DE855265C

DE855265C - Verfahren zur vollstaendigen oder teilweisen Verseifung von Acylaminodiolen

Info

Publication number: DE855265C
Application number: DEP3694A
Authority: DE
Inventors: Louis Ludwig Bambas
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1949-03-26
Filing date: 1950-09-28
Publication date: 1952-11-10

Description

Verfahren zur vollständigen oder teilweisen Verseifung von Acylaminodiolen Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von i-Biphenylyl-2-aminopropan-i, 3-diolen und ihren \-Acylierungsprodukten und deren Salzen. Die i-Biphenylyl-2-aminopropan-i, 3-diole haben als freie Basen die allgemeine Formel in der ri = i oder 2 und R Wasserstoff, Halogen, itro-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyradikale bedeuten, wobei R, wenn n = 2 ist, gleich oder verschieden sein karici und worin R., Wasserstoff oder ein Acylradikal bedeutet. Einige Beispiele von Salzen dieser Verbindungen sind das Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Sulfatnat, Phosphat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Phthalat, Maleat, Kampfersulfonat, Bromkampferswlfonat u. dgl.
Für den Sachkundigen ist ersichtlich, daß die Produkte der Erfindung wie auch die für ihre Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe in diastereomeren wie auch in optisch isomeren Formen vorkommen können. Der Ausdruck diastereo-meres Isomere oder Form, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die cis- oder trans-Verbindungen, das heißt auf die Beziehung der polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen zu der Ebene dieser beiden Kohlenstoffatome. Um zwischen diesen beiden möglichen Diastereomeren zu unterscheiden, werden die cis-Verbindungen im folgenden als die regulären (reg.)-Reihen oder Form und die trans-Diasterernneren als die pseudoyl-Reihen oder Form bezeichnet. Solche, ci,s-Verbindungen sind Produkte, in denen die zwei am stärksteh polaren Gruppen an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen. Im Gegensatz dazu sind die trans- oder pseudo-Verbindungen solche, in denen die zwei am stärksten polaren Gruppen auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen.
Beide, die reguläre- und die pseudo-Formen, existieren als Racemate der optisch aktiven rechts-(d)-und links-(1)-Rotationsisomeren sowie inForm der einzelnen oder getrennten rechts-(d)- und links-(1)-optischen Isomeren. Wegen der Schwierigkeit der Darstellung dieser Strukturunterschiede werden in den graphischen Formeln die gebräuchlichen Strukturformeln sowohl in der Beschreibung als auch in den Ansprüchen verwendet, und 'es wird ein Hinweis unter oder neben der Formel angebracht, um die spezielle diastereomere oder optische Konfiguration der Verbindung zu kennzeichnen. Wenn die Formel das ungetrennte Gemisch der diastereomeren und optischen Isomeren darstellt, wird die Bezeichnung ungetrennt verwendet. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß dort, wo kein Hinweis erscheint, bei einer Strukturformel, diese in ihrem allgemeinen Sinn auszulegen ist, das heißt, daß sie darstellt die 1-y1-, d-yl-, 1-reg.- oder d-reg.-Isomeren in getrennter Form sowie auch die dl-V- oder dl-reg.-optischen Racemate oder das gesamte ungetrennte Gemisch der diastereomeren und optischen Isomeren. Solch eine Formel stellt nicht nur das ungetrennte Gemisch dar.
Gemäß der Erfindung werden i-B,ipbenylyl-2-aminopropan-i, 3-diole der vorerwähnten Art durch Verseifung von acylierten i-Biplienylyl-2-aminopropan-i, 3,diolen der allgemeinen Formel hergestellt, in der R und n dieselbe Bedeutung haben wie oben und Ri und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Acylradikale bedeuten. Die Bezeichnung Acyl, wie sie hier verwendet wird, umfaßt gesättigte und ungesättigte niedere aliphatische Acyl-, halogensubstituierte niedere aliphatische Acyl-,' carboxysubstituierte niedere al.iphatischeAcyl-, cyansubstituierte niedere aliphatischeAcyl-, äthersubstituierte niedere aliphatische Acyl-, estersubstituierte niedere aliphatische Acyl-, Benzoy 1-, substituierte Benzoy 1-, araliphatische Acyl-, Furoyl-, Pyridinoyl- und ähnliche Radikale. Die Verseifung kann auch selektiv durchgeführt werden unter Gewinnung von N-acylierten Aminodiolen.
Hierbei wird von polyacylierten Verbindungen der allgemeinen Formel ausgegangen, in der R und n die gleiche Bedeutung haben wie oben.
R1 bedeutet Wasserstoff oder ein Acylradikal, Acyl bedeutet Acylradikale. Die freien Aminodiole können sowohl aus Mono- wie auch aus polyacylierten Aminodiolen der allgemeinen Formel in der n, R, R, und Acyl die obengenannte Bedeutung haben und R3 Wasserstoff oder ein Acylradikal darstellt, durch Verseifung hergestellt werden.
Die Verseifung kann entweder mit alkalischen oder mit sauren Verseifungskatalysatoren oder -Mitteln durchgeführt werden. Die Verseifung kann unter Verwendung des ungetrennten, des racemischen diastereomeren oder der einzelnen optischen und diastereomeren Isomeren der acylierten Aminodiole als Ausgangsstoffen ausgeführt werden. Verdünnte Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäuren und Schwefelsäure sind die bevorzugten Verseifungsmittel, da sie besonders wirksam sind in der Erzielung einer vollständigen Verseifung in einer kürzeren Zeit mit geringerer Zersetzung des Endproduktes. Wenn saure Verseifungsmittel wie die vorerwähnten Mineralsäuren verwendet werden, ist das i-Biphenylyl-2-aminopropan-i, 3-diol in dem Reaktionsgemisch in Form eines sauren Salzes vorhanden und kann entweder als solches isoliert, oder das Salz kann neutralisiert, und das Aminodiol als freie Base gewonnen werden. Unter den vielen alkalischen Mitteln, die für die Erzielung der Verseifung verwendet werden können, befinden sich die Hydroxyde, OXyde, Carbonate, Amide, Alkoxyde und Phenolate der Alkali-oder Erdalkalimetalle, quarternäre Ammoniumhydroxyde und starke tertiäre organische Stickstoffbasen.
Die Verseifung der di- oder triacylierten i-Biphenylyl-2-aaninopropan-i, 3-diole zu den entsprechenden r-Biphenylyl-2-acylamidopropan-i,3-diolen, ist eine selektive Verseifung der O-Acylgruppen, die in den polyacylierten Aminodiolen vorhanden sind. Sie wird durch Behandlung der polyacylierten Aminodiole mit stark alkalischen Stoffen, gelöst in einer wässerigen Lösung, die ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel enthält, bei etwa - 2o bis + 5o° durchgeführt. Einige der verwendbaren stark alkalischen Stoffe sind: Die Alkalihydroxyde, die Erdalkaliliydroxyde und die Alkalicarbonate. Diese Umwandlung kann auch in ähnlicher Weise unter Verwendung milder alkalischer Stoffe,wieAlkalibicarbonat, und unter Erhitzen des Gemisches auf etwa 75 bis ioo° bewirkt werden. Geeignete organische Lösungsmittel für die Verwendung bei dieser Verseifungsart sind im allgemeinen niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Isobutanol, niedere aliphatische Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, und cyclische Äther, wie Dioxan. Die bevorzugte Methode zur Durchführung dieser selektiven Verseifung besteht im Aufrechterhalten der Temperatur in der Nähe von 25° und in der Verwendung von nur einem geringen Cberschuß über die Menge an stark alkalischen Stoffen, die notwendig ist, die Verseifung der o-Acylgruppe oder -gruppen durchzuführen. Bei Durchführung der Reaktion in dieser Weise ist das Lösungsmittel der Wahl eine etwa 50 o/oige wässerige Lösung eines niederen aliphatischen Alkohols, wie Methanol, oder eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton.
Die Salze der i-Biphenylyl-2-am,inopropani, 3-d.iole können durch Umsetzung der freien Aminodiolbase mit einer anorganischen oder organischen Säure sowie auch durch saure Verseifung der acylierten Aminodiole hergestellt werden. Die Produkte der Erfindung sind als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer organischer Verbindungen wertvoll. Sie sind von besonderem Wert für die Herstellung von Verbindungen, die eine antibiotische Wirksamkeit besitzen, zum Beispiel ergibt die Dichloracetylierung ,der in Beispiel i a) hergestellten Verbindung dl-V-i-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-i, 3,dio1, d.l-iP- 1 - [4-B.iphenylyl]-2-dichloracetami,dopropan-i, 3-diol, eine Verbindung, die einen hohen Grad von antibiotischer Wirksanikeit besitzt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel i ' a) 12 g <ll-y1-i-[4-Biphenylyl]-2-acetamidopropan-1, 3-diol werden mit 4oo ccm 5 o/oiger Salzsäure 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das sich abscheidende salzsaure Salz von dl-y)i, [4-Biplietiyly 1 ] -2-aminopropan- i , 3-diol,w ird gesammelt und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Das so erhaltene salzsaure Salz wird in Wasser gelöst und die Lösung mit überschüssigem Ammoniak behandelt. Die sich abscheidende freie Base des (Il-ii)-i-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-1, 3-diols wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Wasser gereinigt; F. 149 bis 15o°. Die Forme-1 dieses Produktes ist b) 39 dl-V- i - [4-Biphenylyl]-2-aminopropani, 3-diol werden in einer Minidestmenge Wasser, das eine kleine Menge Methanol enthält, gelöst; und die resultierende Lösung wird mit einer wässerigen Lösung einer äquivalenten Menge d-Weinsäure behandelt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mindestmenge heißen Methanols fraktioniert kristallisiert. Das erste sich aus der Lösung in kristalliner Form abscheidende Isomere ist das d-Tartrat von 1-V-1-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-i,3-diol. Dasd-Tartrat von @d-V-i-[4-Bii,phenylyl]-2-aminopropani, 3-diol wird aus den Filtraten nach Entfernung des Salzes des 1-Isomeren gewonnen.
Das oben erhaltene Tartrat von 1-V-i-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-i, 3-diol wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge bis zum pH-Wert 9 alkalisch gemacht und die gefällte freie Base 1-ip-i-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-i, 3-diol gesammelt. Die Formel dieses Produktes ist Durch die Zersetzung des d-Tartrates von d-y,-i-[4-Biphenylyl]-a-aminopropan-i, 3-diol in der gleichen Weise, wie oben für das 1-Isomere beschrieben wurde, erhält man die freie Base d-ip-i-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-i, 3-diol. In analoger Weise kann dl-V- i - [4-B.ip'henylyl]-2-a!minopropa,n@-i, 3-diol in seine isomeren Formen über Idas Kampfersulfonat aufgespalten werden.. Dies wird durchgeführt, indem man die optisch aktive Säure mit der racemischen Base in Butanol oder Isopropanol umsetzt und die Isomeren durch Umkristallisation aus :n-Butanol oder Isopropanol zerlegt. Das Salz des 1-Isomeren scheidet sich aus der Lösung zuerst ab.
Ein Schutz für die Trennung der Verfahrensprodukte in ihre optischen Isomeren für sich wird hier nicht beansprucht.

Beispiel 2 io g dl-V-i-[3-Biphenylyl]-2-benzamidopropani, 3-diol werden unterRückflwß mit 4ooccm 5o/oiger Salzsäure i2 Stunden erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und das sich abscheidende Chlorid von dl-W-1-[3-Biphenylyl]-2-aminopropan-1, 3-diol gesammelt und in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und die freie Base dl-V-i-[3-Biphenylyl]-2-aminöpropan-i, 3-diol gesammelt und aus Wasser um-1;ristallisiert. Die Formel dieser Verbindung ist

Beispiel 3

i g dl-yri-[3-Biphenylyl]-2-benzamido-3-acet-

oxypropan-i-ol wird unter RückfluB i2 Stunden

mit 35 ccm 5 o/oiger Salzsäure erhitzt. Das Re-

aktionsgemisch wird abgekühlt und das sich ab-

scheidiende Chlorid von dl-yp-i-[3-B.iphenylyl]-

2-aminopropan-i, 3-diol gesammelt. Dieses Salz, das

durch eine kleine Menge Benzoesäure verunreinigt

ist, wird inWasser gelöst, die Lösung mit Natrium-

hydroxyd alkalisch gemacht und die freie Base

dl-y,-i-[3-Biphenylyl]-2-aminopropan-i, 3-diol der

Formel

gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Produkt ist in jeder Hinsicht mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel' 4 io g dl-yp-i-[4-MethOxy-4-biphenylyl]-2-phenylacetamidopropan-i, 3-diol werden 12 Stunden unter RückfluB mit 400 ccm 5 o/oiger Bromwasserstoffsäure erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das unlösliche Bromid von dl-yp-i-[4 -Methoxy-4-biphenylyl]-2-aminopropan-i, 3-diol gesammelt. Das Salz wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht und die sich abscheidende freite Base dl-yrl-[4 =Met>Eloxy-

4-@biphenylyl]-2-aminopropan-1, 3-diol gesammelt.

Dieses Produkt, das die Formel

OH NHZ

CH30-@@@--@@-CH-CH-CH20H

dl-yp-Form

besitzt, kann, falls gewünscht, durch Umkristallisation aus Wasser gereinigt werden.

Beispiel, 5 25 g dl-V-i-[4-Nitro-4-biphenylyl]-2-acetamidopropan-i, 3-diol wird zu 8oo ccm 5 o/oiger Bromwasserstoffsäure zugegeben, und das resultierende Gemisch wird unter RückfluB etwa 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das sich abscheidende Bromid von dl-yp-i-[4 -Nitro-4-biphenylyl]-2-aminopropan-1, 3-diol gesammelt und in Wasser gelöst oder suspendiert. Das wässerige Gemisch wird mit überschüssigem konzentriertem Ammoniak behandelt und die freie Base t11- yP -1- [4 =Nstro - 4 - bi,phenylyl ] - 2 - am i,nopropan-1, 3-dnol gesammelt und durch Umkristallisation aus Wasser gereinsgt. Die Formel dieser `'erbin-

durg ist O H N H,

N02- @--@ @@:-CH-CH-CH,OH

dl-V-Form.

Die als Ausgangsmaterial bei der Durchführung der Erfindung verwendeten acylierten i-Biphenylyl-2-aMinopropan-1, 3-diole, für deren Herstellung ein Schutz hier nicht beansprucht wird, können auf einer Reihe von Wegen hergestellt werden. Einer dieser Wege kann schematisch wie folgt dargestellt werden.

Neutralisation und Acylierung

O

R"-1'-@,., / C-CH,NH-Acyl

O

-f-- HC

alkalischer Kondensationskatalysator

H

O N H - Acyl

R" C-CH-CHZOH

+ H2

OH NH-Acyl

CH-CH-CH20H

Acylierung

OH NH-Acyl

I

R"1 @-CH-CH-CH20-Acyl

Acylierung

O - Acyl N H - Acyl

R" - CH CH-CH$O-Acyl

Hierin haben R und n die gleiche ,Bedeutung wie oben angegeben; X ist ein Halogenatom, und HY ist ein Äquivalent einer Mineralsäure. Die Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Erfindung sind in dem obigen Schema im linken Phenylring mit einem Stern gekennzeichnet. Ein Beispiel des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung einiger dieser Ausgangsstoffe wird im folgenden angeführt: 75 g in Chloroform gelöstes Hexamethylentetramin werden zu I 1o g 4-Biphenylylbrommethylketon gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 3 Stunden stehengelassen. Die 4-Biphenylylbrommethylketonhexamethylentetraminv erbindung wird gesammelt, mit etwas Chloroform gewaschen und getrocknet. Die Formel dieses Produktes ist 175 g 4-Eiphenylylbrommetihylketonhexaanethylentetraminverbindung werden zu Zoo ccm konzentrierter Salzsäure in I 1 absoluten Alkohol gegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Das unlösliche salzsaure 4-Biphenylylaminomethylketon wird durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge kalten Wassers gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Formel dieses Produktes ist Das so hergestellte 4-Biphenylylaminomethylketonhydrochlorid wird in 5oo ccm Eisessig und 300 ccm Essigsäureanhydrid gelöst. 150 g \ atriumacetat werden unter Rühren in kleinen Anteilen zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung mit Wasser verdünnt, das sich abscheidende 4-Biphenylylacetamidomethylketon gesammelt und aus Methanol umkristallisiert; F. 154 bis 155°. Die Formel dieser Verbindung ist 58 g 4-Biphenylylacetamidomethylketon werden mit 300 ccm Methanol und 75 ccm 45 o/oiger neutraler Formaldehydlösung gemischt. 2 g Natriumbicarbonat werden zugegeben und das Gemisch wird etwa i Stunde bei Raumtemperatur gerührt, während welcher Zeit sich das gewünschte feste Produkt abscheidet. Das unlösliche4-Biphenylyl-a-acetamido-ß-oxyäthylketon der Formel wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt; F. 166 bis 167°.

50 g 4-Biphenylyl-a-acetamido-ß-oxyäthylketon werden mit 75 g Aluminiumisopropylat und 1 1 Isopropanol gemischt, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während des Erhitzens unter Rückfluß wird das gebildete Aceton abdestilliert und ein Stickstoffstrom-durch die Lösung geleitet. Das Isopropanol wird aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 1 1 Wasser behandelt. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt, um eine vollständige Fällung des Aluminiumhydroxyds zu erzielen, heiß filtriert und das Filtrat erkalten gelassen. Das sich aus der kalten Lösung abscheidende dl-y-i-[4-Biphenylyl]-2-acetamidopropan-i, 3-diol wird durch Filtration gesammelt und durch Umkristallisation aus 40 o/oigem Äthanol gereinigt; F. igo bis igi°. Die Formel dieses Produktes ist Falls gewünscht, kann das entsprechende dl-reg.-Isomere aus den wässerigen Filtraten gewonnen werden.
2 g dl-W-i-[4-Biphenylyl] -2-acetamidopropani, 3-diol werden zu einem Gemisch aus 6 ccm Essigsäureanhydriti und 6 ccm trockenem Pyridin gegeben, und das resultierende Gemisch wird etwa '/E Stunde auf ioo° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter Gewinnung des Triacetates von dl-yri-[.t-Biphenvl_N-1]-2-aminopropan-i, 3-diol der Formel umkristallisiert. 29 dl-V-i- [4-Bipbenylyl] -2-acetamidopropani, 3-diol werden mit überschüssigem Essigs.äureanhydrid 15 Minuten auf 70° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wind im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Riiekstand aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene weiße kristalline Produkt ist dl-yp-i- [4-Biphenylyl] -2-acetami,do-3-acetoxypropan-i-ol der Formel i g dl-W-i-[4-Biphenylyl]-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol wird zu einem Gemisch aus 4ccm Ess.igsäureanhydrid und 4 ccm trockenem Pyridin gegeben und das resultierende Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol unter Gewinnung des gewünschten Triacetates von dl-yri-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-i, 3-diol der Formel

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i.. Verfahren zur vollständigen oder teilweisen Verseifung von Acylariiinodiolen der allgemeinen Formel O R, N H - Acyl R. f - CH-CH--CH20R3, v J in der rz = i oder 2 und R Wasserstoff, Halogen, \ itro-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyradikale darstellen und wobei R, wenn ;a = 2 ist, gleich oder verschieden sein kann, und worin R1 und R" die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Acylradikale darstellen, dadurch gekennzeichnet, daB acylierte i - Biphenylyl - 2 - aminopropan-1, 3-diole der obigen allgemeinen Formel mit sauren oder alkalischen Verseifungsmitteln behandelt werden. 2.. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß verdünnte Mineralsäure als Verseifungsmittel verwendet wird. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB polyacylierte i-Biphenylyf-2-aminopropan-1, 3-diole mit wässerigen ,alkalischen Verseifungsmitteln in Gegenwart von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln verseift werden.