CN113880830B - 9-o-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

9-o-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开9‑O‑胺烷基‑13‑烷基双取代小檗碱衍生物及其制备方法和用途，结构如通式(I)所示。本发明的9‑O‑胺烷基‑13‑烷基双取代小檗碱衍生物具有有效地抗肿瘤作用，可以用于制备抗肿瘤药物。

Description

9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及天然药物和药物化学领域，特别涉及9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。
背景技术
癌症的特征为异常细胞的失控生长，并可由原位向周围组织浸润，或向远处器官转移，侵犯主要器官引起功能衰竭，最后导致死亡。由于癌症的发病原因不明，目前尚无有效的防治办法，加上生活环境日益恶化，人口老龄化日益严重，癌症的发病率和死亡率居高不下，并呈现年轻化趋势。
小檗碱，亦名黄连素，是一种淡黄色的季铵型异喹啉生物碱，微溶于水与乙醇，难溶于苯、氯仿和乙醚，广泛存在于黄连、黄柏、三颗针等植物的根茎中。近年来研究显示，小檗碱对多种肿瘤均有一定地抑制作用，其可通过抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡、自噬与焦亡，抑制癌细胞转移与入侵，调控细胞内源致癌基因和抑癌基因的表达，影响细胞癌变相关酶的活性，抑制核因子-KB的活性及其通路等发挥抗肝癌作用(Zhou MT，Deng Y，Liu MC，et al.Eur.J.Pharmacol.2021，890：173655)。此外，研究显示小檗碱对肝细胞具有一定地保护作用，且在肝癌细胞和正常肝细胞之间表现出了较好的选择性细胞毒作用(Liu B，Wang GS，Yang J，et al.PLoS One 2011，6：e21416-21425)。尽管上述这些优良的抗肿瘤性质使得小檗碱成为潜在的抗癌候选药物，但由于小檗碱的抗癌活性中等和溶解性差，使其临床应用受到限制。
小檗碱是良好的先导物，但成药性不佳，目前针对小檗碱抗癌活性的结构修饰主要集中在C-9或C-13位(Habtemariam S.Molecules 2020，25：1426)，而9，13-双取代小檗碱衍生物的研究却很少报道。
发明内容
发明目的：本发明的目是提供一类9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物或其可药用盐及药用载体。
本发明的另一个目的是提供制备上述9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物或其可药用盐的方法。
本申请的又一个目的是提供一种包含上述9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物或其可药用盐的药物组合物。
本申请的再一个目的是提供上述9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术方案：本发明的9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物或其可药用盐，如下通式(I)：
其中：
R1选自C1-18直链烷基、C3-18支链烷基、或未取代或取代的C7-18芳烷基；
R2选自C1-18直链烷基、C3-18支链烷基、C2-18直链烯基或C3-18支链烯基；
R3选自未取代或取代的C2-10环胺基、NR4R5或
R4和R5各自独立地选自H、C1-6直链烷基、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基，取代的C3-6环烷基或C6-10芳基；
R6选自H、C1-6直链烷基、C3-6支链烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基、取代的C3-6环烷基或C6-10芳基；
X-选自卤离子、硫酸根离子、磷酸根离子、乙酸根离子、硝酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、乳酸根离子或马来酸根离子。
优选的，
R1优选自C6-12直链烷基或C6-12支链烷基；
R2优选自C6-12直链烷基或C6-12支链烷基；
R3优选自二甲氨基、二乙胺基、二正丙胺基、二异丙胺基、二正丁胺基、二异丁胺基、环丙胺基、环丁胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、N-甲基哌、N-苯基哌嗪或N-苯甲酰基哌嗪；
X-优选自氯离子、溴离子、硫酸根离子或磷酸根离子。
优选的，
R1更优选自C7-10直链烷基；
R2更优选自C7-10直链烷基；
R3更优选自二乙胺基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、N-甲基哌嗪；
X-更优选自氯离子、溴离子。
本发明的9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物或其可药用盐，优选：
9-O-(3-二乙胺基丙基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(3-四氢吡咯基丙基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(3-吗啉基丙基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(6-二乙胺基己基)-1 3-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(6-四氢吡咯基己基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(6-吗啉基己基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(6-哌啶基己基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-{6-(N-甲基哌嗪基)己基}-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(8-吗啉基辛基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(8-哌啶基辛基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-{8-(N-甲基哌嗪基)辛基}-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(10-吗啉基癸基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(10-哌啶基癸基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-{10-(N-甲基哌嗪基)癸基}-13-辛基小檗碱溴化物。
本发明的9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物或其可药用盐的制备方法，包括下列步骤：
a)小檗碱以甲醇为溶剂，在K2CO3存在下，用含有硼氢化钠的碱溶液还原为二氢小檗碱；
b)二氢小檗碱以含水乙醇为溶剂，在乙酸存在下与C1-18烷基醛反应制得13-C1-18烷基小檗碱中间体；
c)任选地，将13-C1-18烷基小檗碱在真空高温条件下脱去9-位甲基制得9-O-去甲基-13-C1-18烷基小檗碱离子中间体，再直接与二溴C1-18烷烃在有机溶剂中加热制得9-O-(溴代C1-18烷基)-13-C1-18烷基小檗碱中间体；
d)将9-O-(溴代C1-18烷基)-13-C1-18烷基小檗碱在有机溶剂中与不同的胺加热制得目标产物9-O-(胺C1-18烷基)-13-C1-18烷基小檗碱。
优选的，步骤a)中的小檗碱与硼氢化钠的摩尔比为1∶1～5；
优选的，步骤a)中的小檗碱与K2CO3的摩尔比为1∶3～15；
优选的，步骤a)中的硼氢化钠与碱溶液的摩尔比为1∶5～20；
优选的，步骤b)中的含水乙醇中乙醇所占的百分数为50～95％；
优选的，步骤b)中的乙酸与含水乙醇的体积比1∶1～10；
优选的，步骤b)中的二氢小檗碱与C1-18烷基醛的摩尔比1∶1～15；
优选的，步骤c)中的真空条件为20～30mmHg，高温条件为180～220℃；
优选的，步骤c)中的9-O-去甲基-13-C1-18烷基小檗碱离子与二溴C1-18烷烃的摩尔比为1∶1～15；
优选的，步骤c)或d)中的有机溶剂为乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮；
优选的，步骤c)或d)中的加热温度为50～100℃
优选的，步骤d)中的9-O-(溴代C1-18烷基)-13-C1-18烷基小檗碱与胺的摩尔比为1∶1～15。
优选的，本发明的9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物可按下述方法纯化：
优选的，将制得的反应产物混合物冷却至室温，过滤得到黄色固体粗品，再用95％的乙醇重结晶，过滤得黄色固体产物纯品；
优选的，将制得的反应产物混合物加水，然后用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷并干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得黄色粗品，用二氯甲烷和甲醇混合溶剂为展开剂经硅胶柱层析得黄色固体产物纯品。
一种药物组合物，其含有所述的通式(I)的9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物或其可药用盐及药学上可接受的载体。
所述的9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物或其可药用盐在制备治疗肿瘤疾病药物中的用途。
在小檗碱的9-位或13-位引入长链烷基或芳烷基可以改善小檗碱的亲脂性，进而提高其抗肿瘤活性。本发明分别在小檗碱的9-位和13-位引入长链烷基或芳烷基改善其抗肿瘤活性，同时考虑到9，13-双烷基的引入导致衍生物的脂溶性过大，水溶性较低，故通过在小檗碱的9-O位烷基末端引入水溶性胺基，改善小檗碱衍生物的脂水分配系数，以改善其成药性和生物利用度，从而为进一步推进其临床应用提供研发基础。该类衍生物在现有技术中并没有相关报道。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
在小檗碱的C-9位和C-13位同时引入脂溶性烷基，提高了小檗碱衍生物的抗肿瘤活性；另一方面，在小檗碱的C-9位烷基末端引入水溶性胺基，改善小檗碱衍生物的脂水分配系数，进而改善其成药性和生物利用度。药理试验证明，本发明的9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物具有有效地抗肿瘤作用，可以用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
实施例1
9-O-(3-二乙胺基丙基)-13-辛基小檗碱溴化物的制备
1)13-辛基小檗碱氯化物的制备
将溶有15mmol硼氢化钠的5％氢氧化钠溶液(10mL)逐滴加入至含10mmol小檗碱和30mmol碳酸钾的100mL甲醇溶液中，室温反应2h，抽滤得二氢小檗碱粗品，然后直接溶解在16mL 80％乙醇中，再依次加入30mmol正辛醛和4mL乙酸，加热至90℃回流6h，将反应液减压浓缩，得深红色油状物，然后用5％盐酸溶液酸化至PH＝1～2，过滤，所得粗品以二氯甲烷∶甲醇＝50∶1(V/V)为洗脱剂柱层析得到黄色固体产物，产率为55％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，8.20(s，2H)，7.29(s，1H)，7.17(s，1H)，6.19(s，2H)，4.79(s，2H)，4.09(s，6H)，3.06-3.09(m，2H)，1.70-1.77(m，2H)，1.33-1.39(m，2H)，1.23-1.28(m，10H)，0.85(t，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.5，149.7，147.3，146.3，145.8，136.0，134.3，133.9，133.0，125.6，122.1，120.34，120.28，109.1，108.6，102.2，63.1，57.6，57.1，31.8，31.2，29.9，29.6，29.2，29.1，28.8，22.6，14.1.HRMS(ESI)calculated for C28H34NO4[M-Br]+448.2482，found 448.2483.
2)9-O-(3-溴丙基)-13-辛基小檗碱溴化物中间体的制备
将3mmol 13-辛基小檗碱氯化物在温度190℃，真空度20～30mmHg下热解脱去9-位甲基，然后直接在10mL无水乙腈中与9mmol 1，3-二溴丙烷回流反应8h，冷却至室温，过滤，所得粗品以二氯甲烷∶甲醇＝50∶1(V/V)为洗脱剂柱层析得到黄色固体产物，产率为67％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.53(s，1H)，7.91(d，J＝9.4Hz，1H)，7.86(d，J＝9.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.87(s，1H)，6.09(s，2H)，5.25(s，2H)，4.66(t，J＝5.6Hz，2H)，4.07(s，3H)，3.83(t，J＝5.9Hz，2H)，3.22-3.28(m，2H)，3.12-3.15(m，2H)，2.63-2.70(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.46-1.55(m，2H)，1.23-1.39(m，8H)，0.85-0.89(m，3H).MS(ESI)m/z：554.13[M-Br]+.
3)9-O-(3-二乙胺基丙基)-13-辛基小檗碱溴化物的制备
将0.2mmol 9-O-(3-溴丙基)-13-辛基小檗碱溴化物溶于3mL无水乙腈中，依次加入0.6mmol二乙胺和0.6mmol三乙胺，回流反应10h，将反应液旋干，用10mL二氯甲烷溶解，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋去有机溶剂，所得粗品以二氯甲烷∶甲醇＝30∶1(V/V)为洗脱剂柱层析得到黄色固体产物，产率为64％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.60(s，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83(d，J＝9.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.89(s，1H)，6.10(s，2H)，5.30(s，2H)，4.58(t，J＝6.4Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.23-3.28(m，2H)，3.16(t，J＝5.5Hz，2H)，2.87-2.92(m，2H)，2.70(q，J＝7.0Hz，4H)，2.25-2.34(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，1.46-1.55(m，2H)，1.21-1.41(m，8H)，1.11(t，J＝7.1Hz，6H)，0.86-0.91(m，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ150.0，149.7，147.2，145.2，144.5，136.0，134.4，133.7，132.8，125.2，121.8，120.4，120.2，109.0，108.4，102.1，71.7，57.2，57.0，49.2，46.8，31.7，31.1，29.8，29.4，29.1，28.9，28.6，25.0，22.5，14.0，9.1.HRMS(ESI)calculated for C34H47BrN2O4[M-Br]+547.3530，found 547.3539.
实施例2
9-O-(3-四氢吡咯基丙基)-13-辛基小檗碱溴化物的制备
用四氢吡咯代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为67％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.59(s，1H)，7.88(d，J＝9.5Hz，1H)，7.83(d，J＝9.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.88(s，1H)，6.10(s，2H)，5.29(s，2H)，4.59(t，J＝6.4Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.22-3.28(m，2H)，3.16(t，J＝5.5Hz，2H)，2.93-2.97(m，2H)，2.75(s，4H)，2.30-2.39(m，2H)，1.85(s，6H)，1.46-1.55(m，2H)，1.20-1.41(m，8H)，0.86-0.91(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.73，149.68，147.3，145.2，144.6，136.1，134.4，133.8，132.9，125.4，121.7，120.2，120.1，109.1，108.5，102.2，71.7，57.3，57.1，53.4，51.9，31.7，31.2，29.9，29.5，29.1，29.0，28.6，26.9，23.4，22.5，14.1.HRMS(ESI)calculated for C34H45BrN2O4[M-Br]+545.3374，found 545.3383.
实施例3
9-O-(3-吗啉基丙基)-13-辛基小檗碱溴化物的制备
用吗啉代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为73％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.60(s，1H)，7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.83(d，J＝9.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.87(s，1H)，6.09(s，2H)，5.29(s，2H)，4.57(t，J＝6.6Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.72(t，J＝4.5Hz，4H)，3.21-3.27(m，2H)，3.14(t，J＝5.6Hz，2H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，2.54(s，2H)，2.44(s，2H)，2.25-2.35(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.45-1.54(m，2H)，1.23-1.38(m，8H)，0.82-0.90(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.2，149.6，147.2，145.4，145.2，136.0，134.3，133.8，132.9，125.3，122.1，120.2，120.1，109.0，108.5，102.1，73.4，66.5，57.5，57.0，55.1，53.4，31.7，31.1，29.9，29.5，29.1，29.0，28.7，26.9，22.5，14.1.HRMS(ESI)calculated for C34H45BrN2O5[M-Br]+561.3323，found 561.3334.
实施例4
9-O-(6-二乙胺基己基)-13-辛基小檗碱溴化物的制备
用1，6-二溴己烷代替1，3-二溴丙烷，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为68％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，7.88(d，J＝9.5Hz，1H)，7.84(d，J＝9.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.87(s，1H)，6.09(s，2H)，5.26(s，2H)，4.48(t，J＝6.7Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.22-3.27(m，2H)，3.15(t，J＝5.3Hz，2H)，2.65(q，J＝7.2Hz，4H)，2.54-2.59(m，2H)，2.00-2.09(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，1.52-1.64(m，4H)，1.38-1.49(m，4H)，1.23-1.34(m，8H)，1.08(t，J＝7.2Hz，6H)，0.85-0.89(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.2，149.6，147.1，145.0，144.8，135.9，134.4，133.7，132.9，125.4，122.0，120.1，120.0，108.9，108.4，102.0，74.9，57.7，57.0，51.4，46.5，31.6，31.0，29.7，29.4，29.2，29.0，28.8，28.6，26.0，24.7，22.9，22.4，13.9，8.8.HRMS(ESI)calculated for C37H53BrN2O4[M-Br]+589.4000，found 589.4021.
实施例5
9-O-(6-四氢吡咯基己基)-13-辛基小檗碱溴化物的制备
用1，6-二溴己烷代替1，3-二溴丙烷，四氢吡咯代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为65％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.48(s，1H)，7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.83(d，J＝9.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.88(s，1H)，6.10(s，2H)，5.31(s，2H)，4.51(t，J＝6.7Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.22-3.28(m，2H)，3.16(t，J＝5.8Hz，2H)，2.63-2.72(m，6H)，2.02-2.11(m，2H)，1.85(s，6H)，1.65-1.73(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，1.43-1.54(m，4H)，1.24-1.36(m，8H)，0.86-0.91(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.2，149.6，147.1，144.9，144.6，135.9，134.5，133.6，132.9，125.4，122.0，120.1，120.0，109.0，108.4，102.0，74.9，57.7，57.0，54.5，53.2，31.6，31.1，29.8，29.4，29.2，29.0，28.9，28.6，25.8，24.9，24.4，23.2，22.4，14.0.HRMS(ESI)calculated for C37H51N2O4[M-Br]+587.3843，found 587.3844.
实施例6
9-O-(6-吗啉基己基)-13-辛基小檗碱溴化物的制备
用1，6-二溴己烷代替1，3-二溴丙烷，吗啉代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为77％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.52(s，lH)，7.87(d，J＝9.4Hz，1H)，7.83(d，J＝9.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.88(s，1H)，6.10(s，2H)，5.3l(s，2H)，4.53(t，J＝6.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.7l(t，J＝4.6Hz，4H)，3.22-3.27(m，2H)，3.17(t，J＝5.3Hz，2H)，2.44(s，4H)，2.35(t，J＝7.6Hz，2H)，1.98-2.13(m，4H)，1.81-1.90(m，2H)，1.39-1.63(m，6H)，1.24-1.34(m，8H)，0.86-0.90(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.4，149.7，147.2，145.4，145.3，136.0，134.4，133.9，133.0，125.4，122.3，120.3，120.0，109.0，108.5，102.1，75.5，66.4，58.8，57.7，57.0，53.4，31.7，31.2，29.9(2)，29.5，29.1，29.0，28.7，27.1，25.8，25.5，22.5，14.1.HRMS(ESI)calculated for C37H51BrN2O5[M-Br]+603.3792，found 603.3802.
实施例7
9-O-(6-哌啶基己基)-13-辛基小檗碱溴化物的制备
用1，6-二溴己烷代替1，3-二溴丙烷，哌啶代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为74％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.43(s，1H)，7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.84(d，J＝9.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.87(s，1H)，6.09(s，2H)，5.28(s，2H)，4.49(t，J＝6.8Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.22-3.27(m，2H)，3.16(t，J＝5.5Hz，2H)，2.45-2.55(m，6H)，2.00-2.09(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.59-1.67(m，6H)，1.38-1.57(m，8H)，1.23-1.32(m，8H)，0.85-0.89(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.2，149.5，147.0，145.0，144.8，135.7，134.3，133.5，132.8，125.4，122.0，120.1，120.0，108.9，108.3，102.0，75.1，58.7，57.5，56.9，53.9，31.5，31.0，29.7(2)，29.3，29.0，28.8，28.5，27.0，25.7，25.2，25.0，23.6，22.4，13.9.HRMS(ESI)calculated for C38H53BrN2O4[M-Br]+601.4000，found601.4011.
实施例8
9-O-{6-(N-甲基哌嗪基)己基}-13-辛基小檗碱溴化物的制备
用1，6-二溴己烷代替1，3-二溴丙烷，N-甲基哌嗪代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为63％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.50(s，1H)，7.87(d，J＝9.5Hz，1H)，7.82(d，J＝9.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.88(s，1H)，6.10(s，2H)，5.29(s，2H)，4.52(t，J＝6.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.22-3.27(m，2H)，3.17(t，J＝5.9Hz，2H)，2.48(s，8H)，2.35-2.40(m，2H)，2.28(s，3H)，2.02-2.11(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.48-1.60(m，4H)，1.24-1.46(m，12H)，0.86-0.90(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.3，149.6，147.1，145.2，145.0，135.9，134.4，133.8，132.9，125.4，122.2，120.2，120.1，109.0，108.5，102.1，75.3，58.5，57.7，57.0，54.7，52.9，45.8，31.6，31.1，29.9(2)，29.5，29.1，28.9，28.6，27.2，26.5，25.5，22.5，14.0.HRMS(ESI)calculated for C38H54BrN3O4[M-Br]+616.4109，found 616.4114.
实施例9
9-O-(8-吗啉基辛基)-13-辛基小檗碱溴化物的制备
用1，8-二溴辛烷代替1，3-二溴丙烷，吗啉代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为72％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.42(s，1H)，7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.83(d，J＝9.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.89(s，1H)，6.10(s，2H)，5.27(s，2H)，4.49(t，J＝6.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.84(s，4H)，3.22-3.28(m，2H)，3.18(t，J＝5.3Hz，2H)，2.72(s，4H)，2.57-2.63(m，2H)，2.00-2.09(m，2H)，1.80-1.91(m，2H)，1.59-1.68(m，2H)，1.49-1.55(m，4H)，1.24-1.37(m，14H)，0.86-0.90(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.4，149.6，147.2，145.4，145.1，136.0，134.4，133.9，133.0，125.4，122.2，120.2，120.0，109.0，108.6，102.1，75.5，65.8，58.6，57.8，57.0，53.0，31.7，31.2，30.0，29.9，29.5，29.13，29.05，29.0，28.7，27.0，25.5，25.3，22.6，14.1.HRMS(ESI)calculated forC39H55BrN2O5[M-Br]+631.4105，found 631.4117.
实施例10
9-O-(8-哌啶基辛基)-13-辛基小檗碱溴化物的制备
用1，8-二溴辛烷代替1，3-二溴丙烷，哌啶代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.47(s，1H)，7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.83(d，J＝9.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.89(s，1H)，6.10(s，2H)，5.30(s，2H)，4.52(t，J＝6.8Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.22-3.28(m，2H)，3.18(t，J＝5.6Hz，2H)，2.51(s，4H)，2.39-2.44(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，1.62-1.70(m，4H)，1.45-1.59(m，6H)，1.24-1.39(m，16H)，0.87-0.91(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.3，149.6，147.1，145.2，144.9，135.9，134.4，133.7，132.9，125.5，122.1，120.2，120.0，109.0，108.5，102.1，75.4，58.9，57.8，57.0，54.1，31.7，31.1，29.9，29.8，29.5，29.2，29.1，28.9，28.6，27.3，25.9，25.5，25.0，23.7，22.5，14.0.HRMS(ESI)calculated for C40H57BrN2O4[M-Br]+629.4313，found 629.4323.
实施例11
9-O-{8-(N-甲基哌嗪基)辛基}-13-辛基小檗碱溴化物的制备
用1，8-二溴辛烷代替1，3-二溴丙烷，N-甲基哌嗪代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为66％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.50(s，1H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.89(s，1H)，6.10(s，2H)，5.30(s，2H)，4.53(t，J＝6.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.22-3.28(m，2H)，3.18(t，J＝5.4Hz，2H)，2.48(s，8H)，2.34(t，J＝7.8Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.01-2.11(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，1.47-1.56(m，6H)，1.24-1.39(m，14H)，0.87-0.91(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.3，149.6，147.1，145.2，144.8，135.9，134.4，133.7，132.9，125.4，122.1，120.1，120.0，108.9，108.5，102.0，75.3，57.7，57.3，57.0，52.6，51.0，44.6，31.6，31.1，29.8(2)，29.4，29.0，28.90，28.85，28.8，28.6，26.7，25.4，24.9，22.5，14.0.HRMS(ESI)calculated forC40H58BrN3O4[M-Br]+644.4422，found 644.4429.
实施例12
9-O-(10-吗啉基癸基)-13-辛基小檗碱溴化物的制备
用1，10-二溴癸烷代替1，3-二溴丙烷，吗啉代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为70％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.44(s，1H)，7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.83(d，J＝9.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.89(s，1H)，6.10(s，2H)，5.28(s，2H)，4.51(t，J＝6.8Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.82(s，4H)，3.22-3.28(m，2H)，3.19(t，J＝5.5Hz，2H)，2.65(s，4H)，2.49-2.54(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，1.80-1.91(m，2H)，1.51-1.61(m，6H)，1.24-1.41(m，18H)，0.86-0.90(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.2，149.5，147.1，145.0，144.7，135.8，134.4，133.6，132.8，125.4，122.0，120.1，120.0，108.9，108.4，102.0，75.3，65.9，58.6，57.7，56.9，53.0，31.6，31.0，29.9，29.7，29.4，29.3，29.21，29.15，29.0，28.8，28.5，27.0，25.52，25.48，22.4，13.9.HRMS(ESI)calculated forC41H59BrN2O5[M-Br]+659.4418，found 659.4428.
实施例13
9-O-(10-哌啶基癸基)-13-辛基小檗碱溴化物的制备
用1，10-二溴癸烷代替1，3-二溴丙烷，哌啶代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为67％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.4(s，1H)，7.88(d，J＝9.5Hz，1H)，7.83(d，J＝9.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.89(s，1H)，6.10(s，2H)，5.28(s，2H)，4.51(t，J＝6.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.22-3.27(m，2H)，3.18(t，J＝5.8Hz，2H)，2.42(m，4H)，2.30-2.35(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.58-1.65(m，4H)，1.46-1.55(m，6H)，1.28-1.41(m，20H)，0.86-1.90(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.3，149.6，147.1，145.1，144.8，135.9，134.5，133.7，132.9，125.5，122.1，120.15，120.06，108.9，108.5，102.1，75.4，59.0，57.8，57.0，54.0，31.6，31.1，30.0，29.8，29.42，29.36，29.3，29.0，28.9，28.6，27.4，25.9，25.6，25.0，23.7，22.5，14.0.HRMS(ESI)calculated for C42H61BrN2O4[M-Br]+657.4626，found 657.4636.
实施例14
9-O-{10-(N-甲基哌嗪基)癸基}-13-辛基小檗碱溴化物的制备
用1，10-二溴癸烷代替1，3-二溴丙烷，N-甲基哌嗪代替二乙胺，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为62％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.49(s，1H)，7.88(d，J＝9.6Hz，1H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.89(s，1H)，6.10(s，2H)，5.30(s，2H)，4.53(t，J＝6.7Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.22-3.28(m，2H)，3.19(t，J＝6.0Hz，2H)，2.48(s，8H)，2.33(t，J＝7.8Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.01-2.10(m，2H)，1.81-1.92(s，2H)，1.46-1.56(m，6H)，1.25-1.38(m，18H)，0.87-0.91(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.3，149.6，147.1，145.2，145.0，135.9，134.4，133.7，132.9，125.4，122.1，120.2，120.0，108.9，108.5，102.0，75.4，58.6，57.7，57.0，54.8，52.9，45.8，31.6，31.1，30.0，29.8，29.4，29.2，29.1，28.9，28.6，27.4，26.6，25.6，22.5，14.0.HRMS(ESI)calculated for C42H62BrN3O4[M-Br]+672.4735，found 672.4743.
实施例15
片剂配方及制备
取上述配方，用常规方法制备成片剂。
下面是本发明化合物的药效学试验及结果，药效学试验中所用化合物代号的化学结构见上述实施例：
1.体外抗肿瘤活性评价试验
1.1.实验设备与试剂
仪器 超净工作台
恒温CO2培养箱
酶联免疫检测仪
倒置生物显微镜
试剂 青、链霉素混合液
胰蛋白酶消化液
PBS
DMEM(GIBCO)
MTT(BIOSHARP)
DMSO(SIGMA)
细胞株 人肝癌细胞HepG2(江苏凯基生物技术股份有限公司)
人结肠癌细胞HCT-116(江苏凯基生物技术股份有限公司)
人早幼粒白血病细胞HL-60(江苏凯基生物技术股份有限公司)
人乳腺癌细胞MCF-7(江苏凯基生物技术股份有限公司)
人宫颈癌细胞HeLa(江苏凯基生物技术股份有限公司)
1.2.实验方法
1)取对数生长期的受试细胞，经消化、计数，以5×104个/mL的浓度接种于96孔培养板内，每孔内100μL(每孔4×103个细胞)，于37℃，5％CO2培养箱中培养24h；
2)用DMEM培养基稀释待测药物至不同浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组；于37℃继续培养72h；
3)每孔加入20μL MTT(5mg/mL)溶液后于37℃继续培养4h后，弃去上清液，每孔加入150uL DMSO溶解，室温振荡10分钟后在酶标仪490nm处测量每个孔的吸光度值(OD值)，利用下列公式(式1)求得肿瘤细胞生长抑制率；所求结果代入IC50计算软件SPSS17.0，求出IC50值(表1)。
式1：
1.3.试验结果
表1实施例1-14的衍生物对人类癌细胞抗增殖活性的IC50值(μM)
实施例 HepG2 HCT-116 HL-60 MCF-7 HeLa
小檗碱 56.32±4.07 35.48±2.53 31.72±3.28 42.27±2.65 38.54±3.03
实施例1 6.82±0.51 6.27±0.82 7.07±0.40 6.81±0.53 5.72±0.48
实施例2 7.75±0.83 6.38±0.67 6.68±0.71 7.07±0.62 6.25±0.54
实施例3 6.25±0.56 7.11±0.37 6.96±0.49 6.09±0.43 5.63±0.32
实施例4 4.75±0.24 3.93±0.35 5.24±0.61 4.02±0.17 4.27±0.31
实施例5 3.91±0.36 4.17±0.32 4.46±0.27 3.72±0.41 3.95±0.40
实施例6 1.27±0.25 1.86±0.20 1.93±0.21 1.68±0.18 1.57±0.14
实施例7 1.64±0.13 1.92±0.14 2.03±0.17 1.86±0.20 1.72±0.18
实施例8 1.47±0.19 1.39±0.11 1.75±0.18 1.52±0.16 1.44±0.12
实施例9 0.81±0.08 1.14±0.10 1.17±0.12 1.06±0.10 0.94±0.10
实施例10 1.00±0.10 1.11±0.07 1.18±0.14 1.14±0.13 1.04±0.09
实施例11 0.76±0.06 1.07±0.12 1.06±0.08 0.91±0.10 0.85±0.07
实施例12 1.28±0.11 1.21±0.18 1.68±0.12 1.32±0.16 1.26±0.10
实施例13 1.44±0.13 1.16±0.21 1.40±0.07 1.36±0.12 1.21±0.14
实施例14 1.08±0.10 1.13±0.11 1.21±0.17 1.12±0.09 1.06±0.11
顺铂 6.87±0.31 5.42±0.36 4.18±0.23 8.62±0.57 10.47±0.61
体外抗肿瘤活性评价显示，所得9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物对受试肿瘤细胞表现出了较好的抑制活性，所有衍生物活性均明显强于小檗碱母核，并且大多衍生物的活性强于阳性药顺铂或与其相当。
2.体内抗肿瘤活性评价试验
2.1.试验材料
雄性ICR小鼠5周，体重18-22g由上海灵畅生物科技有限公司提供
H22小鼠肝癌细胞 由江苏凯基生物技术股份有限公司提供
2.2.试验方法
取ICR小鼠32只，收集培养的H22肝癌细胞，计数，调整使细胞悬液浓度为1.0×107个/mL，于裸小鼠右侧腋窝皮下每只接种0.1mL细胞悬液；将接种后的小鼠随机分为4组，每组8只，分别记为模型组、对照组(小檗碱)、试验组(实施例9和实施例11)；所有小鼠均在接种第二天开始以尾静脉注射方式给药，每天1次，持续21次，给药21天后处理小鼠，通过手术剥离瘤块，称重。计算肿瘤抑制率(％)，用SPSS17.0对结果进行分析，组间用t检验进行统计学分析处理，其计算公式如下式2。
式2：
其中，药物组溶液配制的方法如下：受试化合物用DMF溶解并配制成浓度为60mg/mL的母液，再将母液用溶媒(生理盐水∶DMF∶Tween80＝88∶10∶2)稀释至6mg/ml；
模型组是对小鼠注射同体积的溶媒；
对照组是对小鼠注射小檗碱30mg/kg；
试验组是分别对小鼠注射由实施例9和实施例11制得的衍生物30mg/kg。
2.3.试验结果
各组小鼠体内抗肿瘤活性试验结果如下表2：
表2实施例9和实施例11的衍生物体内抗肿瘤活性试验结果
体内抗肿瘤活性评价显示，由实施例9和实施11制得的9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物具有有效的体内抗肿瘤活性，在相同给药剂量下，活性明显优于母体化合物小檗碱，抑瘤率大于60％。

Claims (8)

1.一种通式(I)所示的9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物或其可药用盐：
其中：
R1选自C1-18直链烷基、C3-18支链烷基；
R2选自C1-18直链烷基、C3-18支链烷基；
R3选自四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、N-甲基哌嗪基；
X-选自卤离子、硫酸根离子、磷酸根离子、乙酸根离子、硝酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、乳酸根离子或马来酸根离子。
2.根据权利要求1所述的衍生物或其可药用盐，其特征在于：
R1选自C6-12直链烷基或C6-12支链烷基；
R2选自C6-12直链烷基或C6-12支链烷基；
X-选自氯离子、溴离子、硫酸根离子、磷酸根离子。
3.根据权利要求1所述的衍生物或其可药用盐，其特征在于：
R1选自C7-10直链烷基；
R2选自C7-10直链烷基；
X-选自氯离子、溴离子。
4.根据权利要求1所述的衍生物或其可药用盐，为如下任一种：
9-O-(3-四氢吡咯基丙基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(3-吗啉基丙基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(6-四氢吡咯基己基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(6-吗啉基己基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(6-哌啶基己基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-{6-(N-甲基哌嗪基)己基}-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(8-吗啉基辛基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(8-哌啶基辛基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-{8-(N-甲基哌嗪基)辛基}-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(10-吗啉基癸基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-(10-哌啶基癸基)-13-辛基小檗碱溴化物；
9-O-{10-(N-甲基哌嗪基)癸基}-13-辛基小檗碱溴化物。
5.权利要求1-4任意一项所述衍生物或其可药用盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a)小檗碱以甲醇为溶剂，在K2CO3存在下，用含有硼氢化钠的碱溶液还原为二氢小檗碱；
b)二氢小檗碱以含水乙醇为溶剂，在乙酸存在下与C1-18烷基醛反应制得13-C1-18烷基小檗碱中间体；
c)任选地，将13-C1-18烷基小檗碱在真空高温条件下脱去9-位甲基制得9-O-去甲基-13-C1-18烷基小檗碱离子中间体，再直接与二溴C1-18烷烃在有机溶剂中加热制得9-O-(溴代C1-18烷基)-13-C1-18烷基小檗碱中间体；
d)将9-O-(溴代C1-18烷基)-13-C1-18烷基小檗碱在有机溶剂中与不同的胺加热制得目标产物9-O-(胺C1-18烷基)-13-C1-18烷基小檗碱。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
步骤a)中的小檗碱与硼氢化钠的摩尔比为1:1～5；小檗碱与K2CO3的摩尔比为1:3～15；硼氢化钠与碱溶液的摩尔比为1:5～20；
步骤b)中的含水乙醇中乙醇所占的百分数为50～95％；乙酸与含水乙醇的体积比1:1～10；二氢小檗碱与C1-18烷基醛的摩尔比1:1～15；
步骤c)中的真空条件为20～30mmHg，高温条件为180～220℃；9-O-去甲基-13-C1-18烷基小檗碱离子与二溴C1-18烷烃的摩尔比为1:1～15；
步骤c)或d)中的有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮；加热温度为50～100℃；
步骤d)中的9-O-(溴代C1-18烷基)-13-C1-18烷基小檗碱与胺的摩尔比为1:1～15。
7.一种药物组合物，其含有权利要求1-4所述的通式(I)的9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物或其可药用盐及药学上可接受的载体。
8.权利要求1-4所述的9-O-胺烷基-13-烷基双取代小檗碱衍生物或其可药用盐在制备治疗肿瘤疾病药物中的用途。
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