisiert werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoff die pseudo-Form, vorzugsweise'des i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-I, 3-diols, verwendet wird. . 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als optisch aktive Säure eine Weinsäure, Mandelsäure, Bromkampfersulfonsäure oder Kampfersulfonsäure verwendet wird. Angezogene Druckschriften: Richter-Anschütz, Chemie der Kohlenstoff-Verbindungen, 1928, 1. Bd, S. 83 bis 85; deutsche Patentschrift Nr. 543 529; Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 470, 1929, S. 157 bis 182, bes. S. 165, 167, 170, 173 bis 174; . journal of biological Chemistry, 1948, S. 445 bis 45o.