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Verfahren zur vollständigen oder teilweisen Verseifung von Acylaminodiolen
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von i-Biphenylyl-2-aminopropan-i,
3-diolen und ihren \-Acylierungsprodukten und deren Salzen. Die i-Biphenylyl-2-aminopropan-i,
3-diole haben als freie Basen die allgemeine Formel
in der ri = i oder 2 und R Wasserstoff, Halogen, itro-, niedere Alkyl- oder niedere
Alkoxyradikale bedeuten, wobei R, wenn n = 2 ist, gleich oder verschieden sein karici
und worin R., Wasserstoff oder ein Acylradikal bedeutet. Einige Beispiele von Salzen
dieser Verbindungen sind das Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Sulfatnat, Phosphat,
Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Phthalat, Maleat, Kampfersulfonat,
Bromkampferswlfonat u. dgl.
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Für den Sachkundigen ist ersichtlich, daß die Produkte der Erfindung
wie auch die für ihre Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe in diastereomeren wie
auch in optisch isomeren Formen vorkommen können. Der Ausdruck diastereo-meres Isomere
oder Form, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die cis- oder trans-Verbindungen,
das heißt auf die Beziehung der polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen
zu
der Ebene dieser beiden Kohlenstoffatome. Um zwischen diesen beiden möglichen Diastereomeren
zu unterscheiden, werden die cis-Verbindungen im folgenden als die regulären (reg.)-Reihen
oder Form und die trans-Diasterernneren als die pseudoyl-Reihen oder Form bezeichnet.
Solche, ci,s-Verbindungen sind Produkte, in denen die zwei am stärksteh polaren
Gruppen an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der Ebene
der beiden Kohlenstoffatome liegen. Im Gegensatz dazu sind die trans- oder pseudo-Verbindungen
solche, in denen die zwei am stärksten polaren Gruppen auf entgegengesetzten Seiten
der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen.
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Beide, die reguläre- und die pseudo-Formen, existieren als Racemate
der optisch aktiven rechts-(d)-und links-(1)-Rotationsisomeren sowie inForm der
einzelnen oder getrennten rechts-(d)- und links-(1)-optischen Isomeren. Wegen der
Schwierigkeit der Darstellung dieser Strukturunterschiede werden in den graphischen
Formeln die gebräuchlichen Strukturformeln sowohl in der Beschreibung als auch in
den Ansprüchen verwendet, und 'es wird ein Hinweis unter oder neben der Formel angebracht,
um die spezielle diastereomere oder optische Konfiguration der Verbindung zu kennzeichnen.
Wenn die Formel das ungetrennte Gemisch der diastereomeren und optischen Isomeren
darstellt, wird die Bezeichnung ungetrennt verwendet. Es wird jedoch ausdrücklich
darauf hingewiesen, daß dort, wo kein Hinweis erscheint, bei einer Strukturformel,
diese in ihrem allgemeinen Sinn auszulegen ist, das heißt, daß sie darstellt die
1-y1-, d-yl-, 1-reg.- oder d-reg.-Isomeren in getrennter Form sowie auch die dl-V-
oder dl-reg.-optischen Racemate oder das gesamte ungetrennte Gemisch der diastereomeren
und optischen Isomeren. Solch eine Formel stellt nicht nur das ungetrennte Gemisch
dar.
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Gemäß der Erfindung werden i-B,ipbenylyl-2-aminopropan-i, 3-diole
der vorerwähnten Art durch Verseifung von acylierten i-Biplienylyl-2-aminopropan-i,
3,diolen der allgemeinen Formel
hergestellt, in der R und n dieselbe Bedeutung haben wie oben und Ri und R., die
gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Acylradikale bedeuten. Die
Bezeichnung Acyl, wie sie hier verwendet wird, umfaßt gesättigte und ungesättigte
niedere aliphatische Acyl-, halogensubstituierte niedere aliphatische Acyl-,' carboxysubstituierte
niedere al.iphatischeAcyl-, cyansubstituierte niedere aliphatischeAcyl-, äthersubstituierte
niedere aliphatische Acyl-, estersubstituierte niedere aliphatische Acyl-, Benzoy
1-, substituierte Benzoy 1-, araliphatische Acyl-, Furoyl-, Pyridinoyl- und ähnliche
Radikale. Die Verseifung kann auch selektiv durchgeführt werden unter Gewinnung
von N-acylierten Aminodiolen.
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Hierbei wird von polyacylierten Verbindungen der allgemeinen Formel
ausgegangen, in der R und n die gleiche Bedeutung haben wie oben.
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R1 bedeutet Wasserstoff oder ein Acylradikal, Acyl bedeutet Acylradikale.
Die freien Aminodiole können sowohl aus Mono- wie auch aus polyacylierten Aminodiolen
der allgemeinen Formel
in der n, R, R, und Acyl die obengenannte Bedeutung haben und R3 Wasserstoff oder
ein Acylradikal darstellt, durch Verseifung hergestellt werden.
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Die Verseifung kann entweder mit alkalischen oder mit sauren Verseifungskatalysatoren
oder -Mitteln durchgeführt werden. Die Verseifung kann unter Verwendung des ungetrennten,
des racemischen diastereomeren oder der einzelnen optischen und diastereomeren Isomeren
der acylierten Aminodiole als Ausgangsstoffen ausgeführt werden. Verdünnte Mineralsäuren,
wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäuren und Schwefelsäure
sind die bevorzugten Verseifungsmittel, da sie besonders wirksam sind in der Erzielung
einer vollständigen Verseifung in einer kürzeren Zeit mit geringerer Zersetzung
des Endproduktes. Wenn saure Verseifungsmittel wie die vorerwähnten Mineralsäuren
verwendet werden, ist das i-Biphenylyl-2-aminopropan-i, 3-diol in dem Reaktionsgemisch
in Form eines sauren Salzes vorhanden und kann entweder als solches isoliert, oder
das Salz kann neutralisiert, und das Aminodiol als freie Base gewonnen werden. Unter
den vielen alkalischen Mitteln, die für die Erzielung der Verseifung verwendet werden
können, befinden sich die Hydroxyde, OXyde, Carbonate, Amide, Alkoxyde und Phenolate
der Alkali-oder Erdalkalimetalle, quarternäre Ammoniumhydroxyde und starke tertiäre
organische Stickstoffbasen.
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Die Verseifung der di- oder triacylierten i-Biphenylyl-2-aaninopropan-i,
3-diole zu den entsprechenden r-Biphenylyl-2-acylamidopropan-i,3-diolen, ist eine
selektive Verseifung der O-Acylgruppen, die in den polyacylierten Aminodiolen vorhanden
sind. Sie wird durch Behandlung der polyacylierten Aminodiole mit stark alkalischen
Stoffen, gelöst in einer wässerigen Lösung, die ein mit Wasser mischbares organisches
Lösungsmittel enthält, bei etwa
- 2o bis + 5o° durchgeführt. Einige
der verwendbaren stark alkalischen Stoffe sind: Die Alkalihydroxyde, die Erdalkaliliydroxyde
und die Alkalicarbonate. Diese Umwandlung kann auch in ähnlicher Weise unter Verwendung
milder alkalischer Stoffe,wieAlkalibicarbonat, und unter Erhitzen des Gemisches
auf etwa 75 bis ioo° bewirkt werden. Geeignete organische Lösungsmittel für die
Verwendung bei dieser Verseifungsart sind im allgemeinen niedere aliphatische Alkohole,
wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Isobutanol, niedere aliphatische Ketone, wie
Aceton, Methyläthylketon, und cyclische Äther, wie Dioxan. Die bevorzugte Methode
zur Durchführung dieser selektiven Verseifung besteht im Aufrechterhalten der Temperatur
in der Nähe von 25° und in der Verwendung von nur einem geringen Cberschuß über
die Menge an stark alkalischen Stoffen, die notwendig ist, die Verseifung der o-Acylgruppe
oder -gruppen durchzuführen. Bei Durchführung der Reaktion in dieser Weise ist das
Lösungsmittel der Wahl eine etwa 50 o/oige wässerige Lösung eines niederen aliphatischen
Alkohols, wie Methanol, oder eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton.
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Die Salze der i-Biphenylyl-2-am,inopropani, 3-d.iole können durch
Umsetzung der freien Aminodiolbase mit einer anorganischen oder organischen Säure
sowie auch durch saure Verseifung der acylierten Aminodiole hergestellt werden.
Die Produkte der Erfindung sind als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer
organischer Verbindungen wertvoll. Sie sind von besonderem Wert für die Herstellung
von Verbindungen, die eine antibiotische Wirksamkeit besitzen, zum Beispiel ergibt
die Dichloracetylierung ,der in Beispiel i a) hergestellten Verbindung dl-V-i-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-i,
3,dio1, d.l-iP- 1 - [4-B.iphenylyl]-2-dichloracetami,dopropan-i, 3-diol,
eine Verbindung, die einen hohen Grad von antibiotischer Wirksanikeit besitzt.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel i ' a) 12 g <ll-y1-i-[4-Biphenylyl]-2-acetamidopropan-1,
3-diol werden mit 4oo ccm 5 o/oiger Salzsäure 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt, das sich abscheidende salzsaure Salz von dl-y)i, [4-Biplietiyly
1 ] -2-aminopropan- i , 3-diol,w ird gesammelt und mit einer kleinen Menge Wasser
gewaschen. Das so erhaltene salzsaure Salz wird in Wasser gelöst und die Lösung
mit überschüssigem Ammoniak behandelt. Die sich abscheidende freie Base des (Il-ii)-i-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-1,
3-diols wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Wasser gereinigt; F. 149
bis 15o°. Die Forme-1 dieses Produktes ist
b) 39 dl-V- i - [4-Biphenylyl]-2-aminopropani, 3-diol werden in einer Minidestmenge
Wasser, das eine kleine Menge Methanol enthält, gelöst; und die resultierende Lösung
wird mit einer wässerigen Lösung einer äquivalenten Menge d-Weinsäure behandelt.
Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mindestmenge
heißen Methanols fraktioniert kristallisiert. Das erste sich aus der Lösung in kristalliner
Form abscheidende Isomere ist das d-Tartrat von 1-V-1-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-i,3-diol.
Dasd-Tartrat von @d-V-i-[4-Bii,phenylyl]-2-aminopropani, 3-diol wird aus den Filtraten
nach Entfernung des Salzes des 1-Isomeren gewonnen.
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Das oben erhaltene Tartrat von 1-V-i-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-i,
3-diol wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge bis zum pH-Wert 9 alkalisch
gemacht und die gefällte freie Base 1-ip-i-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-i, 3-diol
gesammelt. Die Formel dieses Produktes ist
Durch die Zersetzung des d-Tartrates von d-y,-i-[4-Biphenylyl]-a-aminopropan-i,
3-diol in der gleichen Weise, wie oben für das 1-Isomere beschrieben wurde, erhält
man die freie Base d-ip-i-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-i, 3-diol. In analoger Weise
kann dl-V- i - [4-B.ip'henylyl]-2-a!minopropa,n@-i, 3-diol in seine isomeren Formen
über Idas Kampfersulfonat aufgespalten werden.. Dies wird durchgeführt, indem man
die optisch aktive Säure mit der racemischen Base in Butanol oder Isopropanol umsetzt
und die Isomeren durch Umkristallisation aus :n-Butanol oder Isopropanol zerlegt.
Das Salz des 1-Isomeren scheidet sich aus der Lösung zuerst ab.
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Ein Schutz für die Trennung der Verfahrensprodukte in ihre optischen
Isomeren für sich wird hier nicht beansprucht.
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Beispiel 2 io g dl-V-i-[3-Biphenylyl]-2-benzamidopropani, 3-diol werden
unterRückflwß mit 4ooccm 5o/oiger Salzsäure i2 Stunden erhitzt. Die Lösung wird
abgekühlt und das sich abscheidende Chlorid von dl-W-1-[3-Biphenylyl]-2-aminopropan-1,
3-diol gesammelt und in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak
alkalisch gemacht und die freie Base dl-V-i-[3-Biphenylyl]-2-aminöpropan-i, 3-diol
gesammelt und aus Wasser um-1;ristallisiert. Die Formel dieser Verbindung ist
| Beispiel 3 |
| i g dl-yri-[3-Biphenylyl]-2-benzamido-3-acet- |
| oxypropan-i-ol wird unter RückfluB i2 Stunden |
| mit 35 ccm 5 o/oiger Salzsäure erhitzt. Das Re- |
| aktionsgemisch wird abgekühlt und das sich ab- |
| scheidiende Chlorid von dl-yp-i-[3-B.iphenylyl]- |
| 2-aminopropan-i, 3-diol gesammelt. Dieses Salz, das |
| durch eine kleine Menge Benzoesäure verunreinigt |
| ist, wird inWasser gelöst, die Lösung mit Natrium- |
| hydroxyd alkalisch gemacht und die freie Base |
| dl-y,-i-[3-Biphenylyl]-2-aminopropan-i, 3-diol der |
| Formel |
gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Produkt ist in jeder Hinsicht
mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch.
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Beispiel' 4 io g dl-yp-i-[4-MethOxy-4-biphenylyl]-2-phenylacetamidopropan-i,
3-diol werden 12 Stunden unter RückfluB mit 400 ccm 5 o/oiger Bromwasserstoffsäure
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das unlösliche Bromid von dl-yp-i-[4
-Methoxy-4-biphenylyl]-2-aminopropan-i, 3-diol gesammelt. Das Salz wird in Wasser
gelöst, die Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht und die sich abscheidende freite
Base dl-yrl-[4 =Met>Eloxy-
| 4-@biphenylyl]-2-aminopropan-1, 3-diol gesammelt. |
| Dieses Produkt, das die Formel |
| OH NHZ |
| CH30-@@@--@@-CH-CH-CH20H |
| dl-yp-Form |
besitzt, kann, falls gewünscht, durch Umkristallisation aus Wasser gereinigt werden.
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Beispiel, 5 25 g dl-V-i-[4-Nitro-4-biphenylyl]-2-acetamidopropan-i,
3-diol wird zu 8oo ccm 5 o/oiger Bromwasserstoffsäure zugegeben, und das resultierende
Gemisch wird unter RückfluB etwa 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt,
das sich abscheidende Bromid von dl-yp-i-[4 -Nitro-4-biphenylyl]-2-aminopropan-1,
3-diol gesammelt und in Wasser gelöst oder suspendiert. Das wässerige Gemisch wird
mit überschüssigem konzentriertem Ammoniak behandelt und die freie Base t11- yP
-1- [4 =Nstro - 4 - bi,phenylyl ] - 2 - am i,nopropan-1, 3-dnol gesammelt und durch
Umkristallisation aus Wasser gereinsgt. Die Formel dieser `'erbin-
| durg ist O H N H, |
| N02- @--@ @@:-CH-CH-CH,OH |
| dl-V-Form. |
Die als Ausgangsmaterial bei der Durchführung der Erfindung verwendeten acylierten
i-Biphenylyl-2-aMinopropan-1, 3-diole, für deren Herstellung ein Schutz hier nicht
beansprucht wird, können auf einer Reihe von Wegen hergestellt werden. Einer dieser
Wege kann schematisch wie folgt dargestellt werden.
| Neutralisation und Acylierung |
| O |
| R"-1'-@,., / C-CH,NH-Acyl |
| O |
| -f-- HC |
| alkalischer Kondensationskatalysator |
| H |
| O N H - Acyl |
| R" C-CH-CHZOH |
| + H2 |
| OH NH-Acyl |
| CH-CH-CH20H |
| Acylierung |
| OH NH-Acyl |
| I |
| R"1 @-CH-CH-CH20-Acyl |
| Acylierung |
| Acylierung |
| O - Acyl N H - Acyl |
| R" - CH CH-CH$O-Acyl |
Hierin haben R und n die gleiche ,Bedeutung wie oben angegeben; X ist ein Halogenatom,
und HY ist ein Äquivalent einer Mineralsäure. Die Ausgangsstoffe für das Verfahren
der vorliegenden Erfindung sind in dem obigen Schema im linken Phenylring mit einem
Stern gekennzeichnet. Ein Beispiel des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung
einiger dieser Ausgangsstoffe wird im folgenden angeführt: 75 g in Chloroform gelöstes
Hexamethylentetramin werden zu I 1o g 4-Biphenylylbrommethylketon gegeben, und das
Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 3 Stunden stehengelassen. Die 4-Biphenylylbrommethylketonhexamethylentetraminv
erbindung wird gesammelt, mit etwas Chloroform gewaschen und getrocknet. Die Formel
dieses Produktes ist
175 g 4-Eiphenylylbrommetihylketonhexaanethylentetraminverbindung werden
zu Zoo ccm konzentrierter Salzsäure in I 1 absoluten Alkohol gegeben und das Gemisch
über Nacht gerührt. Das unlösliche salzsaure 4-Biphenylylaminomethylketon wird durch
Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge kalten
Wassers gewaschen
und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Formel dieses Produktes ist
Das so hergestellte 4-Biphenylylaminomethylketonhydrochlorid wird in 5oo ccm Eisessig
und
300 ccm Essigsäureanhydrid gelöst. 1
50 g \ atriumacetat werden
unter Rühren in kleinen Anteilen zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die
Lösung mit Wasser verdünnt, das sich abscheidende 4-Biphenylylacetamidomethylketon
gesammelt und aus Methanol umkristallisiert; F.
154 bis 155°. Die Formel
dieser Verbindung ist
58 g 4-Biphenylylacetamidomethylketon werden mit
300 ccm Methanol
und 75 ccm 45 o/oiger neutraler Formaldehydlösung gemischt. 2 g Natriumbicarbonat
werden zugegeben und das Gemisch wird etwa i Stunde bei Raumtemperatur gerührt,
während welcher Zeit sich das gewünschte feste Produkt abscheidet. Das unlösliche4-Biphenylyl-a-acetamido-ß-oxyäthylketon
der Formel
wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt; F. 166 bis
167°.
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50 g 4-Biphenylyl-a-acetamido-ß-oxyäthylketon werden mit 75 g Aluminiumisopropylat
und 1 1 Isopropanol gemischt, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Während des Erhitzens unter Rückfluß wird das gebildete Aceton abdestilliert und
ein Stickstoffstrom-durch die Lösung geleitet. Das Isopropanol wird aus dem Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 1 1 Wasser behandelt.
Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt, um eine vollständige Fällung des Aluminiumhydroxyds
zu erzielen, heiß filtriert und das Filtrat erkalten gelassen. Das sich aus der
kalten Lösung abscheidende dl-y-i-[4-Biphenylyl]-2-acetamidopropan-i, 3-diol wird
durch Filtration gesammelt und durch Umkristallisation aus 40 o/oigem Äthanol gereinigt;
F. igo bis igi°. Die Formel dieses Produktes ist
Falls gewünscht, kann das entsprechende dl-reg.-Isomere aus den wässerigen Filtraten
gewonnen werden.
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2 g dl-W-i-[4-Biphenylyl] -2-acetamidopropani, 3-diol werden zu einem
Gemisch aus 6 ccm Essigsäureanhydriti und 6 ccm trockenem Pyridin gegeben, und das
resultierende Gemisch wird etwa '/E Stunde auf ioo° erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter Gewinnung des Triacetates
von dl-yri-[.t-Biphenvl_N-1]-2-aminopropan-i, 3-diol der Formel
umkristallisiert. 29 dl-V-i- [4-Bipbenylyl] -2-acetamidopropani, 3-diol werden mit
überschüssigem Essigs.äureanhydrid 15 Minuten auf 70° erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wind im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Riiekstand aus Äthanol umkristallisiert.
Das so erhaltene weiße kristalline Produkt ist dl-yp-i- [4-Biphenylyl] -2-acetami,do-3-acetoxypropan-i-ol
der Formel
i g dl-W-i-[4-Biphenylyl]-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol wird zu einem Gemisch
aus 4ccm Ess.igsäureanhydrid und 4 ccm trockenem Pyridin gegeben und das resultierende
Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol unter
Gewinnung des gewünschten Triacetates von dl-yri-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-i,
3-diol der Formel