KR100258849B1 - 약학적으로 유용한 프로토베르베린염 유도체 및프로토베르베린유도체와 이의 염 - Google Patents

약학적으로 유용한 프로토베르베린염 유도체 및프로토베르베린유도체와 이의 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학적으로 유용한 프로토베르베린(Protoberberine) 염 유도체 및 프로토베르베린 유도체와 이의 염에 관한 것으로, 좀더 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 프로토베르베린 염 유도체 및 하기 화학식 2로 표시되는 프로토베르베린 유도체와 이의 염에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 진균에 대하여 우수한 치사효과 및/또는 성장억제효과를 나타낸다.
화학식 1
화학식 2
상기 화학식 1 및 2에서 R1, R2및 R4는 서로 같거나 다르게 탄소수가 1 내지 5인 알콕시기, R3는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 10개인 알킬기, R5는 수소원자 또는 하기 화학식 11로 표시되는 기, A-는 무기산 이온, 유기산 이온 또는 할라이드이다:
화학식 11
상기식에서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르게 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5개인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4개인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 비닐, 메톡시카르복실기이다.

Description

약학적으로 유용한 프로토베르베린염 유도체 및 프로토베르베린 유도체와 이의 염
본 발명은 약학적으로 유용한 프로토베르베린(Protoberberine) 염 유도체 및 프로토베르베린 유도체와 이의 염에 관한 것으로, 좀더 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 프로토베르베린 염 유도체와 이의 환원체인 7,8-디히이드로 프로토베르베린 유도체 및 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 R1, R2및 R4는 서로 같거나 다르게 탄소수가 1 내지 5인 알콕시기, R3는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 10개인 알킬기, R5는 수소원자 또는 하기 화학식 11로 표시되는 기, A-는 무기산 이온, 유기산 이온 또는 할라이드이다:
상기 식에서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르게 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5개인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4개인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 비닐, 메톡시카르복실기이다.
동양의 전통약물인 황련(黃連, Huanglian, Coptis spp.)은 깽깽이 풀의 뿌리로서 예로부터 결막염, 설사 등의 약재로 사용되었으며, 본 발명은 황련의 알칼로이드 성분인 베르베린(Berberine)과 관련된 신규의 항균활성 물질을 제공한다.
염화베르베린(Berberine chloride)은 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스태필로코커스 헤모라이티커스(Staphylococcus hemolyticus), 살모넬라 티포사(Salmonella typhosa), 시젤라 다이센테리에(Shigella dysenteriae), 시젤라 파라다이센테리에(Shigella paradysenteriae), 대장균(Escherichia coli), 네이제리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae) 또는 디프로코커스 뉴모니에(Diplococcus pneumoniae)와 같은 그람음성 박테리아 또는 그람양성 박테리아에 대하여 항균활성을 나타낸다[Ukita T, Mizuno D, Tamura T, Jpn J Exp Med 20, 103 (1949)]. 이와 같은 항균활성에는 베르베린의 4급 암모니움기가 필수적이며, 테트라히드로베르베린(Tetrahydroberberine)과 같이 4급 암모니움기가 없는 유도체들은 보다 적은 효과를 나타낸다고 보고된 바 있다[Pitea M, Margineanu C, Clujul Med 45, 465 (1972)].
또한, 황산베르베린(Berberine sulfate)은 10∼25mg/ml에서 알터나리아속(Alternaria sp.), 아스퍼질러스 플래부스(Aspergillus flavus), 아스퍼질러스 퓨미가튜스(Aspergillus fumigatus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 큐르부라리아속(Curvularia sp.), 드레치슬레라속(Drechslera sp.), 퓨사리움속(Fusarium sp.), 무커속(Mucor sp.), 페니실리움속(Penicillium sp.), 리조푸스 오리자에(Rhizopus oryzae) 또는 스코풀라리오프시스속(Scopulariopsis sp.) 등과 같은 진균의 성장을 억제하며[Mahajan V M, Sharma A, Rattan A, Sabouraudia 20, 79 (1982)], 칸디다균(Candida albicans)을 감염시킨 쥐(Mice)에 350∼700mg/kg의 양을 경구투여하였을 때도 효과적이라고 보고된 바 있다[Mirska I, Kedzia H, Kowalewski Z, Kedzia W, Arch Immunol Ther Exp 20, 921 (1972)].
한편, 본 발명에서는 상기 베르베린을 선도물질로 하여 베르베린 유사 신규화합물들을 합성하였으며, 이러한 신규 화합물들은 에피더모피톤(Epidermophyton), 마이크로스포럼(Microsporum), 트리치피톤(Trichophyton), 스포로쓰릭 스첸키(Sporothrix schenckii), 아스퍼질러스(Aspergillus) 또는 캔디다(Candida)와 같은 피부사상균을 포함한 진균에 대하여 치사효과나 성장억제효과를 나타낸다. 상기 화합물은 진균에 감염된 환자의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 목적은 진균에 대하여 치사효과 및/또는 성장억제효과를 나타내는 프로토베르베린 염 유도체를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 프로토베르베린 유도체의 환원체인 약학적으로 유용한 7,8-디히드로 프로토베르베린 유도체 및 이의 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 프로토베르베린 염 유도체, 및 이의 환원체와 이의 염을 약학적으로 유효량 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 프로토베르베린 염 유도체, 및 이의 환원체와 이의 염을 약학적으로 유효량 함유하는 항진균제 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 프로토베르베린 염 유도체, 및 이의 환원체와 이의 염중 13-위치에 치환된 베르베린 염 화합물 또는 13-위치에 치환된 팔마틴 염 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 프로토베르베린 염 유도체는 하기 화학식 1로 표시된다.
화학식 1
상기 화학식 1 에서 R1, R2및 R4는 서로 같거나 다르게 탄소수가 1 내지 5인 알콕시기, R3는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 10개인 알킬기, R5는 수소원자 또는 하기 화학식 11로 표시되는 기, A-는 무기산 이온, 유기산 이온 또는 할라이드, 구체적으로는 질산 이온, 황산 이온, 초산 이온, 주석산 이온, 말린산 이온, 숙신산 이온, 구연산 이온, 푸마르산 이온, 아스파르긴산 이온, 살리실산 이온, 글리세르산 이온, 아스코르빈산 이온, 플루라이드, 클로라이드, 아이오다이드 또는 브로마이드이다:
화학식 11
상기 식에서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르게 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5개인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4개인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 비닐, 메톡시카르복실기이다.
상기 다른 목적을 달성하기 위한 상기 프로토베르베린 유도체의 염의 환원체인 약학적으로 유용한 7,8-디히드로 프로토베르베린 유도체 및 이의 염은 하기 화학식 2로 표시된다.
상기 화학식 2 에서 R1, R2, R4, R3및 R5는 전술한 바와 같다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위한 약제학적 조성물은 약학적으로 유효량의 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물과 약제학적으로 유용한 부형제 또는 운반제로 이루어진다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위한 항진균제 조성물은 약학적으로 유효량의 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물과 약제학적으로 유용한 부형제 또는 운반제로 이루어진다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 하기 화학식 5로 표시되는 13-위치에 치환된 베르베린 염 화합물 또는 13-위치에 치환된 팔마틴 염 화합물의 제조방법은 하기 화학식 3으로 표시되는 베르베린염 또는 팔마틴염 1.0몰을 소디움 보로하이드라이드(NaBH4) 1.0∼3.0몰 및 탄산칼륨 2.0∼4.0몰과 알콜용매에서 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 디히드로베르베린 또는 디히드로팔마틴을 제조하고, 이를 친전자성 알킬치환체(R5-X) 1∼3몰과 유기용매하에서 반응시켜 화학식 7로 표시되는 13-알킬디히드로베르베린 화합물 또는 13-알킬디히드로팔마틴 화합물을 제조한 다음, 이를 N-클로로숙신이미드(NCS)나 N-브로모숙신이미드(NBS)로 산화시키는 것으로 이루어진다.
여기서, R1, R2, R5및 X-는 전술한 바와 같다.
이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 프로토베르베린(Protoberberine: 5,6-dihydro-dibenzo [a,g]-quinolizinium) 염 유도체와 상기 화학식 2로 표시되는 상기 프로토베르베린 유도체의 환원체인 약학적으로 유용한 7,8-디히드로프로토베르베린(Dihydroberberine)의 3급 아민 유도체 및 이의 염을 제공한다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 및 2로 표시되는 신규의 화합물들은 일반적으로 영국 특허 제 125,625호의 방법에 준하여 하기 화학식 3으로 표시되는 베르베린염 또는 팔마틴염을 출발물질로 하기 반응식 1a에 의해서 제조된다.
하기 반응식 1a는 하기 표 1에 기재된 프로토베르베린의 신규 유도체 화합물 1∼6, 15∼19, 40∼41, 및 44∼55를 얻는 반응식으로 상기 화학식 3으로 표시되는 베르베린염 또는 팔마틴염 1.0몰을 가성소다 3.5∼11.5몰 및 아세톤 2.5∼13.5몰과 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 8-아세토닐디히드로베르베린 또는 8-아세토닐디히드로팔마틴을 얻은 후, 하기 화학식 4를 친전자성 알킬치환체(R5-X) 2.5∼7.5몰과 유기용매하에서 환류반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 13-알킬베르베린 염 또는 13-알킬팔마틴 염 화합물을 얻는다.
여기서, R1, R2및 R5는 전술한 바와 같고, X-는 무기산 이온, 유기산 이온 또는 할라이드, 구체적으로는 X-는 질산 이온, 황산 이온, 초산 이온, 주석산 이온, 말린산 이온, 숙신산 이온, 구연산 이온, 푸마르산 이온, 아스파르긴산 이온, 살리실산 이온, 글리세르산 이온, 아스코르빈산 이온, 플루라이드, 클로라이드, 아이오다이드 또는 브로마이드이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1, 2로 표시되는 신규의 화합물은 하기 반응식 1b에 따른 새로운 반응조건하에서도 제조된다.
여기서 R1, R2, R5및 X-는 전술한 바와 같다.
상기 반응식 1b는 하기 표 1에 기재된 프로토베르베린의 신규 유도체 화합물 7∼14, 20∼39 및 43 또는 71∼73을 얻는 반응식으로 상기 화학식 3으로 표시되는 베르베린염 또는 팔마틴염 1.0몰을 소디움 보로하이드라이드(NaBH4) 1.0∼3.0몰, 탄산칼륨 2.0∼4.0몰과 알콜용매에서 반응시켜 화학식 6로 표시되는 디히드로베르베린 또는 디하이드로팔마틴을 얻은 후, 화학식 6의 화합물을 친전자성 알킬치환체(R5-X) 1∼3몰과 유기용매하에서 반응시켜 화학식 7로 표시되는 13-알킬디히드로베르베린 또는 13-알킬디히드로팔마틴 화합물을 얻는다. 화학식 7로 표시되는 화합물을 N-클로로숙신이미드(NCS)나 N-브로모숙신이미드(NBS)로 산화시키면 화학식 5로 표시되는 13-위치에 치환된 베르베린 염 또는 팔마틴 염 화합물을 얻는다.
하기 반응식 1c는 하기 표 1에 기재된 프로토베르베린의 신규 유도체 화합물 56을 얻는 반응식으로 화학식 3 또는 5로 표시되는 화합물 1.0몰을 무수 염화알루미늄과 같은 루이스산 1.5∼9.5몰과 방향족 화합물 용매와 함께 환류반응시켜 화학식 8로 표시되는 2,3,9,10-테트라히드록시 화합물을 제조한 후, 이를 친전자성 알킬치환체(R-X) 4.0∼15.0몰과 유기용매하에서 환류반응시켜 하기 화학식 9로 표시되는 프로토베르베린 염 유도체를 얻는다.
여기서 R5및 X-는 전술한 바와 같고, R은 탄소수 1∼5인 알킬기이다.
하기 반응식 1d는 하기 표 1에 기재된 디히드로프로토베르베린의 신규 유도체 화합물 60∼70 및 74∼86을 얻는 반응식으로 화학식 5 또는 9로 표시되는 화합물 1.0몰에 대하여 리튬 알루미늄하이드라이드(LiAlH4) 2.0∼6.0몰로 처리하거나, 소디움 보로하이드라이드(NaBH4) 1.0∼3.0몰, 탄산칼륨 2.0∼4.0몰로 처리하여 하기 화학식 2로 표시되는 디히드로프로토베르베린 유도체를 얻는다.
여기서 R1, R2, R3, R4및R5는 전술한 바와 같다.
하기 반응식 1e는 하기 표 1에 기재된 디히드로프로토베르베린의 신규 유도체 화합물 87, 88 및 89를 얻는 반응식으로 화학식 3, 5 또는 9로 표시되는 화합물 1.0몰을 알킬마그네슘할라이드(R3-MgX) 2.0∼6.0몰로 처리하여 상기 화학식 2로 표시되는 디히드로프로토베르베린 유도체를 제조한다.
여기서 R1, R2, R3, R4및R5는 전술한 바와 같다.
하기 반응식 1f는 본 발명에 따른 약학적으로 유용한 염을 제조하기 위해 4급 암모니움 양이온의 상대 음이온을 치환시켜 하기 표 1에 기재된 프로토베르베린의 신규 유도체 57, 58 및 59를 얻는 반응식으로 프로토베르베린 유도체 1.0몰을 가성소다 2.5∼6.5몰 및 아세톤 2.5∼6.5몰과 반응시켜 8-아세토닐 디히드로 화합물을 제조한 후, 무기산이나 유기산으로 처리하여 음이온을 치환한다. 하기 반응식 1f에서 A-는 무기산 이온, 유기산 이온 또는 할라이드, 특히 질산, 황산, 초산, 주석산, 말린산, 숙신산, 구연산, 푸마르산, 아스파르긴산, 살리실산, 글리세르산 또는 아스코르빈산의 염화합물이 바람직하다.
여기서 R1, R2, R4및R5는 전술한 바와 같고, R3는 수소이며, A-및 X-는 서로 다르게 무기산 이온, 유기산 이온 또는 할라이드, 구체적으로는 질산 이온, 황산 이온, 초산 이온, 주석산 이온, 말린산 이온, 숙신산 이온, 구연산 이온, 푸마르산 이온, 아스파르긴산 이온, 살리실산 이온, 글리세르산 이온, 아스코르빈산 이온, 플루라이드, 클로라이드, 아이오다이드 또는 브로마이드이다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중에서 특히 R1-R2 ,R3, R4및 R5가 각각 메틸렌디옥시기(-O-CH2-O-), 수소원자, 메톡시기 및 3,4-디메틸벤질기인 화합물, R1-R2 ,R3, R4및 R5가 각각 메틸렌디옥시기(-O-CH2-O-), 수소원자, 메톡시기 및 4-(tert-부틸)벤질기인 화합물, R1, R2 ,R3, R4및 R5가 각각 메톡시기, 메톡시기, 수소원자, 메톡시기 및 4-(tert-부틸)벤질기인 화합물, R1, R2 ,R3, R4및 R5가 각각 메톡시기, 메톡시기, 수소원자, 메톡시기 및 4-이소프로필벤질기인 화합물, R1, R2 ,R3, R4및 R5가 각각 메톡시기, 메톡시기, 수소원자, 메톡시기 및 4-페닐벤질기인 화합물 또는 R1, R2 ,R3, R4및 R5가 각각 프로폭시기, 프로폭시기, 수소원자, 프로폭시기 및 수소원자인 화합물이 약학적 효능면에서 바람직하며, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물중 특히 R1-R2 ,R3, R4및 R5가 각각 메틸렌디옥시기(-O-CH2-O-), 옥틸기(-C8H17), 메톡시기 및 수소원자인 화합물 또는 R1, R2 ,R3, R4및 R5가 각각 프로폭시기, 프로폭시기, 수소원자, 프로폭시기 및 수소원자인 화합물이 또한 약학적 효능면에서 바람직하다.
상기 화학식 1 및 2로 표시되는 신규의 화합물들은 에피더모피톤(Epidermophyton), 마이크로스포럼(Microsporum), 트리치피톤(Trichophyton), 스포로쓰릭 스첸키(Sporothrix schenckii), 아스퍼질러스(Aspergillus) 또는 캔디다(Candida)와 같은 피부사상균을 포함한 진균에 대하여 시험관 내에서 항진균 활성을 나타낸다. 시험관내 활성검색결과 1∼100㎍/㎖ 농도에서 항진균 활성을 나타낸다.
상기 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물은 약제학적으로 유용한 부형제 또는 운반제와 함께 약제학적 조성물 및 항진균제 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 정제, 시럽 또는 연고 형태로 제조될 수 있으며, 경구투여, 주사투여, 질내투여, 피부에 도포시키는 방법 등으로 투여될 수 있다. 유효 투여량은 항진균에 대한 활성범위 내에서 상기 유용한 부형제 또는 운반제의 종류 및 양에 따라 변화될 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명의 화합물에 대한 합성예를 보다 상세하게 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예에서 화합물 번호는 하기 표 1에 기재된 화합물 번호를 뜻한다.
실시예 1
13-벤질베르베린 아이오다이드(화합물번호 1)의 합성
염산베르베린(황련 추출물) 10g, 물 40ml, 아세톤 10ml와 50% 가성소다 수용액 15ml를 넣고 30분동안 격렬하게 저어주었다. 반응 후 여과하여 얻어진 고체를 80% 메탄올 10ml로 2회 세척한 다음 건조하여 8-아세토닐디히드로베르베린 8.5g을 얻었다. 8-아세토닐디히드로베르베린 5g을 아세토나이트릴 30ml에 녹인 다음, 벤질클로라이드 15ml와 요오드화나트륨(NaI) 10g을 부가하여 3시간 환류반응시켰다. 반응액을 농축한 다음 실리카젤을 충진제로 하고 메탄올과 디클로로메탄이 1 : 50으로 섞여있는 유기용매를 용출제로하는 액체크로마토그래프를 이용하여 13-벤질베르베린 3.0g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.25(t, 2H), 4.08(s, 3H), 4.17(s, 3H), 4.80(s, 2H), 4.91(t, 2H), 6.17(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.01(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.17(m, 3H), 7.86(d, 1H), 8.17(d, 1H), 10.11(s, 1H)
실시예 2
13-(4-클로로벤질)베르베린 아이오다이드 (화합물번호 2)의 합성
8-아세토닐디히드로베르베린 5g을 아세토나이트릴 30ml에 녹인 다음, 4-클로로벤질클로라이드 16ml와 요오드화나트륨(NaI) 10g을 부가하여 3시간 환류반응시켰다. 농축한 반응액을 셀라이트(celite)에 흡착한 후 실리카젤 60g을 충진제로 하고 메탄올과 디클로로메탄이 1 : 50으로 섞여있는 유기용매를 용출제로하는 액체크로마토그래프를 이용하여 13-(4-클로로벤질)베르베린 아이오다이드 2.7g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.21(t, 2H), 4.09(s, 3H), 4.17(s, 3H), 4.80(s, 2H), 4.91(broad t, 2H), 6.17(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.05(d, 2H), 7.17(s, 1H), 7.40(d, 2H), 7.86(d, 1H), 8.17(d, 1H), 9.87(s, 1H)
실시예 3
13-(3-클로로벤질)베르베린 아이오다이드(화합물번호 3)의 합성
상기 실시예 2에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 3-클로로벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 13-(3-클로로벤질)베르베린 아이오다이드 2.8g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.20(t, 2H), 4.07(s, 3H), 4.17(s, 3H), 4.70(s, 2H), 4.85(broad t, 2H), 6.18(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.31(t, 1H), 7.40(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.10(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 4
13-(2-클로로벤질)베르베린 아이오다이드 (화합물번호 4)의 합성
상기 실시예 2에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 2-클로로벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 13-(2-클로로벤질)베르베린 아이오다이드 2.3g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.20(t, 2H), 4.03(s, 3H), 4.13(s, 3H), 4.65(s, 2H), 4.91(broad t, 2H), 6.09(s, 2H), 6.74(s, 1H), 6.80(d, 2H), 7.17(s, 1H), 7.24(t, 1H), 7.35(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.70(d, 1H), 8.11(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 5
13-(4-브로모벤질)베르베린 아이오다이드 (화합물번호 5)의 합성
상기 실시예 2에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 4-브로모벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-브로모벤질)베르베린 아이오다이드 2.5g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.21(t, 2H), 4.09(s, 3H), 4.17(s, 3H), 4.80(s, 2H), 4.91(broad t, 2H), 6.17(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.13(d, 2H), 7.16(s, 1H), 7.55(d, 2H), 7.74(d, 1H), 8.10(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 6
13-(3-브로모벤질)베르베린 아이오다이드 (화합물번호 6)의 합성
상기 실시예 2에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 3-브로모벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 13-(3-브로모벤질)베르베린 아이오다이드 2.8g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.20(t, 2H), 4.07(s, 3H), 4.17(s, 3H), 4.70(s, 2H), 4.85(broad t, 2H), 6.10(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.31(t, 1H), 7.48(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.09(d, 1H), 10.02(s, 1H)
실시예 7
13-(2,3-디클로로벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 7)의 합성
염산베르베린(황련 추출물) 9.27g(20 mmole)을 메탄올 250ml에 녹이고 탄산칼륨(K2CO3) 8.29g(60 mmole)을 넣은 후 0℃에서 NaBH40.24g(6.4 mmole)을 서서히 가한다. 0℃에서 4시간동안 반응시키고 반응액을 농축한 후, 석출된 고체를 중성이 될 때까지 증류수 50ml로 세척하고 감압 건조하여 8-디히드로베르베린 6.61g(수율98%)을 얻었다. 요오드화나트륨(NaI) 2.70g(18 mmole)과 2,3-디클로로벤질 브로마이드 4.32g(18 mmole)을 아세토나이트릴 150ml 용액에 녹이고 상온에서 1시간동안 반응시킨 후, 앞에서 얻은 8-디히드로베르베린 5.06g(15 mmole)을 가하고 가열하여 3시간동안 환류반응 시킨다. 반응액을 농축하고 클로로포름 100ml에 녹인 다음 10% K2CO3수용액으로 퀀칭(quenching)하여 층분리한 후 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한다. 여액을 100ml정도로 농축한 다음, NCS (N-Chlorosuccinimide) 2.60g(18 mmole)을 가하고 상온에서 1시간동안 반응시킨다. 증류수 100ml를 가하여 반응액을 세척하고 층분리한 후, 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 여액을 농축시켜 얻은 고체를 디에틸에테르 20ml로 세척하며 여과하여 13-(2,3-디클로로벤질)베르베린 클로라이드 4.20g을 얻었다. (녹는점 : 116℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.24-3.28(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 4.42(s, 3H), 4.68(s, 2H), 5.20-5.24(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.04(s, 2H), 6.74-6.77(m, 2H), 6.90(s, 1H), 7.11-7.16(t, J=8.1Hz, 1H), 7.41-7.49(m, 2H), 7.73-7.70(d, J=9.3Hz, 1H), 10.55(s, 1H)
실시예 8
13-(2-플루오로벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 8)의 합성
요오드화나트륨(NaI) 2.70g(18 mmole)을 아세토나이트릴 150ml에 녹인후 2-플루오로벤질 클로라이드 2.60g을 가하고 1시간 상온반응시킨 용액에, 8-디히드로베르베린 5.06g(15 mmole)을 가하고 가열하여 3시간 환류반응시킨다. 반응액을 농축하고 클로로포름 100ml에 녹인 다음 10% K2CO3수용액으로 퀀칭하여 층분리한 후, 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한다. 여액을 100ml 정도로 농축한 다음, NCS (N-Chlorosuccinimide) 2.60g(18 mmole)을 가하고 상온에서 1시간동안 반응시킨다. 증류수 100ml를 가하여 반응액을 세척하고 층분리하여 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한 후, 여액을 농축시켜 얻은 고체를 디에틸에테르 20ml로 세척하며 여과하여 13-(2-플루오로벤질)베르베린 클로라이드 4.06g을 얻었다.(녹는점 : 177℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.23-3.27(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 4.41(s, 3H), 4.63(s, 2H), 5.36-5.40(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.02(s, 2H), 6.71-6.77(m, 1H), 6.87(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.02-7.07(m, 1H), 7.20-7.36(m, 2H), 7.54-7.57(d, J=9.3Hz, 1H), 7.69-7.72(d, J=9.3Hz, 1H), 10.88(s, 1H)
실시예 9
13-(2-클로로-6-플루오로벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 9)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 2-클로로-6-플루오로벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(2-클로로-6-플루오로벤질)베르베린 클로라이드 3.98g을 얻었다.(녹는점 : 80℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.26-3.30(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 4.32(s, 3H), 4.89(s, 2H), 5.05-5.09(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.09(s, 2H), 6.88-6.91(m, 1H), 6.94(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.72(s, 2H), 10.11(s, 1H)
실시예 10
13-(2,6-디플루오로벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 10)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 2,6-디플루오로벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(2,6-디플루오로벤질)베르베린 클로라이드 4.11g을 얻었다.(녹는점 : 94℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.26-3.30(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 4.32(s, 3H), 4.80(s, 2H), 5.14-5.18(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.09(s, 2H), 6.83-6.88(t, J=8.4Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.19-7.26(m, 1H), 7.73-7.76(d, J=9.3Hz, 1H), 7.77-7.80(d, J=9.3Hz, 1H), 10.18(s, 1H)
실시예 11
13-(3,4-디플루오로벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 11)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 3,4-디플루오로벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(3,4-디플루오로벤질)베르베린 클로라이드 4.07g을 얻었다.(녹는점 : 88℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.25-3.29(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 4.29(s, 3H), 4.63(s, 2H), 5.03-5.07(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.03(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.08-7.10(m, 1H), 7.51-7.54(d, J=9.3Hz, 1H), 7.69-7.74(m, 3H), 10.52(s, 1H)
실시예 12
13-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 12)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질)베르베린 클로라이드 4.31g을 얻었다. (녹는점 : 127℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.25-3.29(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 4.36(s, 3H), 4.80(s, 2H), 5.14-5.18(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.03(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.01-7.06(m, 1H), 7.15-7.22(m, 1H), 7.47-7.50(d, J=9.6Hz, 1H), 7.55-7.60(dd, J=2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.73-7.76(d, J=9.6Hz, 1H), 10.28(s, 1H)
실시예 13
13-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 13)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(2,3,4,5,6-펜타플루오로메틸벤질)베르베린 클로라이드 4.14g을 얻었다. (녹는점 : 95℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.26-3.30(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.07(s, 3H), 4.32(s, 3H), 4.89(s, 2H), 4.97-5.01(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.11(s, 2H), 6.96(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.70-7.74(d, J=9.6Hz, 1H), 7.81-7.85(d, J=9.6Hz, 1H), 10.01(s, 1H)
실시예 14
13-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 14)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)베르베린 클로라이드 4.36g을 얻었다.(녹는점 : 150℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.23-3.27(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.07(s, 3H), 4.35(s, 3H), 4.93(s, 2H), 5.17-5.21(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.11(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.62-7.65(d, J=9.0Hz, 1H), 7.81-7.84(d, J=9.0Hz, 1H), 10.51(s, 1H)
실시예 15
13-(4-메틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 15)의 합성
상기 실시예 2에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 4-메틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-메틸벤질)베르베린 클로라이드 2.2g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 2.23(s, 3H), 3.21(t, 2H), 4.09(s, 3H), 4.17(s, 3H), 4.60(s, 2H), 4.82(broad t, 2H), 6.05(s, 2H), 6.97(s, 2H), 7.06(d, 2H), 7.17(s, 1H), 7.18(d, 2H), 7.82(d, 1H), 8.25(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 16
13-(3-메틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 16)의 합성
상기 실시예 2에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 3-메틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 13-(3-메틸벤질)베르베린 클로라이드 2.10g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 2.27(s, 3H), 3.20(t, 2H), 4.03(s, 3H), 4.13(s, 3H), 4.70(s, 2H), 4.95(broad t, 2H), 6.09(s, 2H), 6.92(d, 1H), 7.00(s, 2H), 7.07(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.18(s, 1H), 7.24(t, 1H), 7.76(d, 1H), 8.10(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 17
13-(2-메틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 17)의 합성
상기 실시예 2에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 2-메틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 13-(2-메틸벤질)베르베린 클로라이드 2.5g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 2.25(s, 3H), 3.18(t, 2H), 4.05(s, 3H), 4.17(s, 3H), 4.55(s, 2H), 4.95(broad t, 2H), 6.05(s, 2H), 6.61(d, 1H), 6.79(s, 2H), 7.06(t, 1H), 7.16(s, 1H), 7.22(t, 1H), 7.40(d, 1H), 7.72(d, 1H), 8.11(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 18.
13-(3,4-디메틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 18)의 합성
상기 실시예 2에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 3,4-디메틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 13-(3,4-디메틸벤질)베르베린 클로라이드 2.7g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 2.18(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.21(t, 2H), 4.02(s, 3H), 4.13(s, 3H), 4.65(s, 2H), 4.91(broad t, 2H), 6.08(s, 2H), 6.81(d, 1H), 7.01(s, 1H), 7.02(d, 1H), 7.10(d, 1H), 8.11(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 19
13-(2,4-디메틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 19)의 합성
상기 실시예 2에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 2,4-디메틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 13-(2,4-디메틸벤질)베르베린 클로라이드 2.4g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 2.27(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.20(t, 2H), 4.07(s, 3H), 4.17(s, 3H), 4.50(s, 2H), 4.90(broad t, 2H), 6.08(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.81(s, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.16(s, 1H), 7.21(s, 1H), 8.27(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 20
13-(2,5-디메틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 20)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 2,5-디메틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(2,5-디메틸벤질)베르베린 클로라이드 4.31g을 얻었다.(녹는점 : 79℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.14(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.22-3.26(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 4.37(s, 3H), 4.48(s, 2H), 5.06-5.10(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.01(s, 2H), 6.45-6.46(d, J=2.1Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.04-7.06(dd, J=2.1, 7.8Hz, 1H), 7.24-7.26(d, J=7.8Hz, 1H), 7.56-7.60(d, J=9.3Hz, 1H), 7.71-7.75(d, J=9.3Hz, 1H), 10.18(s, 1H)
실시예 21
13-(5-메틸-2-니트로벤질)베르베린 클로라이드(화합물 번호 21)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 5-메틸-2-니트로벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(5-메틸-2-니트로벤질)베르베린 클로라이드 4.20g을 얻었다.(녹는점 : 145℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.35(s, 3H), 3.23-3.27(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 4.37(s, 3H), 5.02(s, 2H), 5.01-5.04(broad t, J=5.7Hz, 2h), 6.02(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.98-6.99(d, J=2.1Hz, 1H), 7.29-7.32(dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 7.49-7.53(d, J=9.3Hz, 1H), 7.74-7.77(d, J=9.3Hz, 1H), 8.16-8.19(d, J=8.4Hz, 1H), 9.99(s, 1H)
실시예 22
13-(4-메틸-3-니트로벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 22)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 4-메틸-3-니트로벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-메틸-3-니트로벤질)베르베린 클로라이드 4.13g을 얻었다.(녹는점 : 134℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.61(s, 3H), 3.33-3.37(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 4.35(s, 3H), 4.80(s, 2H), 4.98-5.02(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.04(s, 2H), 6.87(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.26-7.40(m, 2H), 7.58-7.61(d, J=9.0Hz, 1H), 7.75-7.78(m, 2H), 9.99(s, 1H)
실시예 23
13-(2-메틸-3-니트로벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 23)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 2-메틸-3-니트로벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(2-메틸-3-니트로벤질)베르베린 클로라이드 3.91g을 얻었다.(녹는점 : 116℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.59(s, 3H), 3.26-3.30(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 4.37(s, 3H), 4.62(s, 2H), 5.18-5.22(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.03(s, 2H), 6.72(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.01-7.03(d, J=7.5Hz, 1H), 7.23-7.26(d, J=8.1Hz, 1H), 7.43-7.46(d, J=9.3Hz, 1H), 7.72-7.78(t, J=7.5Hz, 2H), 10.41(s, 1H)
실시예 24
13-(2-트리플로오로메틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 24)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 2-트리플로오로메틸벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(2-트리플로오로메틸벤질)베르베린 클로라이드 3.83g을 얻었다.(녹는점 : 141℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.28-3.32(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 4.36(s, 3H), 4.85(s, 2H), 5.16-5.20(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.01(s, 2H), 6.81(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.98-7.02(m, 1H), 7.45-7.52(m, 3H), 7.71-7.74(d, J=9.6Hz, 1H), 7.84-7.88(m, 1H), 10.28(s, 1H)
실시예 25
13-(3-트리플로오로메틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 25)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 3-트리플로오로메틸벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(3-트리플로오로메틸벤질)베르베린 클로라이드 4.09g을 얻었다.(녹는점 : 149℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.31-3.35(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 4.37(s, 3H), 4.81(s, 2H), 5.07-5.11(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.03(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.30-7.60(m, 5H), 7.74-7.77(d, J=9.3Hz, 1H), 10.19(s, 1H)
실시예 26
13-(4-트리플로오로메틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 26)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 4-트리플로오로메틸벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-트리플로오로메틸벤질)베르베린 클로라이드 4.27g을 얻었다.(녹는점 : 168℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.31-3.35(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 4.36(s, 3H), 4.81(s, 2H), 5.05-5.09(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.03(s, 2H), 6.86(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.29-7.32(d, J=8.4Hz, 2H), 7.55-7.58(d, J=9.3Hz, 1H), 7.63-7.66(d, J=8.4Hz, 2H), 7.73-7.76(d, J=9.3Hz, 1H), 10.20(s, 1H)
실시예 27
13-(4-메톡시벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 27)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 4-메톡시벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-메톡시벤질)베르베린 클로라이드 4.38g을 얻었다.(녹는점 : 214℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.23-3.27(broad t, J=5.7Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.43(s, 3H), 4.61(s, 2H), 5.17-5.22(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.01(s, 2H), 6.889(s, 1H), 6.88-6.91(d, J=9.0Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 7.02-7.05(d, J=9.0Hz, 2H), 7.62=7.65(d, J=8.4Hz, 1H), 7.68-7.71(d, J=8.4Hz, 1H), 10.44(s, 1H)
실시예 28
13-(3-메톡시벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 28)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 3-메톡시벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(3-메톡시벤질)베르베린 클로라이드 4.30g을 얻었다.(녹는점 : 72℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.30-3.34(broad t, J=5.7Hz, 2H), 3.79(s, 3h), 4.04(s, 3H), 4.37(s, 3H), 4.68(s, 2H), 5.13-5.17(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.02(s, 2H), 6.68-6.70(m, 2H), 6.83-6.86(m, 1H), 6.90(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.65-7.68(d, J=9.3Hz, 1H), 7.71-7.74(d, J=9.3Hz, 1H), 10.34(s, 1H)
실시예 29
13-(3,4,5-트리메톡시벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 29)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 3,4,5-트리메톡시벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)베르베린 클로라이드 4.02g을 얻었다.(녹는점 : 74℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.23-3.27(broad t, J=5.7Hz, 2H), 3.75(s, 6H), 3.87(s, 3H), 4.06(s, 3H), 4.35(s, 3H), 4.65(s, 2H), 5.12-5.16(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.03(s, 2H), 6.34(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.68-7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.77-7.80(d, J=9.0Hz, 1H), 10.26(s, 1H)
실시예 30
13-(4,5-디메톡시-2-니트로벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 30)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 4,5-디메톡시-2-니트로벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4,5-디메톡시-2-니트로벤질)베르베린 클로라이드 3.89g을 얻었다.(녹는점 : 114℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.11-3.15(broad t, J=5.7Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.05(s, 3H), 4.36(s, 3H), 5.05(s, 2H), 5.10-5.14(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.03(s, 2H), 6.47(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.48-7.51(d, J=9.3Hz, 1H), 7.72-7.75(d, J=9.3Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 10.15(s, 1H)
실시예 31
13-(4-트리플루오로메톡시벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 31)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 4-트리플루오로메톡시벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)베르베린 클로라이드 4.08g을 얻었다.(녹는점 : 132-134℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.22-3.26(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 4.37(s, 3H), 4.69(s, 2H), 5.30-5.34(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.02(s, 2H), 6.86(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.15-7.17(d, J=8.1Hz, 2H), 7.22-7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.55-7.58(d, J=9.3Hz, 1H), 7.71-7.75(d, J=9.3Hz, 1H), 10.77(s, 1H)
실시예 32
13-(2-메톡시-5-니트로벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 32)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 2-메톡시-5-니트로벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(2-메톡시-5-니트로벤질)베르베린 클로라이드 4.15g을 얻었다.(녹는점 : 102℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.38-3.42(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 4.10(s, 3H), 4.35(s, 3H), 4.66(s, 2H), 5.00-5.04(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.03(s, 2H), 6.77(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.12-7.15(d, J=9.3Hz, 1H), 7.52-7.56(m, 2H), 7.75-7.78(d, 9.3Hz, 1H), 8.26-8.31(dd, J=2.7, 9.6Hz, 1H), 9.99(s, 1H)
실시예 33
13-(2-니트로벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 33)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 2-니트로벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(2-니트로벤질)베르베린 클로라이드 3.82g을 얻었다.(녹는점 : 78℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.11-3.15(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 4.33(s, 3H), 4.99(s, 2H), 5.01-5.05(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.02(s, 2H), 6.80(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.20-7.80(m, 4H), 8.06-8.09(d, J=9.0Hz, 1H), 8.20-8.23(d, J=9.0Hz, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 34
13-(2-히드록시-5-니트로벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 34)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 2-히드록시-5-니트로벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(2-히드록시-5-니트로벤질)베르베린 클로라이드 3.90g을 얻었다.(녹는점 : 146-147℃)
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.14-3.18(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 4.15(s, 3H), 4.56(s, 2H), 4.88-4.92(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.10(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.22-7.25(d, J=9.3Hz, 1H), 7.51-7.52(d, J=2.7Hz, 1H), 7.75-7.79(d, J=9.3Hz, 1H), 8.11-8.14(m, 2H), 10.08(s, 1H), 11.90(s, 1H)
실시예 35
13-(4-페닐벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 35)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 4-페닐벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-페닐벤질)베르베린 클로라이드 4.10g을 얻었다.(녹는점 : 170-172℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.28-3.32(broad t, J=6.0Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 4.36(s, 3H), 4.78(s, 2H), 5.06-5.10(broad t, J=6.0Hz, 2H), 6.02(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.20-7.60(m, 9H), 7.70-7.73(d, J=9.0Hz, 1H), 7.74-7.78(d, J=9.0Hz, 1H), 10.14(s, 1H)
실시예 36
13-(3-페녹시벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 36)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 3-페녹시벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(3-페녹시벤질)베르베린 클로라이드 3.98g을 얻었다.(녹는점 : 231℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.30-3.34(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 4.40(s, 3H), 4.66(s, 2H), 5.18-5.22(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.06(s, 2H), 6.81-7.01(m, 7H), 7.09-7.14(broad t, J=6.0Hz, 1H), 7.30-7.35(m, 3H), 7.63-7.66(d, J=9.0Hz, 1H), 7.72-7.75(d, J=9.0Hz, 1H), 10.43(s, 1H)
실시예 37
13-(4-벤질옥시벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 37)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 4-벤질옥시벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-벤질옥시벤질)베르베린 클로라이드 4.05g을 얻었다.(녹는점 : 176-178℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.28-3.32(broad t, J=6.0Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 4.37(s, 3H), 4.69(s, 2H), 5.05(s, 2H), 5.06-5.10(broad t, J=6.0Hz, 2H), 6.03(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.80-7.43(m, 10H), 7.67-7.70(d, J=9.3Hz, 1H), 7.72-7.75(d, J=9.3Hz, 1H), 10.18(s, 1H)
실시예 38
13-(4-비닐벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 38)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 4-비닐벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-비닐벤질)베르베린 클로라이드 3.81g을 얻었다.(녹는점 : 144℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.31-3.35(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 4.42(s, 3H), 4.66(s, 2H), 5.17-5.21(broad t, J=5.7Hz, 2H), 5.25-5.30(dd, J=3.0, 10.8Hz, 1H), 5.70-5.79(dd, J=10.8, 17.1Hz, 1H), 6.01(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.08-7.10(d, J=8.1Hz, 2H), 7.40-7.43(d, J=8.1Hz, 2H), 7.58-7.72(m, 3H), 10.42(s, 1H)
실시예 39
13-(4-메톡시카보닐벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 39)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 4-메톡시카보닐벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-메톡시카보닐벤질)베르베린 클로라이드 3.81g을 얻었다.(녹는점 : 198℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.27-3.31(broad t, J=5.7Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.37(s, 3H), 4.97(s, 2H), 5.16-5.20(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.01(s, 2H), 6.86(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.23-7.26(d, J=8.1Hz, 2H), 7.56-7.60(d, J=9.3Hz, 1H), 7.71-7.74(d, J=9.3Hz, 1H), 8.04-8.07(d, J=8.1Hz, 2H), 10.34(s, 1H)
실시예 40
13-(4-t-부틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 40)의 합성
상기 실시예 2에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 4-t-부틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-t-부틸벤질)베르베린 2.3g을 얻거나 또는, 상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 4-t-부틸벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-t-부틸벤질)베르베린 클로라이드 3.81g을 얻었다.(녹는점 : 144℃)
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.26(s, 9H), 3.21(t, 2H), 4.09(s, 3H), 4.17(s, 3H), 4.80(s, 2H), 4.91(broad t, 2H), 6.17(s, 2H), 6.99(s, 1H), 7.11(d, 2H), 7.16(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.78(d, 1H), 8.10(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 41
13-(4-i-프로필벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 41)의 합성
상기 실시예 2에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 4-i-프로필벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-i-프로필벤질)베르베린 2.3g을 얻거나 또는, 상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 4-벤질클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-i-프로필벤질)베르베린 클로라이드 3.40g을 얻었다.(녹는점 : 142℃)
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.41(d, 6H), 3.18(t, 2H), 3.40(q, 1H), 4.10(s, 3H), 4.16(s, 3H), 4.820(s, 2H), 4.90(broad t, 2H), 6.21(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.12(d, 2H), 7.16(s, 1H), 7.40(d, 2H), 7.75(d, 1H), 8.09(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 42
8-히드록시-13-(4-t-부틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물번호 42)의 합성
화합물 40, 1g(2 mmole)을 증류수 10ml에 현탁시키고 30% 과산화수소수 0.23g, 45% NaOH 수용액 0.18g을 순차적으로 적가한 후 1시간 상온반응시킨다. 석출된 고체를 여과, 건조후 8-히드록시-13-(4-t-부틸벤질)베르베린 클로라이드 0.75g을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.32(s, 9H), 3.29-3.33(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 4.37(s, 3H), 4.73(s, 2H), 4.97-5.01(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.03(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.06(s, 1H), 7.06-7.08(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35-7.38(d, J=8.1Hz, 2H), 7.70-7.73(d, J=9.0Hz, 1H), 7.75-7.78(d, J=9.0Hz, 1H), 9.91(s, 1H)
실시예 43
13-(2-피콜릴)베르베린 클로라이드(화합물번호 43)의 합성
상기 실시예 8에서 2-플루오로벤질 클로라이드 대신 2-피콜릴클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 13-(2-피콜릴)베르베린 클로라이드 3.81g을 얻었다.(녹는점 : 122-124℃)
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.30-3.34(broad t, J=5.7Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 4.36(s, 3H), 4.86(s, 2H), 5.12-5.16(broad t, J=5.7Hz, 2H), 6.02(s, 2H), 6.89(s, 1H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.45-7.48(d, J=7.8Hz, 1H), 7.55-7.58(d, J=9.6Hz, 1H), 7.67-7.71(d, J=9.6Hz, 1H), 7.76-7.83(m, 1H), 8.50-8.52(d, J=3.6Hz, 1H), 10.27(s, 1H)
실시예 44
13-벤질팔마틴 아이오다이드(화합물번호 44)의 합성
염산팔마틴 10g, 물 40ml, 아세톤 10ml와 50% 가성소다 수용액 15ml를 넣고 30분 동안 격렬하게 저어주었다. 반응 후 여과하여 얻어진 고체를 70% 메탄올 10ml로 2회 씻어준 후 건조하여 8-아세토닐디히드로팔마틴 7.0g을 얻었다. 8-아세토닐디히드로팔마틴 5g을 아세토나이트릴 30ml에 녹인다음 벤질클로라이드 15ml와 요오드화나트륨 10g을 부가하여 3시간동안 환류반응시켰다. 반응액을 농축한 다음 실리카젤을 충진제로 하고 메탄올과 디클로로메탄이 1 : 75으로 섞여있는 유기용매를 용출제로 하는 액체크로마토그래프를 이용하여 13-벤질팔마틴 아이오다이드 3.0g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.25(t, 2H), 3.80(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.12(s, 3H), 4.13(s, 3H), 4.80(s, 2H), 4.91(t, 2H), 6.90(s, 1H), 7.01(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.17(m, 3H), 7.86(d, 1H), 8.17(d, 1H), 10.11(s, 1H)
실시예 45
13-(4-클로로벤질)팔마틴 아이오다이드(화합물번호 45)의 합성
8-아세토닐디히드로팔마틴 5g을 아세토나이트릴 30ml에 녹인다음 4-클로로벤질클로라이드 16ml와 요오드화나트륨 10g을 부가하여 3시간동안 환류반응시켰다. 농축한 반응액을 셀라이트(celite)에 흡착한 후 실리카젤 60g을 충진제로 하고 메탄올과 디클로로메탄이 1 : 75로 섞여있는 유기용매를 용출제로 하는 액체크로마토그래프를 이용하여 13-(4-클로로벤질) 팔마틴 아이오다이드 2.7g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.21(t, 2H), 3.81(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.13(s, 3H), 4.14(s, 3H), 4.80(s, 2H), 4.91(broad t, 2H), 6.90(s, 1H), 7.05(d, 2H), 7.17(s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.86(d, 1H), 8.17(d, 1H), 10.10(s, 1H)
실시예 46
13-(3-클로로벤질) 팔마틴 아이오다이드(화합물번호 46)의 합성
상기 실시예 45에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 3-클로로벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하여 13-(3-클로로벤질) 팔마틴 아이오다이드 2.8g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.20(t, 2H), 3.81(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.11(s, 3H), 4.12(s, 3H), 4.70(s, 2H), 4.85(broad t, 2H), 6.90(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.30(t, 1H), 7.40(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.10(d, 1H), 10.15(s, 1H)
실시예 47
13-(2-클로로벤질) 팔마틴 아이오다이드(화합물번호 47)의 합성
상기 실시예 45에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 2-클로로벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하여 13-(2-클로로벤질) 팔마틴 아이오다이드 2.3g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.20(t, 2H), 3.81(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.12(s, 6H), 4.65(s, 2H), 4.91(broad t, 2H), 6.74(s, 1H), 6.80(d, 2H), 7.17(s, 1H), 7.24(t, 1H), 7.34(t, 1H), 7.68(d, 1H), 7.70(d, 1H), 8.11(d, 1H), 10.15(s, 1H)
실시예 48
13-(4-브로모벤질) 팔마틴 아이오다이드(화합물번호 48)의 합성
상기 실시예 45에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 4-브로모벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-브로모벤질) 팔마틴 아이오다이드 2.5g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.21(t, 2H), 3.80(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.13(s, 3H), 4.14(s, 3H), 4.80(s, 2H), 4.91(broad t, 2H), 6.91(s, 1H), 7.13(d, 2H), 7.16(s, 1H), 7.55(d, 2H), 7.70(d, 1H), 8.11(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 49
13-(3-브로모벤질) 팔마틴 아이오다이드(화합물번호 49)의 합성
상기 실시예 45에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 3-브로모벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하여 13-(3-브로모벤질) 팔마틴 아이오다이드 2.8g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.20(t, 2H), 3.80(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.14(s, 6H), 4.70(s, 2H), 4.85(broad t, 2H), 6.91(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.31(t, 1H), 7.48(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.09(d, 1H), 10.02(s, 1H)
실시예 50
13-(4-메틸벤질) 팔마틴 아이오다이드(화합물번호 50)의 합성
상기 실시예 45에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 4-메틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-메틸벤질) 팔마틴 아이오다이드 2.2g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 2.23(s, 3H), 3.21(t, 2H), 3.80(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.13(s, 3H), 4.14(s, 3H), 4.60(s, 2H), 4.82(broad t, 2H), 6.97(s, 1H), 7.06(d, 2H), 7.16(s, 1H), 7.17(d, 2H), 7.82(d, 1H), 8.05(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 51
13-(3-메틸벤질) 팔마틴 아이오다이드(화합물번호 51)의 합성
상기 실시예 45에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 3-메틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하여 13-(3-메틸벤질) 팔마틴 아이오다이드 2.1g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 2.27(s, 3H), 3.20(t, 2H), 3.86(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.11(s, 3H), 4.14(s, 3H), 4.70(s, 2H), 4.95(broad t, 2H), 6.92(d, 1H), 7.00(s, 1H), 7.07(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.18(s, 1H), 7.24(t, 1H), 7.82(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.11(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 52
13-(2-메틸벤질) 팔마틴 아이오다이드(화합물번호 52)의 합성
상기 실시예 45에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 2-메틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하여 13-(2-메틸벤질) 팔마틴 아이오다이드 2.5g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 2.25(s, 3H), 3.18(t, 2H), 3.85(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.11(s, 3H), 4.13(s, 3H), 4.55(s, 2H), 4.95(broad t, 2H), 6.61(d, 1H), 6.79(s, 2H), 7.06(t, 1H), 7.16(s, 1H), 7.22(t, 1H), 7.40(d, 1H), 7.72(d, 1H), 8.11(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 53
13-(3,4-디메틸벤질) 팔마틴 아이오다이드(화합물번호 53)의 합성
상기 실시예 45에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 3,4-디메틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하여 13-(3,4-디메틸벤질) 팔마틴 아이오다이드 2.7g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 2.18(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.21(t, 2H), 3.79(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.11(s, 3H), 4.13(s, 3H), 4.65(s, 2H), 4.91(broad t, 2H), 6.81(d, 1H), 7.01(s, 1H), 7.03(d, 1H), 7.10(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.70(d, 1H), 8.10(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 54
13-(2,4-디메틸벤질) 팔마틴 아이오다이드(화합물번호 54)의 합성
상기 실시예 45에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 2,4-디메틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하여 13-(2,4-디메틸벤질) 팔마틴 아이오다이드 2.4g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 2.27(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.20(t, 2H), 3.78(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.09(s, 3H), 4.11(s, 3H), 4.50(s, 2H), 4.90(broad t, 2H), 6.50(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.16(s, 1H), 7.21(d, 1H), 7.67(d, 1H), 8.10(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 55
13-(4-t-부틸벤질) 팔마틴 아이오다이드(화합물번호 55)의 합성
상기 실시예 45에서 4-클로로벤질 클로라이드 대신 4-t-부틸벤질 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-t-부틸벤질) 팔마틴 아이오다이드 2.9g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.26(s, 9H), 3.21(t, 2H), 3.80(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.13(s, 3H), 4.14(s, 3H), 4.91(broad t, 2H), 6.99(s, 1H), 7.11(d, 2H), 7.16(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.78(d, 1H), 8.10(d, 1H), 10.05(s, 1H)
실시예 56
2,3,9,10-테트라프로폭시프로토베르베린 아이오다이드(화합물 번호 56)의 합성
염산 베르베린 2.5g과 무수알루미늄클로라이드 12.5g의 혼합물을 150℃에서 저어주면서 1시간동안 반응시킨 후 5%의 묽은 염산 250ml를 넣고 가열하여 완전히 용해시켰다. 침전물의 형성을 위해 4℃까지 냉각시킨 후, 여과하였고 이 침전물을 메탄올에서 재결정하여 1.5g의 2,3,9,10-테트라히드록시 프로토베르베린을 얻었다. 2,3,9,10-테트라히드록시 프로토베르베린 5.0g에 탄산칼륨 12.5g과 200ml 아세토나이트릴을 넣고 가열하면서 11.7ml의 요오드화 프로판을 천천히 적가하여 5시간동안 환류반응시켰다. 반응액을 농축한 다음 셀라이트(celite)에 흡착한 후 실리카젤 60g을 충진제로 하고 메탄올과 디클로로메탄이 1 : 25로 섞여있는 유기용매를 용출제로 하는 액체크로마토그래프를 이용하여 2,3,9,10-테트라프로폭시 프로토베르베린 아이오다이드 2.87g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.10(m, 12H), 1.90(m, 6H), 2.00(m, 2H), 3.30(t, 2H), 4.10(m, 6H), 4.47(t, 2H), 5.15(t, 2H), 6.74(s, 1H), 7.41(d, 2H), 7.70(d, 2H), 7.98(d, 1H), 8.52(s, 1H), 9.92(s, 1H)
실시예 57
13-(4-t-부틸벤질)베르베린 설페이트(화합물 번호 57)의 합성
13-(4-t-부틸벤질)베르베린 클로라이드(화합물 번호 40) 5g을 아세톤 25ml에 가하고 45% NaOH 수용액 5g을 적가한다. 상온에서 교반하면서 2시간마다 증류수 20ml를 첨가하고 5시간이 되면 증류수 30ml를 가하고 석출된 침전물을 여과하여 8-(아세토닐)-13-(4-t-부틸벤질)베르베린 5.1g을 얻는다. 상기 8-(아세토닐)-13-(4-t-부틸벤질)베르베린 1g에 1.0M H2SO44ml를 가하고 상온에서 2시간동안 반응시킨후 침전물을 여과하고 소량의 증류수로 세척하고 건조하여 13-(4-t-부틸벤질)베르베린 설페이트 0.8g을 얻는다. (녹는점: 152℃)
실시예 58
13-(4-t-부틸벤질)베르베린 아세테이트(화합물 번호 58)의 합성
상기 실시예 57에서 1.0M H2SO4대신 아세테이트 3ml를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-t-부틸벤질)베르베린 아세테이트 0.5g을 얻는다. (녹는점: 171℃)
실시예 59
13-(4-t-부틸벤질)팔마틴 나이트레이트(화합물 번호 59)의 합성
상기 실시예 57에서 13-(4-t-부틸벤질)베르베린 클로라이드 대신에 상기 실시예 55에서 얻은 13-(4-t-부틸벤질)팔마틴 아이오다이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 8-(아세토닐)-13-(4-t-부틸벤질)팔마틴을 얻은후, 1.0M H2SO4대신 1.3M HNO3를 사용하여 13-(4-t-부틸벤질)팔마틴 나이트레이트 0.8g을 얻는다. (녹는점: 146℃)
실시예 60
13-벤질 디히드로베르베린(화합물번호 60)의 합성
상기 실시예 1에서 얻어진 13-벤질베르베린 2.0g에 THF 50ml를 넣은 후 격렬하게 저어주면서 1.0M 농도의 리튬알루미늄 하이드라이드(LiAlH4) 5ml를 일시에 부가하였다. 1시간 동안 저어준 후 감압 농축하여 디클로로메탄 20ml로 두 번 추출하였다. 추출액을 건조한 후 메탄올에서 재결정하여 1.7g의 13-벤질디히드로베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.60(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.66(d, 1H), 3.85(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.27(d, 1H), 5.99(s, 2H), 6.03(d, 1H), 6.57(d, 1H), 6.65(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.83-7.06(m, 5H)
실시예 61
13-(4-클로로벤질)디히드로베르베린(화합물번호 61)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 2에서 얻어진 13-(4-클로로벤질)베르베린 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.67g의 13-(4-클로로벤질)디히드로베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.50(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.66(d, 1H), 3.86(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.27(d, 1H), 5.99(s, 2H), 6.05(d, 1H), 6.63(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.75(d, 2H), 6.80(s, 1H), 7.14(d, 2H)
실시예 62
13-(3-클로로벤질)디히드로베르베린(화합물번호 62)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 3에서 얻어진 13-(3-클로로벤질)베르베린 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.61g의 13-(3-클로로벤질)디히드로베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.80-3.20(m, 4H), 3.60(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.17(d, 1H), 6.07(s, 2H), 6.13(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.65(s, 1H), 7.05-7.15(m, 4H), 7.15(s, 1H)
실시예 63
13-(2-클로로벤질)디히드로베르베린(화합물번호 63)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 4에서 얻어진 13-(2-클로로벤질)베르베린 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.50g의 13-(2-클로로벤질)디히드로베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.80(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.57(d, 1H), 3.73(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.83(s, 3H), 4.15(d, 1H), 6.07(s, 2H), 6.14(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.86(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.10(t, 1H), 7.12(s, 1H), 7.21(d, 1H)
실시예 64
13-(4-브로모벤질)디히드로베르베린(화합물번호 64)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 5에서 얻어진 13-(4-브로모벤질)베르베린 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.61g의 13-(4-브로모벤질)디히드로베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.50(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.66(d, 1H), 3.86(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.99(s, 3H), 4.27(d, 1H), 5.99(s, 2H), 6.05(d, 1H), 6.63(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.75(d, 2H), 6.80(d, 2H), 7.14(d, 2H)
실시예 65
13-(3-브로모벤질)디히드로베르베린(화합물번호 65)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 6에서 얻어진 13-(3-브로모벤질)베르베린 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.57g의 13-(3-브로모벤질)디히드로베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.70(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.65(d, 1H), 3.70(s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.80(s, 3H), 4.10(d, 1H), 6.02(s, 2H), 6.13(d, 1H), 6.62(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.90-7.05(m, 4H), 7.12(s, 1H)
실시예 66
13-(4-메틸벤질)디히드로베르베린(화합물번호 66)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 15에서 얻어진 13-(4-메틸벤질)베르베린 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.43g의 13-(4-메틸벤질)디히드로베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.26(s ,3H), 2.57(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.66(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.12(d, 1H), 5.97(s, 2H), 6.21(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.71(s, 1H), 6.75(d, 2H), 6.82(s, 1H), 7.21(d, 2H)
실시예 67
13-(3-메틸벤질)디히드로베르베린(화합물번호 67)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 16에서 얻어진 13-(3-메틸벤질)베르베린 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.61g의 13-(3-메틸벤질)디히드로베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.20(s ,3H), 2.80-3.20(m, 4H), 3.66(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.17(d, 1H), 6.07(s, 2H), 6.13(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.65(s, 1H), 7.05-7.15(m, 4H), 7.15(s, 1H)
실시예 68
13-(2-메틸벤질)디히드로베르베린(화합물번호 68)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 17에서 얻어진 13-(2-메틸벤질)베르베린 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.67g의 13-(2-메틸벤질)디히드로베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.27(s ,3H), 2.78(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.59(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.16(d, 1H), 6.01(s, 2H), 6.24(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.87(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.08(t, 1H), 7.11(s, 1H), 7.19(d, 1H)
실시예 69
13-(3,4-디메틸벤질)디히드로베르베린(화합물번호 69)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 18에서 얻어진 13-(3,4-디메틸벤질)베르베린 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.53g의 13-(3,4-디메틸벤질)디히드로베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.21(s, 3H), 2.25(s ,3H), 2.59(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.67(d, 1H), 3.80(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.15(d, 1H), 5.99(s, 2H), 6.25(d, 1H), 6.69(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.80(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.27(s, 1H)
실시예 70
13-(2,4-디메틸벤질)디히드로베르베린(화합물번호 70)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 19에서 얻어진 13-(2,4-디메틸벤질)베르베린 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.47g의 13-(2,4-디메틸벤질)디히드로베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.25(s, 3H), 2.26(s ,3H), 2.60(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.65(d, 1H), 3.79(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.21(d, 1H), 6.01(s, 2H), 6.17(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.02(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.25(d, 1H)
실시예 71
13-(4-t-부틸벤질)디히드로베르베린(화합물번호 71)의 합성
요오드화나트륨(NaI) 0.99g(6.6 mmole)과 4-t-부틸벤질클로라이드 1.20g(6.6 mmole)을 아세토나이트릴 50ml에 녹이고 1시간동안 상온반응시킨 후, 8-히드로베르베린 2.02g(6.0 mmole)을 가하고 질소 분위기하에서 5시간동안 환류반응시킨다. 반응액을 농축하여 클로로포름 100ml에 녹인 다음 10% K2CO3수용액으로 퀀칭하고 층분리한 후, 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한다. 여액을 농축시켜 얻은 고체를 디에틸에테르 20ml로 세척하며 여과하여 13-(4-t-부틸벤질)디히드로베르베린 2.60g을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.31(s, 9H), 2.80-2.84(broad t, J=5.7Hz, 2H), 3.15-3.19(broad t, J=5.7Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.10(s, 2H), 4.40(s, 2H), 5.89(s, 2H), 6.65(s, 1H), 6.65-6.68(d, J=8.4Hz, 1H), 6.78-6.81(d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.22-7.25(d, J=8.1Hz, 2H), 7.30-7.32(d, J=8.1Hz, 2H)
실시예 72
13-(4-피콜릴)디히드로베르베린(화합물번호 72)의 합성
상기 실시예 71에서 4-t-부틸벤질클로라이드 대신 4-피콜릴클로라이드 0.84g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 71과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-피콜릴)디히드로베르베린 2.01g을 얻었다. (녹는점 : 188℃)
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 2.73-2.77(broad t, J=5.7Hz, 2H), 3.07-3.11(broad t, J=5.7Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.73(s, 3H), 4.04(s, 2H), 4.34(s, 2H), 5.95(s, 2H), 6.56-6.58(d, J=8.1Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 6.74-6.76(d, J=8.1Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 7.28-7.29(d, J=5.4Hz, 2H), 8.46-8.48(d, J=5.4Hz, 2H)
실시예 73
13-(2-히드록시-5-니트로벤질)디히드로베르베린(화합물번호 73)의 합성
상기 실시예 71에서 4-t-부틸벤질클로라이드 대신 2-히드록시-5-니트로벤질브로마이드 1.53g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 71과 동일한 방법으로 수행하여 13-(2-히드록시-5-니트로벤질)디히드로베르베린 2.60g을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 3.09-3.13(m, 4H), 3.34-3.38(broad t, J=5.7Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.06(s, 2H), 6.14(s, 1H), 6.23(s, 1H), 6.84-6.87(d, J=8.7Hz, 1H), 6.99-7.02(d, J=8.4Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.15-7.18(d, J=8.4Hz, 1H), 7.61-7.62(d, J=2.4Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.93-7.96(dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 11.38(s, 1H)
실시예 74
13-벤질디히드로팔마틴(화합물 번호 74)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 44에서 얻어진 13-벤질팔마틴 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.75g의 13-벤질디히드로팔마틴을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.60(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.67(d, 1H), 3.87(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.27(d, 1H), 6.05(d, 1H), 6.63(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.87(m, 3H), 6.92(m, 2H), 7.16(s, 1H)
실시예 75
13-(4-클로로벤질)디히드로팔마틴(화합물 번호 75)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 45에서 얻어진 13-(4-클로로벤질)팔마틴 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.61g의 13-(4-클로로벤질)디히드로팔마틴을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.55(m, 2H), 3.19(m, 2H), 3.65(d, 1H), 3.80(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.92(s, 6H), 4.25(d, 1H), 6.05(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.75(s, 1H), 6.84(d, 2H), 6.85(s, 1H), 7.14(d, 2H)
실시예 76
13-(3-클로로벤질)디히드로팔마틴(화합물 번호 76)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 46에서 얻어진 13-(3-클로로벤질)팔마틴 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.63g의 13-(3-클로로벤질)디히드로팔마틴을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.80-3.10(m, 4H), 3.58(d, 1H), 3.72(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.21(d, 1H), 6.10(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.69(s, 1H), 7.05-7.15(m, 4H), 7.14(s, 1H)
실시예 77
13-(2-클로로벤질)디히드로팔마틴(화합물 번호 77)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 47에서 얻어진 13-(2-클로로벤질)팔마틴 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.57g의 13-(2-클로로벤질)디히드로팔마틴을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.65(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.60(d, 1H), 3.71(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.85(broad s, 9H), 4.15(d, 1H), 6.14(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.86(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.12(s, 1H), 7.19(s, 1H)
실시예 78
13-(4-브로모벤질)디히드로팔마틴(화합물 번호 78)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 48에서 얻어진 13-(4-브로모벤질)팔마틴 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.63g의 13-(4-브로모벤질)디히드로팔마틴을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.50(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.64(d, 1H), 3.85(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.27(d, 1H), 6.05(d, 1H), 6.63(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.75(d, 1H), 6.81(s, 1H), 7.17(d, 2H)
실시예 79
13-(3-브로모벤질)디히드로팔마틴(화합물 번호 79)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 49에서 얻어진 13-(3-브로모벤질)팔마틴 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.62g의 13-(3-브로모벤질)디히드로팔마틴을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.70(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.65(d, 1H), 3.70(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.15(d, 1H), 5.99(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.72(s, 1H), 6.92(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.02-7.02(m, 2H), 7.12(s, 1H)
실시예 80
13-(4-메틸벤질)디히드로팔마틴(화합물 번호 80)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 50에서 얻어진 13-(4-메틸벤질)팔마틴 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.59g의 13-(4-메틸벤질)디히드로팔마틴을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.25(s, 3H), 2.59(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.66(d, 1H), 3.76(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.87(s, 6H), 4.15(d, 1H), 6.21(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.85(d, 2H), 6.92(s, 1H), 7.11(d, 2H)
실시예 81
13-(3-메틸벤질)디히드로팔마틴(화합물 번호 81)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 51서 얻어진 13-(3-메틸벤질)팔마틴 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.51g의 13-(3-메틸벤질)디히드로팔마틴을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.20(s, 3H), 2.79(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.59(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.17(d, 1H), 6.13(d, 1H), 6.59(d, 1H), 6.67(s, 1H), 7.04-7.10(m, 4H), 7.12(s, 1H)
실시예 82
13-(2-메틸벤질)디히드로팔마틴(화합물 번호 82)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 52에서 얻어진 13-(2-메틸벤질)팔마틴 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.49g의 13-(2-메틸벤질)디히드로팔마틴을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.26(s, 3H), 2.79(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.59(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.16(d, 1H), 6.24(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.87(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.06(t, 1H), 7.12(s, 1H), 7.18(d, 1H)
실시예 83
13-(3,4-디메틸벤질)디히드로팔마틴(화합물 번호 83)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 53에서 얻어진 13-(3,4-디메틸벤질)팔마틴 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.53g의 13-(3,4-디메틸벤질)디히드로팔마틴을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.17(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.59(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.65(d, 1H), 3.80(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.15(d, 1H), 6.24(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.87(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.16(s, 1H)
실시예 84
13-(2,4-디메틸벤질)디히드로팔마틴(화합물 번호 84)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 54에서 얻어진 13-(2,4-디메틸벤질)팔마틴 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.47g의 13-(2,4-디메틸벤질)디히드로팔마틴을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.20(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.65(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.65(d, 1H), 3.79(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.21(d, 1H), 6.17(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.82(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.25(d, 1H)
실시예 85
13-(4-t-부틸벤질)디히드로팔마틴(화합물 번호 85)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 55에서 얻어진 13-(4-t-부틸벤질)팔마틴 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.77g의 13-(4-t-부틸벤질)디히드로팔마틴을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.22(s, 9H), 2.48(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.65(d, 1H), 3.88(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.90(broad s, 6H), 3.97(s, 3H), 4.21(d, 1H), 6.15(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.81(s, 1H), 6.87(d, 2H), 7.05(s, 1H), 7.19(d, 2H)
실시예 86
2,3,9,10-테트라프로폭시 디히드로프로토베르베린(화합물 번호 86)의 합성
상기 실시예 60에서 13-벤질베르베린 대신에 실시예 56에서 얻어진 2.3.9.10-테트라프로폭시 프로토베르베린 2.0g을 사용하는 것을 제외하면 실시예 60과 동일한 방법으로 수행하여 1.65g의 2,3,9,10-테트라프로폭시 디히드로프로토베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.10(m, 12H), 1.90(m, 6H), 2.00(m, 2H), 3.30(t, 2H), 3.90(broad s, 2H), 4.10(m, 6H), 4.47(t, 2H), 5.15(t, 2H), 6.00(s, 1H), 6.31(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.79(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.16(s, 1H)
실시예 87
8-(n-옥틸) 디히드로베르베린(화합물번호 87)의 합성
50ml의 무수 에테르에 0.45g의 마그네슘을 부가한 다음, n-옥틸 브로마이드를 천천히 적가한 후 2시간동안 환류반응시켰다. 완전히 건조된 베르베린 2.0g을 부가한 후 2시간 더 환류반응시키고 농축, 건조하였다. 50ml의 물을 부가하여 생성된 침전물을 여과후 건조하였으며 40ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하여 2.12g의 8-(n-옥틸) 디히드로베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 080(t, 3H), 1.10-1.40(m, 12H), 1.82(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.86(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.07(s, 3H), 5.86(s, 1H), 6.64(d, 1H), 6.76(s, 1H), 6.83(d, 1H), 7.22(s, 1H)
실시예 88
8-(3-사이클로헥실프로필)디히드로베르베린(화합물번호 88)의 합성
상기 실시예 87에서 n-옥틸 브로마이드 대신에 3-사이클로헥실프로필 브로마이드를 사용하는 것을 제외하면 실시예 87과 동일한 방법으로 수행하여 2.07g의 8-(3-사이클로헥실프로필)디히드로베르베린을 얻었다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 080(m, 2H), 0.90-1.20(m, 12H), 1.80(m, 4H), 2.75(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.66(s, 3H), 3.87(s, 3H), 5.92(s, 1H), 6.00(s, 2H), 6.65(d, 1H), 6.67(s, 2H), 6.93(d, 1H), 7.27(s, 1H)
실시예 89
8-(n-옥틸) 디히드로팔마틴(화합물번호 89)의 합성
상기 실시예 87에서 염산 베르베린을 사용하는 대신 염산 팔마틴을 사용하는 것을 제외하면 동일한 방법으로 수행하여 2.15g의 8-(n-옥틸)디히드로팔마틴을 얻었다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 0.80(t, 3H), 1.10-1.40(m, 12H), 1.86(m, 2H), 2.75(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.58(broad s, 1H), 5.85(s, 2H), 6.05(s, 2H), 6.67(s, 2H), 6.93(s, 1H)
실시예 90
화합물 12의 0.5% 크림제 조제
GATTEFOSSE(프랑스) 제품인 테포즈(Tefose) 63와 라브라필(Labrafil) M 1944 CS를 각각 80g, 15.32g과 유동파라핀 14.4g을 70℃로 가온한 후 2g의 화합물 12를 넣고 8,000rpm으로 10분간 현탁용해시킨다. 이 현탁액을 정제수 300g에 인산일수소나트륨 2g을 녹인 후 70℃로 가온한 수상에 가하여 8,000rpm으로 20분간 유화시킨다. 교반하면서 35℃로 냉각한 후 튜브에 적당량 씩 충진하였다.
실시예 91
화합물 25의 0.5% 크림제 조제
GATTEFOSSE(프랑스) 제품인 테포즈(Tefose) 63와 라브라필(Labrafil) M 1944 CS를 각각 80 g, 15.32 g과 유동파라핀 14.4 g을 70℃로 가온한 후 2 g의 화합물 25를 넣고 8,000 rpm으로 10분간 현탁용해시킨다. 이 현탁액을 정제수 300 g에 인산일수소나트륨 2 g을 녹인 후 70℃로 가온한 수상에 가하여 8,000 rpm으로 20분간 유화시킨다. 교반하면서 35℃로 냉각한 후 튜브에 적당량 씩 충진하였다.
실시예 92
화합물 12의 질정 제조
10 g의 화합물 12와 호박산 50 g, 황산칼륨 100 g, 이산화규소 20 g과 유당 #100(100 Mesh) 180 g을 혼합기에서 5분 동안 혼합한 후 유당 #100(100 Mesh) 8,560 g과 루디프레스(Ludipress) 1,000 g을 첨가하여 10분 동안 혼합한다. 혼합기에 스테아린산마그네슘 80 g을 첨가하여 5분 더 혼합한다. 이 혼합물을 정제두께 6.0 mm, 정제중량 1,000 mg으로 타정기를 조절하여 10,000 정의 정제를 타정하였다(경도 : 8 KP, 마손도 : 0.2 %, 붕해속도 : 120 초).
실시예 93
화합물 25의 질정 제조
10 g의 화합물 25와 호박산 50 g, 황산칼륨 100 g, 이산화규소 20 g과 유당 #100(100 Mesh) 180 g을 혼합기에서 5분 동안 혼합한 후 유당 #100(100 Mesh) 8,560 g과 루디프레스(Ludipress) 1,000 g을 첨가하여 10분 동안 혼합한다. 혼합기에 스테아린산마그네슘 80 g을 첨가하여 5분 더 혼합한다. 이 혼합물을 정제두께 6.0 mm, 정제중량 1,000 mg으로 타정기를 조절하여 10,000 정의 정제를 타정하였다(경도 : 8 KP, 마손도 : 0.2 %, 붕해속도 : 110 초).
실시예 94
국소적 진균성 피부감염에 대한 크림제의 항진균 효과
5주령의 몸무게 30 ∼ 35 g되는 SPF(Specific Pathogen Free) SKH/1 마우스(Hairless) 수컷을 21 ∼ 23℃, 상대습도 50% 내외, 12 밤/낮으로 하여 물과 사료는 멸균하여 자유로이 공급하면서 사육한다. 각 군당 5마리씩 배치하였으며, 피부감염 후에는 한 우리(Cage)당 한 마리씩 사육하였다. 감염균주(Epidermophyton floccosum)를 SDA(Sabouraud Dextrose Agar) 평판배지에서 5 ∼ 7일 동안 배양하여 대분생자(macrocornidia)가 확인되면 RPMI(Rosewell Park Memorial Institute) 1640 배지를 평판당 3 ml를 첨가하여 루프(Loop)로 배지에서 균사가 떨어지도록 잘 긁는다. 부유액을 미세한 현탁액으로 만든 후 RPMI 1640 배지로 희석하여 균사의 농도가 2 X 106CFU/ml이 되도록한다. 마우스를 에틸에텔(Ethyl ether)로 마취시켜 등쪽(요천추 부위)에 직경 1.5 cm가 되도록 표시하고 나서 표시된 안쪽 피부에 사포(Sand paper)로 마모시켜손상을 주었다. 그리고 접종균액이 피부에 오랫동안 잔존하면서 지속적으로 자극하도록 하기 위해 상처부위에 여과지를 덮어 피부에 고정하였다. 피부와 여과지 사이에 준비된 농도의 균액을 0.2 ml 접종하였다. 접종 5일 후 여과지를 제거하고 감염여부를 확인하여 확인된 개체에 대해서 시험물질인 화합물 12의 0.5% 크림제, 화합물 25의 0.5% 크림제, 터비나핀 1.0% 크림제(Lamisil cream) 및 플라세보(Placebo)를 동일량씩 매일 1회 5일 동안 감염부위에 도포하였다. 감염 5일 후 부터 감염피부의 변화에 대한 임상평가는 0에서 4까지 점수화하여 각 군간 매일의 변화를 비교조사하였다.
0: 정상 피부 상태
1: 경미한 발적 또는 적은 수의 발진
2: 비듬을 동반하고 잘 경계지워진 발적 또는 감염부위의 경미한 발적
3: 넓은 부위의 현저한 발적, 비듬, 부종, 또는 부분적 부종과 비듬을 동반한 심한 발적
4: 대조군과 동일 또는 병변 전체에 심한 발적을 동반
계산은 하기 수학식 1과 같이 하였다.
T: 약물 처치군에서 평균 임상점수
K: 플라세보 대조군에서 평균 임상점수
한편, 하기 표 1a∼1e 및 표 2a∼2c에 각각 상기 화학식 1 및 2로 표시되는 신규 화합물들과 이 화합물들의 캔디다 알비칸스(Candida albicans(KCTC 1940)), 아스퍼질러스 니이저(Aspergilus niger(ATCC 9642)), 싸카로마이시스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae)에 대하여 각각 SD(Sabouraud dextrose)한천배지, 크자펙(Czapek) 한천배지, YEPD(Yeast extract-peptone-dextrose)한천배지에서 한천희석방법에 의한 상대활성도로 나타내었다. 상대활성도는 비교약물인 미코나졸(Miconazole)이 한천배지에서 항진균 활성을 나타내는 농도를 4로 하였을 때, 신규 화합물이 미코나졸과 같은 농도에서 활성을 나타내면 활성도를 4로, 미코나졸의 활성농도보다 2배, 4배, 8배의 높은 농도에서 활성을 나타내면 각각 3, 2 및 1로, 미코나졸의 활성도보다 1/2, 1/4 및 1/8의 낮은 농도에서 활성을 나타내면 각각 5, 6 및 7로 측정하였다.
디히드로프로토베르베린 유도체(화학식 2)
화합물 번호 R1 R2 R3 R4 R5 상대 활성도
87 -O-CH2-O- -C8H17 -OCH3 -H 3
88 -O-CH2-O- -CH2-Cy-Hex -OCH3 -H 3
89 -OCH3 -OCH3 -C8H17 -OCH3 -H 3
상기 표 1의 화합물은 균류의 세포벽 구성성분인 키틴(Chitin)의 생합성에 관여하는 키틴합성효소(Chitin synthetase)와 세포막의 구성성분인 에르고스테롤(Ergosterol)의 생합성 과정 중 후반기 주요 효소 중의 하나인 24-메틸 트랜스퍼라제(Methyl transferase)를 동시에 저해하는 최초의 화합물이다.
상기 표 1의 화합물 18 ,29, 31, 35, 36, 38, 40, 41, 42 및 55와 비교약물인 아졸(Azole)계의 미코나졸(Miconazole), 이트라코나졸(Itraconazole)과 암포테리신 B(Amphotericin B)를 대상으로 칸디다(Candida), 에피더모피톤(Epidermophyton)에 대한 미생물성장억제농도(MIC) 값을 측정하여 하기 표 3a 및 3b에 나타내었다.
화합물들의 MIC 값
진 균 MIC(μg/ml)
화합물 18 화합물 29 화합물 31 화합물 35 화합물 36 화합물 38 화합물 40
C. albicans ATCC 1023 6.25 6.25
C. albicans ATCC28838 3.125 3.125 0.78 1.56 3.125 3.125 0.78
C. albicans ATCC11651 3.125 1.56 1.56 0.78 12.5 6.25 0.78
C. albicans KCTC 1940 6.25 1.56 1.56 0.78 12.5 6.25 0.78
C. albicans U. K. 12.5 6.25
C. albicans OY 019 6.25 6.25 1.56 1.56 12.5 12.5 0.78
C. albicans OY 003 6.25 6.25 1.56 0.78 6.25 6.25 0.78
C. albicans IFO 1385 12.5 25 3.125 6.25 25 25 6.25
C. parapsilosis 〉100 〉100
C. glabrata 〉100 〉100
C. glulliermendi 12.5 12.5
C. krusei 3.125 3.125
E. floccosum 12.5 12.5
또한 국소적 진균성 피부감염 시험을 위한 공시동물인 SPF(Specific Pathogen Free) SKH/1 마우스 피부에 유모상피사상균(Epidermophyton floccosum)을 감염시킨 마우스에 상기 화합물 No. 29, 35, 38, 40, 41 및 56의 0.5% 크림제와 터비나핀(Terbinafine) 1% 크림제(라미실 크림)를 5일동안 하루 한 번씩 동일량을 감염 부위에 도포하여 비교한 항진균 효능을 하기 표 4에 나타내었다.
국소적 진균성 피부감염증의 항진균 효능
효 능 (%)
0 일후 1 일후 2 일후 3 일후 4 일후 5 일후 6 일후 7 일후
화합물 40(0.5%) 0 40.0 55.4 69.4 72.6 76.3 79.2 85.4
화합물 41(0.5%) 0 42.5 52.5 59.8 64.6 73.6 75.6 80.2
화합물 35(0.5%) 0 36.0 57.9 68.4 72.2 74.0 75.4 76.8
화합물 56(0.5%) 0 34.5 38.8 42.5 54.6 63.2 68.0 70.5
화합물 29(0.5%) 0 30.0 33.4 34.6 48.0 56.4 63.0 65.8
화합물 38(0.5%) 0 20.0 32.0 36.0 48.6 51.5 58.6 60.5
터비나핀 (1.0%) 0 40.0 57.9 68.4 70.2 71.4 73.4 75.7
플라세보(Placebo) 0 0 0 0 0 0 0 0
또한 10명의 남성 족부백선(무좀) 환자에게 상기 화합물 No. 40의 0.5% 크림제를 7일동안 하루 한 번씩 환부 주위에 적당량 도포하도록 한 결과 8명의 환자는 98% 이상의 치료효과를 나타내었다.
한편, 본 발명의 화합물에 대하여 쥐를 대상으로 독성시험을 수행하였다. 화합물을 프로필렌글리콜(Propylene glycol)에 현탁시켜 5주 나이의 SD계 렛트(Rats) 암, 수 각각 5 마리를 12시간 절식시킨 후 현탁액을 경구투여한 다음, 통상의 사육조건하에서 일반증상, 체중변화 및 사망례의 유무를 2 주동안 관찰하였다. 상기의 화합물 중 25, 40, 41 및 56를 사용한 결과 2,000 mg/kg의 투여량에서 일반증상 및 체중의 변화는 정상이였으며 사망례도 관찰되지 않았다. 또한 상기 화합물 25, 40, 41 및 56에 대하여 살모넬라균을 이용한 복귀돌연변이 시험(AMES 시험), 차이니즈 햄스터 유래 폐선유아세포(CHL)를 이용한 염색체이상시험 및 마우스를 이용한 소핵시험에서 모두 음성반응을 나타내였다. 상기 화합물 25, 40, 41 및 56에 대한 독성 자료를 하기 표 5에 나타내였다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 진균에 대하여 우수한 치사효과나 성장억제효과를 나타내면서, 독성시험에서도 안전한 화합물인 것이다.
화합물 25, 40, 41 및 56에 대한 독성 자료
화합물 급성 독성(mg/kg) 유전 독성
동물 투여경로 sex LD50 AMES시험 염색체이상시험 소핵 시험
화합물 25 rats 경 구 malefemale 〉3,000〉2,500 음성 음성 음성
화합물 40 rats 경 구 malefemale 〉3,700〉2,700 음성 음성 음성
화합물 41 rats 경 구 malefemale 〉2,500〉2,000 음성 음성 음성
화합물 56 rats 경 구 malefemale 〉5,000〉5,000 음성 음성 음성

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시됨을 특징으로 하는 약학적으로 유용한 프로토베르베린 염 유도체.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서 R1, R2및 R4는 서로 같거나 다르게 탄소수가 1 내지 5인 알콕시기, R3는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 10개인 알킬기, R5는 수소원자 또는 하기 화학식 11로 표시되는 기, A-는 무기산 이온, 유기산 이온 또는 할라이드이다:
    화학식 11
    상기 식에서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르게 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5개인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4개인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 비닐, 메톡시카르복실기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 A-가 질산 이온, 황산 이온, 초산 이온, 주석산 이온, 말린산 이온, 숙신산 이온, 구연산 이온, 푸마르산 이온, 아스파르긴산 이온, 살리실산 이온, 글리세르산 이온, 아스코르빈산 이온, 플루라이드, 클로라이드, 아이오다이드 또는 브로마이드임을 특징으로 하는 프로토베르베린 염 유도체.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 R1-R2, R3, R4및 R5가 각각 메틸렌디옥시기(-O-CH2-O-), 수소원자, 메톡시기 및 3,4-디메틸벤질기이고, A-가 클로라이드인 것을 특징으로 하는 프로토베르베린 염 유도체.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 R1-R2, R3, R4및 R5가 각각 메틸렌디옥시기(-O-CH2-O-), 수소원자, 메톡시기 및 4-(tert-부틸)벤질기이고, A-가 클로라이드인 것을 특징으로 하는 프로토베르베린 염 유도체.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 R1-R2, R3, R4및 R5가 각각 메틸렌디옥시기(-O-CH2-O-), 수소원자, 메톡시기 및 4-페닐벤질기이고, A-가 클로라이드인 것을 특징으로 하는 프로토베르베린 염 유도체.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 R1-R2, R3, R4및 R5가 각각 메틸렌디옥시기(-O-CH2-O-), 수소원자, 메톡시기 및 4-이소프로필벤질기이고, A-가 클로라이드인 것을 특징으로 하는 프로토베르베린 염 유도체.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4및 R5가 각각 메톡시기, 메톡시기, 수소원자, 메톡시기 및 4-(tert-부틸)벤질기이고, A-가 아이오다이드인 것을 특징으로 하는 프로토베르베린 염 유도체.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4및 R5가 각각 프로폭시기, 프로폭시기, 수소원자, 프로폭시기 및 수소원자이고, A-가 아이오다이드인 것을 특징으로 하는 프로토베르베린 염 유도체.
  9. 하기 화학식 2로 표시되는 약학적으로 유용한 7,8-디히드로프로토베르베린 유도체 및 이의 염.
    화학식 2
    상기 화학식 2에서 R1, R2및 R4는 서로 같거나 다르게 탄소수가 1 내지 5인 알콕시기, R3는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 10개인 알킬기, R5는 수소원자 또는 하기 화학식 11로 표시되는 기:
    화학식 11
    상기 식에서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르게 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5개인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4개인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 비닐, 메톡시카르복실기이다.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 R1-R2, R3, R4및 R5가 각각 메틸렌디옥시기(-O-CH2-O-), 옥틸기(-C8H17), 메톡시기 및 수소원자인 것을 특징으로 하는 약학적으로 유용한 7,8-디히드로프로토베르베린 유도체 및 이의 염.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4및 R5가 각각 프로폭시기, 프로폭시기, 수소원자, 프로폭시기 및 수소원자인 것을 특징으로 하는 약학적으로 유용한 7,8-디히드로프로토베르베린 유도체 및 이의 염.
  12. 약학적으로 유효량의 하기 화학식 1로 표시되는 프로토베르베린 염 유도체와 약제학적으로 유용한 부형제 또는 운반체로 이루어진 것을 특징으로 하는 항진균제 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서 R1, R2및 R4는 서로 같거나 다르게 탄소수가 1 내지 5인 알콕시기, R3는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 10개인 알킬기, R5는 수소원자 또는 하기 화학식 11로 표시되는 기, A-는 무기산 이온, 유기산 이온 또는 할라이드이다:
    화학식 11
    상기 식에서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르게 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5개인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4개인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 비닐, 메톡시카르복실기이다.
  13. 약학적으로 유효량의 하기 화학식 2로 표시되는 약학적으로 유용한 7,8-디히드로프로토베르베린 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 유용한 부형제 또는 운반체로 이루어진 것을 특징으로 하는 항진균제 조성물.
    화학식 2
    상기 화학식 2에서 R1, R2및 R4는 서로 같거나 다르게 탄소수가 1 내지 5인 알콕시기, R3는 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 10개인 알킬기, R5는 수소원자 또는 하기 화학식 11로 표시되는 기:
    화학식 11
    상기 식에서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르게 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5개인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4개인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 비닐, 메톡시카르복실기이다.
  14. 하기 화학식 3으로 표시되는 베르베린염 또는 팔마틴염 1.0몰을 소디움 보로하이드라이드(NaBH4) 1.0∼3.0몰 및 탄산칼륨 2.0∼4.0몰을 알콜용매에서 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 디히드로베르베린 또는 디히드로팔마틴을 제조하고, 이를 친전자성 알킬치환체(R5-X) 1∼3몰과 유기용매하에서 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 13-알킬디히드로베르베린 화합물 또는 13-알킬디히드로팔마틴 화합물을 제조한 다음, 이를 N-클로로숙신이미드(NCS)나 N-브로모숙신이미드(NBS)로 산화시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 5로 표시되는 13-위치에 치환된 베르베린 염 화합물 또는 13-위치에 치환된 팔마틴 염 화합물의 제조방법.
    화학식 3
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 5
    상기 화학식에서 R1및 R2는 서로 같거나 다르게 탄소수가 1 내지 5인 알콕시기, R5는 수소원자 또는 하기 화학식 11로 표시되는 기, X-는 무기산 이온, 유기산 이온 또는 할라이드이다:
    화학식 11
    상기 식에서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르게 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5개인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4개인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 비닐, 메톡시카르복실기이다.
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