-
Verfahren zur Herstellung von Phenanthridin-Verbindungen .Die vorliegende
Erfindung bezieht sich auf Verbesserungen in der Herstellung von Phenanthridin-Verbindungen,
und zwar von Phenanthridin-Verbindungen, welche in Form ihrer quaternären Salze
beachtliche antiseptische Eigenschaften und trypanocide Wirksamkeit besitzen und
der Formel
entsprechen, in welcher einer oder beide der vereinigten Benzolringe durch eine
oder mehrere Nitrogruppen substituiert ist bzw. sind und worin R" ein Phenylrest
ist; der Phenylrest R" kann z.B. durch eine oder mehrere Aminogruppen, gewöhnlich
in der p- oder m-Stellung, substituiert sein. Diese Verbindungen sind bisher
durch ein Verfahren erzeugt worden, welchem der Ringschluß von N-Acylderivaten von
o-Xenylamin oder seiner Substitutionsprodukte zugrunde liegt, die eine freie Orthostellung
in dem die Aminogruppe nicht enthaltenden Ring haben, wobei die besagten Derivate
durch eine oder mehrere Nitrogruppen, die später in Aminogruppen übergeführt werden,
angemessen substituiert sind. Gemäß einem früheren Vorschlag (s. britische Patentschrift
372 859) wurde dieser Ringschluß in Gegenwart einer 5wertigen Phosphorverbindung,
z. B. Phosphoroxychlorid, bewirkt. In gewissen Fällen jedoch wurde später gefunden,
daß die Ringbildung, wenn bei
dieser Phosphoroxychlorid allein verwendet
wurde, sehr langsam oder unvollständig verlief, und gemäß einem weiteren Vorschlag
(s. britische Patentschrift 520 273) konnte diese Schwierigkeit teilweise
dadurch überwunden werden, daß man die Reaktion in Gegenwart eines inerten Stoffes
von hohem Siedepunkt, welcher unter den angewandten Bedingungen flüssig ist, wie
z. B. Nitrobenzol, durchführte, wodurch die Reaktionstemperatur erhöht werden konnte.
-
Diese bisher bekannten Verfahren für die Erzeugung von Phenanthridin-Verbindungen
sind aus einer Anzahl von Gründen für eine Anwendung in technischem Maßstabe unvorteilhaft.
Erstens ist das Verfahren, wie es bisher angewandt wurde, oft langsam und schreitet
nicht unverändert bis zur Vervollständigung fort, insbesondere in dem Falle der
Herstellung von 2, 7-Dinitrophenanthridin-Verbindungen, die in 9-Stellung substituiert
sind. Zweitens macht es die Gegenwart von wesentlichen Mengen unveränderter Reagenzien
notwendig, das Phenanthridin zu isolieren und zu reinigen, bevor die Quaternierung
bewirkt werden kann, was unwirtschaftliche zusätzliche Maßnahmen und die Verwendung
von Lösungsmitteln bedingt. Die langsame Reaktion wiederum macht Reihenoperationen
außerordentlich langwierig, -ein Umstand von praktischer Bedeutung in Hinblick
auf die Erfordernisse an Spezialanlagen, die sich aus der hochkorrosiven Natur der
eingeschlossenen Reagenzien und aus den hohen Reaktionstemperaturen ergeben. Schließlich
neigt unlösliches Material dazu, sich in den frühen Stufen der Ringbildungsreaktion
abzuscheiden, wodurch Schwierigkeiten bei einem Arbeiten in technischem Maßstabe
verursacht werden.
-
Es ist das Hauptziel der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren
für die Herstellung dieser Nitrophenantbridin-Verbindungen zu schaffen, welches
einfacher ist als bisher bekannte Verfahren und schnell zu einer beträchtlich erhöhten
Ausbeute an dem 9 ewünschten Produkt führt. Nach dem.. erfilidungsgemäßen
Verfahren, werden Nitrophenantriridine der allgemeinen Formel
in welcher einer oder beide der vereinigten Benzolringe durch eine oder mehrere
Nitrogruppen substituiert ist bzw. sind und in welcher R" einen Phenylrest darstellt,
in der Weise hergestellt, daß man ein 2-Aminodiphenyl, in welchem mindestens eineer
der beiden Benzolringe, wie oben dargelegt, substituiert ist, in welchem aber die
2'- oder 6'-Stellung frei ist, mit Benzotribromid oder vorzugsweise Benzotrichlorid
in Gegenwart eines anorganischen Halogenidkatalysators, wie er im nachstehenden
definiert wird, und in Anwesenheit eines ionisierenden Lösungsmittels auf eine Temperatur,
die während des größten Teiles - der Umsetzungszeit nicht unter 195' liegt,
erhitzt. Gegebenenfalls kann zu dem rohen Reaktionsprodukt ein Alkylierungsmittel
zugesetzt werden, so daß das erhaltene Phenanthridin in ein quartäres Salz übergeführt
wird.
-
In Erforschung des Mechanismus dieser Reaktion, z. B. unter Verwendung
von Benzotrichlorid, haben wir. gefunden, daß die Reaktion die folgenden Stufen
einschließt: (a) di e- Wechselwirkung von i Mol Benzotrichlorid Mit 2 Mol Amin,
um i Mol eines substituierten Benzamidinhydrochlorides zu ergeben; (b) die
Dissoziation des Benzamidinhydrochlorids zur Benzamidinbase; (c) die Wechselwirkung
von i Mol des Benzamidins mit dem restlichen Mol Benzotrichlorid, um 2 Mol Iminochlorid
zu ergeben,-a.nd (d) die Ringbildung des, Iminochlorids, um as Phenanthridin
zu ergeben.
-
Diese Folge kann durch die folgenden Gleichungen veranschaulicht werden:
worin R ein Xenylradikal, substituiert durch eine oder mehrere Nitrogruppen, aber
nichtsubstituiert in der 2'- oder 6'-Stellung, darstellt.
Hierbei ist einer oder sind beide der vereinigten Benzolkerne durch eine oder mehrere
Nitrogruppen substitniert.
-
Die Gegenwart von jedem der obigen Zwischenprodukte nach verschiedenen
Reaktionsperioden kann durch Isolierung demonstriert werden, aber es ist wahrscheinlich,
daß, weniger stabile Zwischenverbindlingen ebenfalls auftreten. So kann die Bildung
des Benzämidins in mehreren Stufen stattfinden.
Es wird angenommen,
daß die Reaktionen zwischen Ionen stattfinden und daß die Wirkung des anorganischen
Halogenidkatalysators auf seiner Fähigkeit beruht, ein Halogenion aufzunehmen, was
ein komplexes organische,-, Kation und ein anorganisches Anion ergibt.
-
Forschungen und Prüfungen der Patentinhaberin haben gezeigt, daß die
Metallhalogenidkatalysatoren, die für eine Anwendung bei Durchführung des erfindungsgemißen
Verfahrens geeignet sind, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Eisenchlorid, Zinkchlorid,
Wismuttrichlorid, Wismutoxychlorid und Zirkonchlorid sind, von welcher Gruppe Aluminiumchlorid,
Zinkchlorid, Zinnchlorid und Wismuttrichlorid bevorzugt werden. Der Ausdruck anorganischer
Halogenidkatalysator, wie er in der folgenden Beschreibung und den anschließenden
Patentansprüchen verwendet wird, bezeichnet daher jede dieser speziellen Verbindungen.
Da die Reaktion (a), nämlich die Bildung von Benzamidinhvdrohalogenid in Abwesenheit
eines Katalvsators verlaufen kann, ist es nicht wesentlich, den Katalvsator den
Ausgangsreagenzien zuzusetzen, obgleich dies in der Praxis vorgezogen wird.
-
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung soll in Übereinstimmung!
mit der vorstehenden Deutung der ihm zu-runde liegenden Reaktionen in einem ionisierenden
Lösungsmedium bewirkt werden, nämlich einem Lösungsmedium, in welchem Ionenreaktionen
bekanntermaßen vor sich gehen. Während so Nitrobenzol z. B. ein sehr zufriedenstellendes
Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 200 bis 220'C ist, um die
vorliegende Erfindung durchzuführen, gibt Tetrahydronaphthalin Anlaß zur Bildung
sehr wesentlicher Mengen unerwünschter Nebenprodukte, insbesondere des entsprechenden
Acylamidodiphenyls, an Stelle des gewünschten Phenanthridins. Die Auswahl jedes
besonderen ionisierenden Lösungsmittels wird natürlich von der Reaktionstemperatur
abhängen. Reaktion (a), Bildung von Benzamidinhvdrohalogenid, kann bei Temperaturen
der Größenordnung von 120 bis 18o'C durchgeführt werden, während die Reaktionen
(b), (c) und (d) nur bei einer Temperatur von nicht weniger als 195#C
schnell bzw. gut verlaufen. Während es so erwünscht ist, durchweg ein hochsiedendes
Lösungsmittel, wie z. B. Nitrobenzol oder Nitrotoluol, zu verwenden, welches stabil
und inert bei 195'C ist, ist es möglich, ein niedriger siedendes Lösungsmittel,
wie z. B. ein Nitroparaffin, für Reaktion (a) zu verwenden und darauf die weiteren
Reaktionen in einem hochsiedenden Lösungsmittel durchzuführen.
-
Damit die Reaktion in hinreichendem Ausmaß erzielt wird, ist es, wie
bereits ausgeführt wurde, notwendig, daß die Umsetzung bei einer Temperatur welche
nicht unter 195'C ist, wenigstens durch den größeren Teil der Reaktionsperiode hindurchgeführt
wird, wobei die obere Grenze jene ist, bei welcher eine wesentliche Zersetzung einzusetzen
beginnt; in der Praxis liegt bei Verwendung von Nitrobenzol die optimale Ringschlußtemperatur
zwischen 2oo und 220'C. Die Temperatur des Reaktionsmediums kann auf einer
etwas niedrigeren Temperatur gehalten werden, bis die anfänglich heftige Reaktion
(Bildung des Benzamidinhydrohalogenids) nachgelassen hat, und darauf auf den Bereich
zwischen 200 und 220'C
gesteigert werden; bei einem Arbeiten in technischem
Maßstabe jedoch wird es vorgezogen, die Reaktion bei einer Temperatur durchzuführen,
welche etwa 2ooo C mindestens gleich ist und vorzugsweise zwischen 200 und
220'C liegt, und zwar durch die gesamte Reaktionsperiode hindurch.
-
Beim Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es, damit die
Reaktion vollständig verläuft, notwendig, die Reaktionstemperatur über 195'C zu
halten, bis die Entwicklung von Halogenwasserstoff im wesentlichen aufgehört hat.
-
Um optimale Ausbeuten an Nitrophenanthridinderivaten durch das erfindungsgemäße
Verfahren zu erzielen, muß natürlich auf spezielle Reaktionsbedingungen Bedacht
genommen werden. Wenn auch für jeden einzelnen Fall solche Bedingungen durch einfache
Vorversuche auf der Basis der in den folgenden Beispielen gegebenen Daten schnell
ermittelt werden können, so kann doch im allgemeinen gesagt werden: a) Die verwendete
Menge an Benzotrichlorid sollte in leichtem Überschuß über dem Molarverhältnis liegen,
d. h. etwa ij Mol sein; b) die Reaktionstemperatur sollte bei oberhalb
200'C gehalten werden, bis die Reaktion vollendet ist; c) der Katalysator
und das Benzotrihalogenid sollten gleichzeitig oder aufeinanderfolgend einer Lösung
des Aminodiphenyls in dem ausgewählten, auf die Reaktionstemperatur erhitzten Lösungsmittel
zugegeben werden, wobei ein solcher Zusatz so schnell wie möglich vorgenommen wird,
und d) der Katalysator sollte in Mengen verwendet werden, die gleich sind
etwa o,i Mol, bezogen auf das verwendete Aminodiphenyl.
-
Wenn das gewünschte Endprodukt ein quartäres Salz ist, ist es gewöhnlich,
wie in den folgenden Beispielen veranschaulicht wird, vorteilhaft, die Phenanthridinbase
vor der Quaternierung nicht zu isolieren, sondern das Quaternierungsmittel der rohen,
die Base enthaltenden Reaktionsmischung zuzufügen.
-
Die vorliegende Erfindung, welche für die Herstellung von 2, 7-Dinitro-g-phenylphenanthridin
besonders vorteilhaft ist, wird durch die folgenden Beispiele, welche die Erfindung
nicht beschränken sollen, im einzelnen noch näher erläutert. Beispiele
1. 7,5 cm3 Benzotrichloridwurden zu 13 9 4, 4'-Dinitro-2-aminodiphenyl,
aufgelöst in 5o cm3 trokkenen Nitrobenzols, bei 18o'C zugesetzt, wobei die Entwicklung
von Chlorwasserstoffgas begann. Die Reaktionsmischung wurde l/. Stunde lang bis
zu schwachem Rückfluß erwärmt, wobei sich Chlorwasserstoffgas schnell entwickelte,
wenn i cm3 Zinnchlorid zugefügt wurde, und die Reaktionsmischung wurde weitere 2
Stunden unter Rückfluß stark erhitzt. 2, 7-Dinitro-g-phenylphenanthridin schied
sich aus der Reaktionsmischung beim Abkühlen aus. Das Produkt wurde gesammelt, zuerst
mit Nitrobenzol und dann mit Äther gewaschen und bei 95'C getrocknet. Es
erschien als leicht hellbraune sperrige Nadeln in 82 0/', Ausbeute, Schmelzpunkt
272 bis 2760C (berichtigt).
11. Das Herstellungsverfahren
von Beispiel 1 wurde wiederholt bis zu dem Punkt, wo das 2, 7-Dinitro-9-phenylphenanthridin
in Nitrobenzollösung am Ende der Reaktion in Gegenwart von Zinnchlorid bei 210'C
erhalten wurde. Diese Lösung wurde auf i8o'C gekühlt und io cm3 Dimethylsulfat wurden
im Verlaufe von io Minuten zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde weitere 20 Minuten
auf i8o'C gehalten. Das Nitrobenzol wurde aus der Reaktionsmischung durch Dampfdestillation
entfernt, wobei eine wäßrige Lösung (300 CM3) von 2, 7-Dinitro-io-methyl-g-phenylphenanthridinsulfat
verblicb, welche heiß filtriert und der Kristallisation überlassen wurde. Die hellbraunen
Nadeln, welche sich abschieden, wurden gesammelt, mit etwas Wasser gewaschen und
bei 95'C getrocknet, 8o 0/, Ausbeute-.
-
III. Eine Mischung von Benzotrichlorid (477 CM3) und Zinnchlorid
(35,2 CM3) wurde in eine Lösung von 4, 4'-Dinitro-2-aminodiphenyl (78o
g) in Nitrobenzol (3,5 1) bei 2io'C so schnell wie möglich
(3 bis io Minuten) einlaufen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde während
der Zugabe erhitzt, um die Reaktionstemperatur so hoch wie möglich aufrechtzuerhalten.
In diesem Falle fiel die Flüssigkeitstemperatur auf igo'C und stieg während der
nächsten 2o Minuten auf 2io'C. Nach einstündiger Erhitzung unter Rückfluß wurden
etwa 450 cm3 Nitrobenzol-Zinnchlorid-Mischung durch Destillation entfernt. Dimethylsulfat
(567 cm3) wurde unter Rühren während etwa 2 Minuten zugesetzt, nachdem die
Reaktionsmischung sich auf i8o'C abgekühlt hatte. Die Temperatur wurde 3o Minuten
auf 17o bis i8o'C gehalten, wonach die Reaktionsmischung in kaltes Wasser
(6 1) übergesaugt wurde, während sie noch heiß war. Das Nitrobenzol wurde
durch schnelle Dampfdestillation entfernt; die heiße orangebraune Flüssigkeit (13
1) wurde filtriert und mit Natriumchlorid (2 kg in 8 1 Wasser)
behandelt. Das 2, 7-Dinitro-g-phenylphenanthridin-io-chlormethylat wurde in einer
Ausbeute von 84 0/, isoliert.
-
IV- 4, 4'-Dinitro-2-aminodiphenyl (12,95 g; o,o5Mol) in trockenem
Nitrobenzol (5o cm3) wurde bCi 210'C innerhalb i Minnte mit Benzotrichlorid (8,o
cm3; o,o56 Mol) und Zinnchlorid (o,6 cm3; o,oo5 Mol), das mit Nitrobenzol auf 20
cm3 aufgefüllt war, versetzt. Die Temperatur wurde auf 210'C gehalten, bis die Entwicklung
von Chlorwasserstoffgas aufhörte (16o Minuten). Die Reaktionsmischung wurde über
Nacht abkühlen gelassen. Pas 2, 7-Dinitro-g-phenylphenanthridin, welches sich au'sschied,
wurde gesammelt, mit Nitrobenzol und Äther gewaschen und in dem Dampfofen getrocknet.
Es ergab sich eine Ausbeute von 86 "/" Schmelzpunkt 271,5 bis 273,5'C.
-
V. 4, 4'-Dinitro-2-aminodiphenyl (12,95 g; o,o5 Mol) in trockenem
Nitrobenzol (50 CM3) wurde bei 17O'C mit einer Mischung von Benzotrichlorid
(4,0 cm3; 0,028 MOI), Zinnchlorid (o,6 cm3; o,oo5 Mol) und Nitrobenzol
(5 CM3) behandelt, nachdem das Gemisch in einer Portion zugesetzt worden
war. Die Reaktion wurde dann auf dieser Temperatur il/, Stunden gehalten. Beim schnellen
Erhitzen der Reaktionsmischung auf 2io'C (5 Minuten) löste sich das gelbe
kristalline Benzamidinhydrochlorid, welches sich abgeschieden hatte, unter Entwicklung
von Chlorwasserstoffgas wieder auf. Benzotrichlorid (4,0 cm3; 0,028 MOI)
wurde dann zugesetzt und die Reaktionsmischung auf 210'C 21/, Stunden hindurch gehalten.
Beim Abkühlen über Nacht schied sich 2,7-Dinitro-9-phenylphenanthridin in
93,50/, Ausbeute aus, Schmelzpunkt 27o bis 273'C nach Waschen mit Nitrobenzol
und Äther und Trocknen in dem Dampfofen.
-
VI- 4'-NitrO-2-aminodiphenyl (10,7 9; 0,05 MOI) in trockenem
Nitrobenzol (500 cm 3) wurde bei 210' C
mit einer Mischung von Benzotrichloricl
(8cml; o,o56 Mol) und Zinnchlorid (1,2 CM3; o,oi Mol), aufgelöst in Nitrobenzol
(5 cm'), behandelt. Die Entwicklung von Chlorwasserstoffgas hörte nach
3 Stunden auf. Beim Abkühlen schied sich 7-Nitro-g-phenylphenanthridin in
78 0/, Ausbeute aus. Beim Kristallisieren aus Pyridin erschien es als blaßgelbe
Nadeln, Schmelzpunkt 237 bis 238' C.
-
VII. 5-Nitro-2-aminodiphenyl bildete, wenn es mit Benzotrichlorid
und Zinnchlorid in derselben Weise, wie in Beispiel VI beschrieben, behandelt wurde,
nach go Minuten Erhitzen auf 210' C, 3-Nitro-g-phenylphenanthridin in
89,9 0/, Ausbeute. Wenn es aus Pyridin kristallisiert war, hatte es einen
Schmelzpunkt von 235 bis 236' C.
-
VIII. Aluminiumchlorid (o,66 g; o,oo5 Mol) wurde in trockenes
Nitrobenzol (5 cm') ausgewogen und die Lösung wurde zu einer siedenden Lösung
von 4, 4'-Dinitro-2-aminodiphenyl (12,95 9; 0,05 MOI) in trockenem Nitrobenzol
(45 cm-) zugefügt. Benzotrichlorid (8 cm3; 0,0576 Mol) wurde dann
so schnell wie möglich zugefügt, und die Mischung wurde go Minuten unter Rückfluß
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht abkühlen gelassen. Das 21 7-Dinitro-g-phenylphenanthridin,
welches sich abschied, wurde gesammelt, mit Methanol gewaschen und in dem Dampfofen
getrocknet, Gewicht 11,76 g, Schmelzpunkt 273 bis 274' C. Methanol
wurde zu dem Filtrat hinzugesetzt und eine zweite Ausbeute erhalten, Gewicht
2,71 9,
Schmelzpunkt 271 bis 273' C, Gesamtausbeute 84 0/,.
-
IX. Das in Beispiel VIII beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit
dem Unterschied, daß dabei das Aluminiumchlorid durch Zinkchlorid (o,#8
g;
o,oo5 Mol) ersetzt wurde. 2, 7-Dinitro-g-phenylphenanthridin wurde in
85 0/, Ausbeute erhalten; Schmelzpunkt 273 bis 274' C.
-
X. Das in Beispiel VIII beschriebene Herstellungsverfahren wurde wiederholt,
wobei das Aluminiumchlorid durch Wismuttrichlorid (1,57 9; 0,005 MOI) ersetzt
wurde, in welchem Falle 2, 7-Dinitro-g-phenylphenanthridin in einer Ausbeute von
77 0/0 erhalten wurde; Schmelzpunkt 273 bis 274' C, Es ist aus den
obigen Beispielen ersichtlich, daß die vorliegende Erfindung wesentliche Vorteile
gegenüber früheren bekannten Verfahren zur Herstellung von Nitrophenanthridinen
und ihren quartären Salzen bietet. Es wird jetzt möglich, eine allgemeine Ausbeute
von 85 % und z. B. ein 2, 7-Dinitro-g-phenylio-methylphenanthridincblorid
aus 4, 4'-Dinitro-2-aminodiphenyl mit einer Ringschlußreaktionszeit von nur il/,
bis 2 Stunden zu erzielen, während eine Ausbeute von nur 5o 0/, mit einer
Reaktionszeit von
2o Stunden allein für die Ringbildungsstufe von
den bisher verwendeten Verfahren in Anspruch genommen wurde (Journ. chem. soc. London
1045, S. 299). Darüber hinaus macht es das Fehlen jeglicher wesenthchen Menge
von nichtumgesetztem Material sogar bei einem Arbeiten in großem Maßstabe möglich,
die gesamte Operation vom Aminodiphenyl bis zum Nitrophenanthridinsalz in demselben
Reaktionsgefäß ohne die Isolierung von irgendeinem Zwischenprodukt durchzuführen.