DE2352632B2 - Berbinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Berbinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

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Description

worin
Ri und R2 je eine Methoxygruppe oder zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,
Rj und R4 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam >o eine Bindung darstellen und
R5 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wo
bei Rs keine Methylgruppe darstellen kann, wenn Ri und R2 je eine Methoxygruppe bedeuten und R3 und R« je ein jn Wasserstoffatom darstellen, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. !3-Meihylberberrubin oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, μ,
3. Verfahren zur Herstellung der Berbinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:
III)
OMe
worin Ri, R2, R». R4 und R5 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und X ein Anton darstellt, in Anwesenheit eines inerten Mediums und/oder einer organischen Base erhitzt.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch I sowie übliche Formulierungsmiiicl.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen näher mi bezeichneten Gegenstand
Bekannt sind verschiedene tumorhcmmcnde Verbindungen, von denen als Beispiele für im Handel befindliche Präparate das Cyclophosphamid und 6-Mcrcaptopurin genannt werden können. Diese bekannten h-, Arzneimittel sind jedoch noch in mancherlei Hinsicht verbesserungswürdig, insbesondere was das Verhältnis von toxischer Dosis zu wirksamer Dosis anbetrifft
OMe
worin
Ri und R2 je eine Methoxygruppe oder gemeinsam eine Methylendioxygruppe darstellen,
R3 und R4 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine Bindung darstellen und
R5 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wobei Rs
keine Methylgruppe darstellen kann, wenn Ri und R2 je eine Methoxygruppe bedeuten und Rj und R4 je ein Wasserstoffatom darstellen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionss llze. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11:
(II)
OMe
worin Ri, R2. Rj, R< und R; die oben genannten Bedeutungen haben und X- ein Anion darstellt, in Anwesenheit eines inerten Mediums und/oder einer organischen Base erhitzt.
Die Umsetzung findet bei erhöhter Temperatur statt, vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb 140° C in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff oder Kohlendioxyd oder in einem flüssigen inerten Medium, wie flüssigem Paraffin.
Die so hergestellten Produkte, die — wie die allgemeine Formel I zeigt — eine Beumsiruktur haben, können auf übliche Weise in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Man löst z. B. Jas Betain der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, und gibt eine alkoholische Lösung einer nicht toxischen Säure hinzu. Auf diese Weise kann man das Säurcadditionssalz in kristalliner Form erhalten.
Beispiele für geeignete Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Fumarsäure, Maleinsäure. Zitronensäure, Oxalsäure. Weinsäure, Bernsteinsäure oder Methansulfonsäiirc.
Andererseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säurcadditionssalze auch durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit einer organischen Base hergestellt werden. Die Umsetzung kann so durchgeführt werden, daß man
entweder eine Mischung aus einer Verbindung der allgemeinen Formel H mit einem Amin oder Harnstoff unter RöckfluO kocht oder die Mischung bei erhöhter Temperatur van 150—200° C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 170 bis 190"C, in einem verschlossenen Rohr oder in Stickstoffatmosphäre erhitzt Als organische Base kann beispielsweise Triäthylamin, TributylajTÜn, Anilin, Pyridin, Diethanolamin. Triethanolamin oder Harnstoff verwendet werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind in 13-StelIung substituierte Berberine oder Palmatine oder ihre 5,6-Dehydro-Analogen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen der Rest Rs eine Alkylgruppe darstellt, können durch Alkylierung von 8-Acetonylberberin, 8-AcetonyI-palmatin oder ihrer 5,6-Dehydroderivate mit einem Alkylierungsmittel, wie Alkylhalogenid, Dialkylsulfat oder Alkylmagnesiumhalogenid hergestellt werden. Die Demethylierungsreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IJ j-ru den Verbindungen der allgemeinen Forme!! der Erfindung führt man am zweckdienlichsten mit der Chloridform durch. Mit anderen Halogeniden, wie dem Jodid oder Bromid, benötigt die Umsetzung höhere Temperaturen als mit dem Chlorid und es bilden sich Nebenprodukte. Vorzugsweise können die Verbindungen in das Chlorid überführt werden, indem man sie mit Aceton in einem alkalischen Medium umsetzt und die resultierende 8-Acetonylverbindung mit Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Umwandlung kann auch durch Umsetzung mit Silberchlorid erreicht werden.
Die Identifizierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich leicht durch Behandlung mit konzentrierter Salpeterssure erreichen, dabei ergibt die Verbindung der allgemeinen Formel I ein 9,10-Dioxoberbiniumnitrat der allgemeinen Formel IV:
(IV)
— O
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen wirkungsvoll das Wachstum von transplantierten Sarkomstämmen bei Mäusen. Beispielsweise wurde der Sarkomstamm 180 in das Peritoneum von Mäusen transplantiert und die Testverbindung wurde intraperitoneal einmal täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen Mäusen verabreicht. Nach einer Woche wurde der angesammelte Abdominalascites isoliert und das Gesamtvolumen der Srtrkomzellen wurde mit demjenigen von nicht behandelten Kontrolltieren verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Verbindung Dosis x 30 mg/kg/Tag Inhi-
x 30 mg/kg/Tag bicrung
13-Meth/lberberrubin 5 X 30 mg/kg/Tag 100%
Hydrochloric! 5 X 30 mg/kg/Tng 97%
Phosphat 5 X 30 mg/kg/Tag 100%
13-ÄthyIberberrubin 5 X 30 mg/kg/Tag 61,6%
Phosphat 5 64,0%
S.ö-Dchydro-n-mcthyl- 5 X 30 mg/kg/Tag 100%
pnlniiilrubin x 30 mg/kg/Tng
I lydrochloritl 5 X 30 mg/kg/Tag 96%
Nitrat 5 94,2%
Phosphat 5 100%
Vergleichsvcrsuch
Es wurde die tumorhemmende Wirksamkeit einiger crfindungsgcmäQcr Verbindungen in der vorstehend beschriebenen Weise getcstel. Zum Vergleich wurde dieselbe Wirksamkeit von im Handel erhältlichen
Tabelle
Antilumormitteln bestimmt.
Die nachstehende Tabelle zeigt die erhaltenen EDw und LDio-Werte sowie das daraus errechnete LDm/ EDw-Verhältnis.
Aus den Ergebnissen geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen hervor.
(iclcslclc Verbindung
Ll)11,
5,6-l)ehydropalniiilrubin
i,6-l)chydro-l3-mclhylpalniiitrubin
(Beispiel 6)
Ucrhcrrubin
I.l-Methylhcrbcrriihin (Heispiel I)
5,6-I)chydro-l.1-mclhylbcrt>cirubinhydrnchlorkl (Ucispicl 5)
(yclophosphiiniid
6-Mcrciintoniirin
180 250 1.4
40 240 6
15 100 6,7
9 135 15
1.3 IK) 84,0
•X) IRO 2
45 •94.5 2.1
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veransehaulichung der Erfindung,
Beispiel I
13-Methylberbemibin
1 g 13-Methylberberin-chlorid, hergestellt aus 13-Methylberberinjcdid über B-Acetonyl-U-methylberberin, wird in flüssigem Paraffin suspendiert. Man erhitzt die Suspension in einer Stickstoffatmosphäre bei 190°C 4 Stunden lar.g- Der sich ergebende Niederschlag wird isoliert und mit Benzol/Chloroform (2:1) extrahiert, die Extrakte werden eingeengt. Man kristallisiert den Rückstand aus Chloroform/Hexan um und erhält dabei 0,4 g rote Kristalle von 13-Methylberberrubin, die bei 268 bis 270° C unter Zersetzung schmelzen. Das Produkt zeigt einen einzigen Fleck mit einem Rf-Wert von etwa 0,65 auf dem Dünnschichtchromatogramm (Silicagel G, Methanol zu Wasser = 3:1); es wird NMR-spektroskopisch identifiziert
Man löst 2,0 g des obigen Produktes in einer melhanoiischen Chlorwasserstofflösung und engt die Lösung ein. Die resultierenden Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, man erhäl: 1,6 g gelbe Kristalle von 13-Methylberberrubinhydrochlorid, die oberhalb 300° C schmelzen (dunkel bei 260° C).
Auf die gleiche Weise werden die folgenden Säureadditionssalze hergestellt:
Nitrat, Fp = 276-280° C (Zersetzung):
Sulfat, Fp = 282-285° C (Zersetzung):
Phosphat, Fp = 226-230°C (Zersetzung).
Beispiel 2
13-Äthylberberrubin
2 g 13-Äthylberberin-chlorid, hergestellt aus 13-Äthylberberinjodid über S-Acetonyl-B-äthylberberin, werden in flüssigem Paraffin suspendiert. Man erhitzt die Suspension in Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang bei 190°C. Die erhaltenen Niederschläge werden isoliert und mit Benzol-Chloroform (2:1) extrahiert, der Extrakt wird eingeengt. Man kristallisiert den Rückstand aus Chloroform/Hexen um und erhäh dabei 1.2 g rote Kristalle 13-Äthylberberin, die bei 240 bis 242°C unter Zersetzung schmelzen. Das Produkt zeigt einen einzigen Fleck mit einem Rr-Wert von etwa 0,72 im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel G. Methanol zu Wasser = 3 : 1), es wird NMR-spektroskopisch identifiziert.
Hydrochlorid. Fp = 270-276°C (Zersetzung);
Hydrobromid, Fp = 254 -258° C (Zersetzung);
Hydrojodid, Fp = 241 -244°C (Zersetzung);
Phosphat, Fp = 232-235° C (Zersetzung).
Beispiel 3
13-Propylberberrubin
2,0 g 13-Propylberberin-chlorid werden in flüssigem Paraffin suspendiert. Man erhitzt die Suspension in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang bei 19O0C. Die resultierenden Niederschläge werden isoliert und in Methanol gelöst. Man filtriert die Lösung um unlösliches Material zu entfernen und gibt methanolische ChlorwassersCfflösung zum Filtrat. Die Mischung wird eingeen$;l und die resultierenden orangefarbenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0.5/g gelbe Kristalle von 1 J-Propylbcrbcrrubinhydrochlorid erhält, die bei 282-285"1C (Zersetzung) schmelzen.
Nitrat, Fp = 254-258° C (Zersetzung);
Hydrojodid, Fp = 247-25PC(Zersetzung);
Phosphat, Fp = 223 - 225° C (Zersetzung).
Auf gleiche Weise wird das
13-Äthyl-palmatrubin,
Fp = 218-220°C(Zersetzung),
in Hydrochlorid, Fp = 215-217°C(Zersetzung),
hergestellt
Beispiel 4
Man suspendiert 13-Methyl-5,6-dehydroberberin in |-, flüssigem Paraffin und erhitzt die Suspension in Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang bei 170° C. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und Isolierung der erhaltenen Niederschläge extrahiert man diese mit einem Benzol-Chloroform-Ge-JIi misch (2:1), engt den Extrakt ein und erhält auf diese Weise das n-Methyl-S.ö-d^cydro-berberrubin mit Fp = 2i7-219"C(Zerselzung).
Hydrochlorid, Fp = 214-216° C (Zersetzung);
Bisulfat, Fp = 207-209° C (Zersetzung):
r> Phosphat, Fp = 200-202°C (Zersetzung).
Auf dieselbe Weise wurde hergestellt das
13-Äthyl-5,6-dehydro-berberrubin,
Fp = 222-223° C (Zersetzung).
«ι Hydrochlorid, Fp = 220-222°C (Zersetzung).
Beispiel 5
5,6-Dehydro-13-methyl-palmatrubin
j-, Man suspendiert I gS.e-Dehydro-^-methylpalmalinchlorid in flüssigem Paraffin. Die Suspension wird in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang bei 1600C erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab und isoliert die erhaltenen Niederschläge.
an Der Niederschlag wird mit Benzol/Chloroform-Gemisch (2:1) extrahiert, der Extrakt wird eingeengt und man erhält dabei 03 g tiefrotes kristallines 5.6-Dehydro-13-methyl-palmatrubin. das bei 240-2420C (Zersetzung) schmilzt.
■*"' Hydrochlorid. Fp = 230-2330C(Zersetzung):
Nitrat,Fp = 219-22PC(Zersetzung);
Hydrobromid, Fp = 226-228°C (Zersetzung);
Phosphat. Fp = 211 -213"C (Zersetzung).
-,η Auf gleiche Weise wird das
5,6-Dehydro-l3-äthyl-palmatrubin,
Fp = z'33-235° C (Zersetzung),
Hydrochlorid, Fp = 229-231 "C (Zersetzung),
hergestellt.
Beispiel 6
B-Äthyl-palmatrubin-hydrochlorid
10 g 13-Äthylpalmatin-jodid und 20 g Harnstoff werden ve;mischt, die Mischung wird in einei Stickstoffatmosphäre unter Rühren 1 Stunde bei 180—19O0C erhitzt. Zur Reaktionsmischung gibt man 50 ml Methanol und 20 ml 2O"/oige Chlorwasserstoffsäure, die Mischung wird 10 Minuten lang gerührt. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert, aus verdünnter Chlorwass.Tstoffsäurc zweimal umkristallisiert und mit Chloroform gewaschen. Die Kristalle werden erneut aus verdünnter Chlorwiisserstoffsäiirc zweimal umkri-
stallisiert, dabei erhält man 4,0 g 13-Äthyl-palmatrubinhydrochlorid, das bei 215-217°C unter Zersetzung schmilzt. Das Produkt ist mit dem in Beispiel 3 erhaltenen Produkt identisch.
Beispiel 7
13-Methylberberrubin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 2 g 13-Methylberberin-jodid und 10 ml Triäthanolamin wird 2 Stunden lang unter Rühren bei 140-1500C erhitzt und dann abgekühlt. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert, aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure zweimal umkristallisiert und mit Chloroform gewaschen. Die Kristalle werden erneut aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure zweimal umkristallisiert, dabei erhält man 1.0 g 13-Methylberberrubinhydrochlorid. das oberhalb 300°C schmilzt (wird bei 2600C dunkel). Das Produkt ist mit dem in Beispiel I erhaltenen identisch.
Beispiel 8
13-Äthylberberrubin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 2 g 13-Äthylberberin-jodid und 10 ml Triäthylamin wird 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht und dann abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert und mit Chloroform gewaschen. Man kristallisiert die Kristalle erneut aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure zweimal um und erhält dabei 0,7 g gelbes kristallines 13-Äthylberberru· bin-hydrochlorid, das bei 270-2760C (Zersetzung) schmilzt. Das Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 2 erhaltenen.

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1. Berbinderivate der allgemeinen Formel I:
    Die Erfindung betrifft somit neqe Berbinderivate der allgemeinen Formel I
    (I)
    OMc %
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