JP5209314B2 - ケモカイン結合複素環式化合物の塩及びその使用方法 - Google Patents

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関連出願

本出願は、２００４年９月２９日に提出された米国仮特許出願第60/614,790号に関連する。

本発明は、ケモカイン結合複素環化合物の塩、その使用方法、及びその調製方法に関する。

走化性サイトカイン（chemotactic cytokines）即ちケモカイン（chemokines）は、刺激剤に応答したリンパ系細胞の運動及び白血球の血管外遊走及び組織侵入のために重要な一群の複雑かつ重複した生物学的活性を調節することによって少なくとも部分的に機能する凡そ８〜１０ｋＤａの大きさのタンパク質のファミリーである（例えば、P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998参照）。これらのタンパク質の細胞受容体は、ケモカイン天然リガンドに基づいて分類される。β−ケモカインの受容体は、接頭辞“ＣＣＲ”を用いて命名され、α−ケモカインの受容体は接頭辞“ＣＸＣＲ”を用いて命名される。ＣＸＣＲ４受容体のための天然ケモカインリガンドは、ストロマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）である。

ＣＸＣＲ４へのＳＤＦ−１の結合に対する特異的小分子阻害剤による阻害は、モデルにおいて、コラーゲンＩＩ誘発関節炎の病原（発生）の重症度を低減することが示されている（P. Matthys, S. Hatse, K. Vermiere, A. Wuyts, G. Bridger, G.W. Henson, E. De Clercq, A. Billiau and D. Schols, J. Immunol. 107: 4686-4692, 2001）。このモデルは、人間の関節リウマチの病原（発生）の研究モデルとして使用されるものであるが、ＳＤＦ−１は、マウスコラーゲン誘発関節炎の病原（発生）において中心的役割を担うことを示している。同様に、小分子ＣＸＣＲ４阻害剤の使用は、マウスモデルにおいて、アレルギン誘発炎症のうちの喘息型炎症に関連する多数の病理学的要因（パラメータ）を低減することが示されている（N. W. Lukacs, A. Berlin, D. Schols, R.T. Skerlj, G. J. Bridger, Am. J. Pathology, 160 (4): 1353-1360, 2002）。

２つの特異的ケモカイン受容体即ちＣＸＣＲ４及びＣＣＲ５は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）の感染の病因に関係付けられている。ＨＩＶのＴ細胞株指向性（Ｔ指向性：T-tropic）ウイルス表現型は、感染のために、免疫系の特定の細胞の表面に発現されるＣＸＣＲ４受容体との会合（結合）を必要とする（Carroll et al., Science, 276: 274-276, 1997）。とりわけ、ＨＩＶとＣＸＣＲ４受容体との間の相互作用は、宿主免疫細胞の感染に必要なステップである膜融合に必要とされる。

米国特許第5,583,131号、米国特許第5,698,546号及び米国特許第5,817,807号に開示された複素環化合物は、ＣＸＣＲ４受容体に選択的に結合し、天然ＳＤＦ−１リガンドの結合を阻害する。この結合は、抗炎症効果を示すかもしれない。更に、該結合は、Ｔ指向性ＨＩＶの該受容体との結合を競合的に阻止し、その結果、ＨＩＶ感染に対する予防的効果を与える。

式１の化合物即ち（Ｓ）−(Ｎ’−（１Ｈ-ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−１，４−ブタンジアミンは、その塩、プロドラッグ及び立体異性体と共に、ＷＯ０３０５５８７６に開示されかつクレームされている。この刊行物の全内容は引用を以って本書に繰り込みここに記載されているものとする。ＷＯ０３０５５８７６に記載された医薬的に許容可能な塩及び該刊行物において調製された唯一の塩の中でも好ましいのは、臭化水素酸塩である。式１の化合物は、ＨＩＶ感染の治療において経口投与される医薬剤として使用されることが意図されているが、式１の既存の塩は、吸湿性に関連する問題を孕んでいる。

なお、上記各文献の引用は、当該文献をいわゆる公知技術として自認することを意図したものでない。これらの文献の日付及び内容描出に関するすべての記載は、出願人に入手可能な情報に基づいており、当該文献の日付又は内容の正確性に関する如何なる承認も構成するものではない。更に、本書において引用するすべての文献の内容は、本書の一部を構成するものとする。

本発明は、式１の新規な医薬的に許容可能な塩、及び該塩の調製方法を提供する。更に、本発明は、本発明の医薬的に許容可能な塩の使用方法を提供する。

本発明は、１つの視点において、有機酸を対イオンとして使用する式１の結晶塩の調製方法を提供する。特別な一実施形態では、本発明は、式１の塩の調製方法であって、溶媒中で式１の化合物と酸とを接触し、式１の化合物の塩を得ることを含む、ここに、該塩は、クエン酸塩、エデト酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、テレフタル酸塩、置換又は非置換安息香酸塩、オロト酸塩、置換ベンゼンスルホン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩又はトシル酸塩である、調製方法を提供する。

特別な一実施形態では、酸は、当業者に既知の有機又は無機置換基によって任意的に置換される安息香酸である。例えば、酸は、水酸基又はアミノ基で置換された安息香酸である。

上記方法では、有機酸と式１の化合物の比（割合）は、凡そ１：１であってもよい。或いは、有機酸と式１の化合物の比（割合）は、凡そ２：１又は３：１であってもよい。

上記方法では、溶媒は、アルコールを含んでもよく、更に、水性媒質を含んでもよい。一実施形態では、式１の化合物と酸の溶液は、（濃縮の）結果として生じる溶液が濃縮前の当該溶液に比べてより混濁するまで濃縮される。更に、式１の化合物と酸との溶液は、塩によって種晶添加されてもよい。特別な例では、酸は、アルコールと水とを含む溶媒中の４−ヒドロキシ安息香酸である。アルコールは、水を添加する前に加熱してもよく、水は、（水の添加の）結果として生じる混合物が水の添加前の溶液に比べてより混濁するまで添加されてもよい。本発明の方法において使用可能なアルコールの例には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール又はそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特別な実施形態では、アルコールはメタノールである。

特別な実施形態では、式１の化合物を４−ヒドロキシ安息香酸に接触させて、凡そ０．５Ｍのモル濃度を有するメタノール溶液を生成してもよい。メタノール溶液は、３０〜８０℃の温度、好ましくは４５〜６０℃の温度、より好ましくは凡そ５０℃に加熱してもよい。特別な実施形態では、凡そ３体積の水がメタノール溶液に添加され、結果として生じた溶液が凡そ５０℃に加熱される。メタノール溶液には、少量の式１の化合物の結晶４−ヒドロキシ安息香酸塩によって種晶添加してもよい。また、メタノール溶液を冷却して、式１の化合物を結晶４−ヒドロキシ安息香酸塩として沈殿させてもよい。

本発明は、量産前とりわけ錠剤生産前にバルクで保存する際により安定な式１の（化合物の）塩の生成方法を提供する。更に、本発明の方法は、保存時に湿気の吸収が生起する吸湿性に関連する問題を回避する。薬剤は少ない投薬量でも効果があり得るので、用量正確性はとりわけ重要である。量産及び分析目的とりわけ錠剤生産目的でのバルク化合物の計量（ないし計り分け）の正確性は、該化合物の重さが部分的にでも水和の水の重さを含み得ると影響を受け得るので、吸湿性の傾向が小さいことは重要である。従って、有効な薬剤が適切な量で供されることを保証するために一定性試験（constant assaying）が必要とされ得る。

本発明は、更に、他の塩よりも改善された化学的及び温度安定性を有する医薬塩を提供する。特別な実施形態では、本発明は、式１の化合物の医薬的に許容可能な塩であって、該塩がクエン酸塩、エデト酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、テレフタル酸塩、置換又は非置換安息香酸塩、オロト酸塩、置換ベンゼンスルホン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩又はトシル酸塩であるものを提供する。特別な実施形態では、塩は、４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−アミノ安息香酸塩、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、４−アミノベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩又はオロト酸塩である。更に特別な実施形態では、塩は、４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−アミノ安息香酸塩、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩又は４−アミノベンゼンスルホン酸塩である。一層特別な実施形態では、塩は４−ヒドロキシ安息香酸塩である。本発明は、更に、式１の化合物の塩と、医薬的に許容可能な希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。

更に、本発明は、式１の化合物の臭化水素酸塩又は塩化水素酸塩よりも小さい吸湿性を有する、式１の化合物の安息香酸塩を提供する。安息香酸塩は、式１の化合物の臭化水素酸塩又は塩化水素酸塩よりも、保存中、より安定である。更に、安息香酸塩は、凡そ３０℃以上又は凡そ４０℃以上で測定した場合、遊離塩基と比べて改善された安定性を有する。特別な一実施形態では、安息香酸塩は、４−ヒドロキシ安息香酸塩であってもよい。

更に、本発明は、ＣＸＣＲ４受容体、ＣＣＲ５受容体又はこの両者を調節する方法であって、そのような受容体を有する細胞と、上述したような式１の化合物の塩と医薬的に許容可能な希釈剤を含む医薬組成物の有効量とを接触させることを含む方法を提供する。特別な実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４受容体、ＣＣＲ５受容体又はこの両者によって媒介される状態を処置（治療）する方法であって、そのような処置（治療）を必要とする被検体に対し、本発明の医薬塩及び組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。

ＣＸＣＲ４受容体又はＣＣＲ５受容体媒介性の状態の例には、以下のものが含まれるがそれらに限定されない：血管形成、アテローム硬化症又は急性血栓症、ＨＩＶのようなレトロウイルス感染、関節リウマチのような関節炎、アレルギー、好中球媒介急性呼吸窮迫症候群のような炎症性疾患及び喘息のような慢性疾患に至る虚血−再灌流傷害、又はグリア芽細胞腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫）のような血液関連癌・悪性腫瘍、骨髄腫、線維腫、星細胞腫、急性及び慢性白血病及び中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍即ち上衣芽神経膠腫（epenymoglioma）、髄芽腫、乏突起膠腫（oligodendoglioma）及び神経海綿芽細胞腫を含むがこれらに限定されない腫瘍（固形又は転移）。腫瘍は、脳、乳房、前立腺、肺又は造血組織の腫瘍であり得る。ＣＸＣＲ４受容体又はＣＣＲ５受容体媒介性の状態の他の例には、以下のものが含まれるがそれらに限定されない：アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺炎（肺疾患）、全身アナフィラキシー又は過敏性反応、薬剤アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、自己免疫疾患、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶又は移植片対宿主病のような移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、血管炎、好酸球性筋炎又は好酸球性筋膜炎、又は免疫抑制に関連する状態。

上記処置（治療）方法では、被検体は人間又は動物であり得る。特別な実施形態では、被検体は、化学療法、放射線療法、創傷治癒、火傷治療又は自己免疫疾患治療を受けてもよい。

本発明は、式１の化合物の新規な塩の作成方法を開示する。一般的に、本発明の方法は、式１の塩基性の化合物と酸性の対イオンとを混合した後、塩を単離することを含む。

一実施形態では、本発明は、式１の化合物と一連の無機酸との間で塩を形成するための簡単な方法を提供する。酸対式１の化学量論比は変更可能である。式１の化合物との塩の形成に使用される好適な酸を表す好適な無機イオンの以下の非限定的なリストは、例えば、塩素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、臭素イオン、フッ素イオン、ヨウ素イオンを含む。

他の一実施形態では、本発明は、有機酸と式１の化合物との間で塩を形成するための方法を開示する。本発明において開示される方法に応じて塩を形成するために使用され得る好適な酸を表す有機イオンの以下の非限定的なリストは、例えば、酢酸イオン、アスパラギン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、クエン酸イオン、エデト酸イオン、乳酸イオン、マレイン酸イオン、マンデル酸イオン、メシル酸イオン、Ｄ−酒石酸イオン、Ｌ−酒石酸イオン、テレフタル酸イオン、４−ヒドロキシ安息香酸イオン、４−アミノ安息香酸イオン、オロト酸イオン、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸イオン、４−アミノベンゼンスルホン酸イオン、安息香酸イオン、ナフトエ酸イオン、ナプシル酸イオン、トシル酸イオンを含む。

他の一実施形態では、本発明は、有機酸と式１の化合物との間で結晶塩を形成するための新規な方法を開示する。好適な有機アニオンには、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸イオン、４−アミノ安息香酸イオン、４−アミノベンゼンスルホン酸イオン、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸イオン、安息香酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、オロト酸イオンが含まれるがこれらに限定されない。

式１の化合物の４−ヒドロキシ安息香酸塩の形成を例として上記方法を説明する。一実施形態では、式１の化合物は、好適な溶媒に溶解される。好適な溶媒は、典型的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はそれらの混合物を含むがこれらに限定されないアルコールである。他の好適な溶媒の非限定的例には、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、エチレングリコールが含まれる。好ましい溶媒は、メタノール又はエタノール又はイソプロパノールである。次いで、４−ヒドロキシ安息香酸が、固体として又は同じ溶媒中の溶液として添加される。酸は、典型的には、式１の化合物に対し、１．０：１〜１．２：１のモル比で使用される。選択した溶媒中における式１の化合物の濃度は、典型的には、凡そ０．５モル／Ｌ、又は凡そ４．５溶媒当量である。次いで、混合物を撹拌・加熱して溶媒和する。これは、通常、３０〜８０℃で、好ましくは凡そ４５〜６０℃で生じる。次いで、第２の溶媒、典型的には水、を添加する。通常、凡そ８〜１０当量が添加され、微かな濁りが生じる（微かに混濁する）。この時点で、任意的に、水酸化ナトリウム水及び／又は塩酸を用いて７〜８の範囲に溶液のｐＨを調節してもよい。次いで、混合物を撹拌しながら冷却すると、塩の沈殿が、通常結晶として生成する。冷却中に混合物の種晶添加を行ってもよい。塩は、濾過によって単離する。

上述の方法によって調製された塩は、結晶遊離塩基と比べた場合、向上された化学的及び温度安定性のような、所望の性質を示す。

有用性及び投与
本発明は、ケモカイン受容体活性を調節する式１の化合物の医薬的に許容可能な塩及び組成物に向けられている。ケモカイン受容体には、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ３及びＣＸＣＲ４が含まれるがこれらに限定されない。

一実施形態では、本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合することにより標的細胞のＣＣＲ５及び／又はＣＸＣＲ４への天然リガンドの結合に影響を及ぼすことによって、ＨＩＶ感染に対する標的細胞の保護効果を示す式１の化合物の医薬的に許容可能な塩及び組成物を提供する。

他の一実施形態では、本発明の医薬的に許容可能な塩及び組成物は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ３及びＣＸＣＲ４のようなケモカイン受容体に影響を及ぼす剤として有用である。これらのケモカイン受容体は、多くの炎症及び免疫調節性疾患の重要な媒介物であるとして相互に関連付けられてきたものである。

媒介物としてのケモカイン（受容体）と関係付けられる他の疾患には、（腫瘍起因性）血管形成、及び脳腫瘍及び乳癌のような腫瘍形成が含まれる。従って、そのようなケモカイン受容体の活性を調節する化合物は、そのような疾患の治療又は予防に有用である。

本書において、用語「調節剤（モジュレータ）」は、拮抗剤（アンタゴニスト）、作用剤（アゴニスト）、部分拮抗剤及び／又は部分作用剤、即ち阻害剤（インヒビタ）及び活性化剤（アクティベータ）を含むものとする。本発明の一実施形態では、式１の化合物の医薬的に許容可能な塩及び組成物は、ＣＣＲ５及び／又はＣＸＣＲ４のような標的細胞のケモカイン受容体にＨＩＶが結合することを阻害することにより、ＨＩＶ感染に対する保護効果を示す。そのような調節因子は、標的細胞と、ケモカイン受容体への該ウイルスの結合の阻害に有効な該化合物の量とを接触させること、を含む方法によって得られる。

ケモカイン受容体の活性及び機能を阻害する本発明の医薬的に許容可能な塩及び組成物は、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、間質性肺炎（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又は関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）のような炎症性又はアレルギー性疾患；全身アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年性糖尿病のような自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含む移植片拒絶；クローン病及び潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ細胞媒介乾癬を含む）乾癬及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹のような炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；及び癌を含むがこれらに限定されない炎症に関連する疾患の治療に使用することができる。

更に、ケモカイン受容体の機能を活性化ないし促進する本発明の医薬的に許容可能な塩及び組成物は、化学療法、放射線療法、高度（enhanced）創傷治癒及び火傷治療、自己免疫疾患治療又は他の薬剤治療（例えば、コルチコステロイド療法）又は免疫抑制を引き起こす自己免疫疾患及び移植片／移植拒絶において使用される伝統的な薬剤の組み合せ療法を受ける個体のような免疫抑制；受容体機能の先天性不全又はその他の原因に基づく免疫抑制；及び線虫（回虫）のような蠕虫感染；鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鈎虫症、糞線虫症、旋毛虫症、糸状虫症；吸虫症；内蔵寄生虫（visceral worms）、内蔵幼虫移行症（例えば、トキソカラ症）、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキス（Anisaki spp.）、Phocanema ssp.）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）；マラリア発症原虫である三日熱マラリア原虫、ヒトサイトメガロウイルス、リスザルヘルペスウイルス、及びヒトヘルペスウイルス８としても知られるカポジ肉腫ヘルペスウイルス、及び伝染性軟属腫ポックスウイルスを含むがこれらに限定されない寄生虫病のような感染性疾患に関連する疾患の治療に使用される。

本発明の医薬的に許容可能な塩及び組成物は、他の任意の活性剤又は医薬組成物と組み合わせて使用することも可能である。そのような組み合せ療法は、ケモカイン受容体活性の調節及びそれによる炎症性及び免疫調節性疾患の予防及び治療に有用である。

本発明の医薬的に許容可能な塩及び組成物は、更に、ＨＩＶの予防又は治療に有用な１又は２以上の剤と組み合わせて使用することも可能である。そのような剤の例には以下のものが含まれる：
（１）フマル酸テノホビル ジソプロキシル；ラミブジン／ジドブジン；アバカビル／ラミブジン／ジドブジン；エムトリシタビン；アムドキソビル（amdoxovir）；アロブジン（alovudine）；ＤＰＧ−８１７；ＳＰＤ−７５６；ＳＰＤ−７５４；ＧＳ７３４０；ＡＣＨ−１２６，４４３β−Ｌ−Ｆ ｄ４Ｃ；ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピビキシル（dipivoxil）、フォジブジントドキシル（fozivudine todoxil）等のようなヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；
（２）ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン、エファビレンツ、ロビルド（loviride）、イムノカル、オルチプラズ、ＴＭＣ−１２５；ＤＰＣ−０８３；カプラバリン（capravarine）；カラノライドＡ；ＳＪ−３３６６シリーズ等のような（イムノカル、オルチプラズ等のような抗酸化活性を有する剤を含む）非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；
（３）サキナビル、ロピナビル／リトナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＧ−６８４、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、パリナビル（palinavir）、ラシナビル（lasinavir）等のようなプロテアーゼ阻害剤；
（４）Ｔ−２０；Ｔ−１２４９；ＰＲＯ−５４２；ＰＲＯ−１４０；ＴＮＸ−３５５；ＢＭＳ−８０６シリーズ；及び５−ヘリックスのような流入阻害剤；
（５）Ｓｃｈ−Ｃ（ないしＳＣＨ３５１１２５）；Ｓｃｈ−Ｄ及びＳＣＨ３５０６３４；ＴＡＫ７７９；ＵＫ４２７，８５７ ＴＡＫ４４９；及びＧＳＫ−８７３，１４０（ＯＮＯ−４１２８）のようなＣＣＲ５受容体阻害剤；
（６）Ｌ−８７０，８１０；ＧＷ−８１０７８１（Ｓ−１３６０）のようなインテグラーゼ阻害剤；及び
（７）ＰＡ−３４４；及びＰＡ−４５７のような出芽阻害剤。

本発明の医薬的に許容可能な塩及び組成物とＨＩＶ剤との組み合せは、（１）、（２）及び／又は（３）に限定されず、ＨＩＶの治療に有用な任意の剤との組み合せも含む。本発明の化合物と他のＨＩＶ剤との組み合せ（複数）は、別々に投与することも、併用することも可能である。１つの剤の投与は、（１又は２以上の）他の剤の投与の前、同時又は後の何れであってもよい。

本発明の医薬的に許容可能な塩及び組成物は、経口投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、嚢内注射又は注入、皮下注射、経皮ないし経粘膜投与によって又はインプラントによって投与することができる。また、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、又は局所的ルートによって投与してもよい。更に、投与の各ルートに適切な伝統的な非毒性医薬的に許容可能な担体、佐剤及び賦形剤を含有する好適な用量単位剤形で、単独で又は一緒に、処方してもよい。

本発明の医薬的に許容可能な塩及び組成物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ及びサルを含む動物の治療に使用される。本発明の医薬的に許容可能な塩及び組成物は、人間に使用する場合にも効力を有する。

本発明の医薬的に許容可能な塩及び組成物は、単独で、又は、医薬的に許容可能な担体との混合剤（例えば、タブレット、カプセル、顆粒、散剤のような固体剤形；シロップ、注射剤等のような液体剤形）として投与することができ、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口的剤形の例には、注射、点滴、坐剤、膣坐剤が含まれる。

ケモカイン受容体調節を必要とする状態の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般的に、凡そ０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ被検体体重／日であり、単回投与又は複数回投与が可能である。好ましくは、投与量レベルは、凡そ０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日である。任意の特定の患者（被検体）に対する特定の投与量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用される特定の化合物の活性、当該化合物の作用の代謝安定性及び期間、年齢、体重、健康状態、性別、食餌、投与の方法及び時間、排泄割合（速度）、薬剤の組み合せ、特定の状態重症度、及び患者が受ける療法を含む種々の要因に応じて決定することができると理解されるべきである。さらに、以下に本発明の好ましい実施態様を示す。
（形態１） 式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な結晶塩

ここに、前記塩は、安息香酸塩、４−アミノ安息香酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、オロト酸塩、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩又は４−アミノベンゼンスルホン酸塩である。
（形態２） 前記塩が、４−アミノ安息香酸塩、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、４−アミノベンゼンスルホン酸塩又はオロト酸塩である塩。
（形態３） 前記塩が、４−ヒドロキシ安息香酸塩である塩。
（形態４） 式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な結晶塩

ここに、前記塩は、安息香酸塩、４−アミノ安息香酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、オロト酸塩、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩又は４−アミノベンゼンスルホン酸塩である
と、医薬的に許容可能な希釈剤とを含む医薬組成物。
（形態５） 前記塩が、４−アミノ安息香酸塩、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、４−アミノベンゼンスルホン酸塩又はオロト酸塩である組成物。
（形態６） 前記塩が、４−ヒドロキシ安息香酸塩である組成物。
（形態７） 式Ｉの化合物の結晶安息香酸塩であって、

前記式Ｉの化合物の臭化水素酸塩又は塩化水素酸塩よりも小さい吸湿性を有する塩。
（形態８） 前記安息香酸塩が、４−ヒドロキシ安息香酸塩である塩。
（形態９） 前記塩が、前記式Ｉの化合物の臭化水素酸塩又は塩化水素酸塩よりも、保存時においてより安定である塩。
（形態１０） 前記塩が、３０℃以上；４０℃以上；又は７０℃以上において、遊離塩基に比べて改善された安定性を有する塩。

上に本発明を概説したが、本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解することができる。なお、以下の実施例は、単なる説明のためのものに過ぎず、特に明示しない限り、本発明を限定するものと解すべきではない。

以下の実施例は、本発明の説明を目的としており、本発明を限定することは意図していない。説明する塩の調製及び単離のための反応条件の修正・変更が可能であることは、当業者には自明である。そのような修正・変更は、本発明の教示の範囲内において行われることが意図されている。

以下に、実施例で使用される略語を示す：
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
μＬ＝マイクロリットル
ｍＬ＝ミリリットル
Ｌ＝リットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
当量（equiv.）＝化学当量
Ｎ＝規定濃度
ｅｅ＝鏡像体過剰率
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ｍｐ＝融点
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定（法）
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析（法）
ｒｔ＝室温（周囲）
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｎＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール
ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール

１． 式１の化合物の塩酸塩：
塩酸塩はすべて同じ一般的方法を用い塩酸の当量（等価物）を変更することによって合成されたことに注意すべきである。

５０ｍＬの丸底フラスコ中で、式１の化合物（０．２５８ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を試薬級メタノール（５ｍＬ）に溶解したところ無色の溶液が得られた。この溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した後、塩酸水（０．０９７８Ｎ、７．５６ｍＬ、１当量）一部を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して得られた透明なガラス状残滓を水（５ｍＬ）に溶解し、３０ｍＬプラスチックボトルに移した。この溶液を液体窒素で凍結した後２日間凍結乾燥したところ、綿毛状の白色固体が得られた。次いで、この固体を粉砕して式１の化合物の塩酸塩の白色微粉末（０．２８０ｇ、９８％）を得た。ＨＰＬＣ：９８％（＞９９％ｅｅ）。ＧＣ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｐｐｍ）、ＥｔＯＡｃ（４ｐｐｍ）、ＭｅＯＨ（０ｐｐｍ）。Ａｎａｌ.Ｃａｌｃｄ. for Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５・１．１ＨＣｌ・１．４Ｈ_２Ｏ：Ｃ, ６０．８１；Ｈ, ７．５１；Ｎ, １６．８８；Ｃｌ, ９．４０。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ, ６０．８０；Ｈ, ７．２０；Ｎ, １６．８１；Ｃｌ, ９．４０。

２． 式１の化合物の硫酸塩：
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、式１の化合物（０．５１３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を試薬級メタノール（５ｍＬ）に溶解したところ無色の溶液が得られた。硫酸水（２Ｎ、０．７３５ｍＬ、１当量）一部を添加し、反応混合物を室温で５０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して得られた透明なガラス状残滓をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、室温でジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に滴下した（１５分間）。得られた白色のスラリーを２０分間撹拌し、（窒素の定常流下）吸引濾過によって白色固体を単離した。濾過ケークに窒素を１０分間強制通流した後、その固体をスパチュラで粉砕し、熱窒素装置（hot nitrogen apparatus）に移した。該白色固体を装填したチャンバに熱窒素（〜７５℃）を７２時間通流したところ、白色微粉末（０．６３７ｇ、９７％）が得られた。この式１の化合物の硫酸塩のスペクトルデータは以下のとおりである：ＨＰＬＣ：９８％（＞９９％ｅｅ）。ＧＣ：Ｅｔ_２Ｏ（１８３９ｐｐｍ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１ｐｐｍ）、ＭｅＯＨ（０ｐｐｍ）。Ａｎａｌ. Ｃａｌｃｄ. for Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５・１．１Ｈ_２ＳＯ_４・１．３Ｈ_２Ｏ：Ｃ, ５２．４６；Ｈ, ６．６７；Ｎ, １４．５７；Ｓ, ７．３４。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ, ５２．６０；Ｈ, ６．６７；Ｎ, １４．６２；Ｓ, ７．１９。

三硫酸塩は、３当量の硫酸を添加することにより、上記の方法と同じ方法で合成することができる。

３． 式１の化合物のリン酸塩：
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、式１の化合物（０．３９３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を試薬級メタノール（３ｍＬ）に溶解したところ無色の溶液が得られた。この溶液を水（２ｍＬ）で希釈した後、リン酸水（１４．７Ｎ、７７μＬ、１当量）一部を添加し、更に、水（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して得られた透明なガラス状残滓を水（５ｍＬ）に再溶解した後、再び溶媒を減圧下で除去した（更に２回繰り返した）。最後に得られた無色のガラス状残渣を粉砕して微粉末とし、これを４０℃で終夜減圧乾燥したところ、式１の化合物のリン酸塩（０．４４１ｇ、８７％）が得られた。ＨＰＬＣ：９９％（＞９９％ｅｅ）。ＧＣ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｐｐｍ）、ＭｅＯＨ（０ｐｐｍ）。Ａｎａｌ.Ｃａｌｃｄ. for Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５・１．０Ｈ_３ＰＯ_４・０．６Ｈ_２Ｏ：Ｃ, ５５．０４；Ｈ, ６．８６；Ｎ, １５．２８。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ, ５５．１６；Ｈ, ６．６６；Ｎ, １５．０３。

４． 式１の化合物の安息香酸塩：
メタノール（２５ｍＬ）中の式１の化合物（１．４０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸（０．４８８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液に、水（２５ｍＬ）を添加した。得られた溶液は、微かな濁りが生じる（微かに混濁する）まで、ロータリーエバポレータ（rotary evaporation）によって減圧濃縮した。次いで、少量のメタノール（凡そ０．２ｍＬ）を添加して溶液を清澄した。次いで、この溶液を周囲条件下でゆっくりと蒸発させた。種晶添加はこの時点で実行してもよい。４８時間で結晶が生成した。この結晶を濾過で単離した。この式１の化合物の安息香酸塩０．９９５ｇ（５１％：Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５・Ｃ_７Ｈ_６Ｏ_２・Ｈ_２Ｏ）はオフホワイトの固体（ｍｐ９０℃（ＤＳＣ））として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δｐｐｍ） １．３５−１．７０（ｍ, ５Ｈ）, １．８０−２．０４（ｍ, ２Ｈ）, ２．２５（ｍ, １Ｈ）, ２．４６（ｍ, １Ｈ）, ２．６０−２．９０（ｍ, ５Ｈ）, ３．９５（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１５．６Ｈｚ）, ４．００（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１５．６Ｈｚ）, ４．１１（ｍ, １Ｈ）, ７．１５−７．２１（ｍ, ３Ｈ）, ７．３５−７．４５（ｍ, ３Ｈ）, ７．５０−７．５４（ｍ, ３Ｈ）, ７．７５−７．９５（ｍ, ２Ｈ）, ８．４９（ｄ, １Ｈ,Ｊ＝４．５Ｈｚ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δｐｐｍ） ２２．５７, ２３．７９, ２６．６５, ２６．８６, ３０．２７, ４０．５９, ５１．１９, ５２．０４, ６３．４９, １１５．８１, １２３．５５, １２３．７７, １２８．８９, １３０．３７, １３１．５０, １３７．００, １３９．００, １３９．３６, １３９．５９, １４７．８７, １５６．２６, １５７．９７, １７５．５０；Ａｎａｌ. Ｃａｌｃｄ. Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_２・Ｈ_２Ｏ：Ｃ, ６８．６９；Ｈ, ７．２０；Ｎ, １４．３０；Ｓ；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ, ６８．６４；Ｈ, ７．１８；Ｎ, １４．３５。

５． 式１の化合物のベンゼンスルホン酸塩：
式１の化合物（２．４３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。ベンゼンスルホン酸（１．１０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣にエタノール（１０ｍＬ）を添加した溶液を０℃に冷却した。この溶液が乳濁するまで水を添加した。この混合物を４０℃に加温して完全に溶解したのち、撹拌しながら０℃に除冷した。このプロセス中、温度が３０℃に達したとき、溶液に対し、凡そ１０ｍｇの式１の化合物の結晶安息香酸塩によって種晶添加を実行した。この混合物を撹拌し、０℃で数時間、固体を濾過で回収した。最後に、この固体を１日間４０℃で減圧乾燥したところ式１の化合物の結晶ベンゼンスルホン酸塩（２．５８ｇ、７４％、Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５・Ｃ_６Ｈ_６Ｏ_３Ｓ ０．５Ｈ_２Ｏ）がオフホワイトの固体（ｍｐ８７℃（ＤＳＣ））として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δｐｐｍ） １．３５−１．６０（ｍ, ４Ｈ）, １．７０（ｍ, １Ｈ）, １．８０−２．１０（ｍ, ２Ｈ）, ２．２５（ｍ, １Ｈ）, ２．４６（ｍ, １Ｈ）, ２．６０−２．９０（ｍ, ５Ｈ）, ３．９５（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１５．５Ｈｚ）, ４．０２（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１５．５Ｈｚ）, ４．１４（ｍ, １Ｈ）, ７．１５−７．３０（ｍ, ３Ｈ）, ７．３５−７．４５（ｍ, ２Ｈ）, ７．５０−７．６０（ｍ, ３Ｈ）, ７．７５−７．８５（ｍ, ２Ｈ）, ８．４９（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝４．５Ｈｚ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δｐｐｍ） ２２．８４, ２４．０４, ２６．８９, ２７．０３, ３０．５４, ４０．８５, ５１．４１, ５２．３０, ６３．７６, １１６．００, １２３．８６, １２４．０９, １２７．３１, １２９．７３, １３１．７１, １３７．３２, １３９．７０, １４６．７４, １４８．１３, １５６．４６, １５８．２１; Ａｎａｌ. Ｃａｌｃｄ. Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５・Ｃ_６Ｈ_６Ｏ_３Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ： Ｃ, ６２．７７；Ｈ, ６．６３；Ｎ, １３．５６；Ｓ, ６．２１；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ, ６２．９３；Ｈ, ６．６６；Ｎ, １３．６１；Ｓ, ６．１０。

６． 式１の化合物の４−アミノ安息香酸塩：
メタノール（２５ｍＬ）中の式１の化合物（２．８０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２５ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（１．００ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、水（５０ｍＬ）を添加して得た混合物を減圧下に置き、この溶液に濁りが生じるまで濃縮した。次いで、少量のメタノールを添加してこの溶液を清澄した後、濾紙で濾過した。次いで、溶液に対し、少量の結晶４−アミノ安息香酸塩によって種晶添加を実行し、３０分間０℃に冷却した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークを室温で減圧乾燥した。式１の化合物の４−アミノ安息香酸塩のオフホワイトの結晶が得られた（ｍｐ１３９℃（ＤＳＣ））: ３．１５ｇ（８１％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δｐｐｍ） １．３５−１．６５（ｍ, ５Ｈ）, １．８０−２．１０（ｍ, ２Ｈ）, ２．１８（ｍ, １Ｈ）, ２．４０（ｍ, １Ｈ）, ２．５７−２．８５（ｍ, ５Ｈ）, ３．９２（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１５．５Ｈｚ）, ４．０２（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１５．５Ｈｚ）, ４．０５（ｍ, １Ｈ）, ６．５８（ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８．４Ｈｚ）, ７．１８（ｍ, ３Ｈ）, ７．４８−７．５４（ｍ, ３Ｈ）, ７．７２（ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８．４Ｈｚ）, ８．４９（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝３．６Ｈｚ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δｐｐｍ） ２２．５６, ２３．７８, ２６．６７, ２７．０３, ３０．２７, ４０．５７, ５１．２１, ５２．０３, ６３．４７, １１４．８０, １１５．８１, １２３．５３, １２３．７４, １２７．１６, １３２．２０, １３６．９８, １３９．３２, １３９．６０, １４７．８６, １５２．００, １５６．２７, １５７．９７, １７６．０７；Ａｎａｌ. Ｃａｌｃｄ. Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５・Ｃ_７Ｈ_７ＮＯ_２・０．５Ｈ_２Ｏ：Ｃ, ６７．８６；Ｈ, ７．１２；Ｎ, １６．９６；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ, ６８．０２; Ｈ, ７．０４；Ｎ, １６．９６。

７． 式１の化合物の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩：
メタノール中の式１の化合物（１．４０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液（３０ｍＬ）に、メタノール中の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（０．１０Ｍ溶液が４０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この微かに淡紅色の溶液を濾紙で濾過した後、この混合物を減圧下に置き、この溶液に濁りが生じるまで濃縮した。次いで、溶液に対し、少量の結晶４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩によって種晶添加を実行し、２時間０℃に冷却した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークを室温で減圧乾燥した。式１の化合物の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩の微かに淡紅色の結晶が得られた（ｍｐ１５２℃（ＤＳＣ））:１．１１ｇ（５０％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δｐｐｍ） １．３８−１．５７（ｍ, ４Ｈ）, １．６５（ｍ, １Ｈ）, １．８０−２．１０（ｍ, ２Ｈ）, ２．２１（ｍ, １Ｈ）, ２．４３（ｍ, １Ｈ）, ２．６２−２．８５（ｍ, ５Ｈ）, ３．９２（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１５．５Ｈｚ）, ４．００（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１５．５Ｈｚ）, ４．１２（ｍ, １Ｈ）, ６．７５（ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８．４Ｈｚ）, ７．１８−７．２４（ｍ, ３Ｈ）, ７．５１−７．５５（ｍ, ３Ｈ）, ７．６４（ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８．４Ｈｚ）, ８．４７（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝４．２Ｈｚ）; ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δｐｐｍ） ２２．５６, ２３．７８, ２６．６２, ２６．７６, ３０．２７, ４０．５８, ５１．１２, ５２．０５, ６３．４９, １１５．８５, １２３．５９, １２３．８０, １２８．８７, １３７．０３, １３７．３９, １３９．４０, １４７．８６, １５６．１８, １５７．９３, １６０．７２；Ａｎａｌ. Ｃａｌｃｄ. Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５・Ｃ_６Ｈ_７ＳＯ_４・１．５Ｈ_２Ｏ：Ｃ, ５８．８９；Ｈ, ６．５９；Ｎ, １２．７２；Ｓ, ５．８２；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ, ５８．８４；Ｈ, ６．６２；Ｎ, １２．６９；Ｓ, ５．７６。

８． 式１の化合物の４−アミノベンゼンスルホン酸塩：
メタノール（２５ｍＬ）中の式１の化合物（２．００ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノベンゼンスルホン酸（０．９９１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水（２５ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を減圧下に置き、この溶液に濁りが生じるまで濃縮した。次いで、溶液を大気に曝し、室温でゆっくりと蒸発させて晶析を開始した。２４時間後、混合物を濾過し、濾過ケークを室温で減圧乾燥した。母液を回収し、種晶添加を実行し、蒸発して第２段階の結晶を得た。式１の化合物の４−アミノベンゼンスルホン酸塩のオフホワイトの結晶が得られた（ｍｐ１３７−１３９℃）:２．２１ｇ（両段階合せて７１％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δｐｐｍ） １．３８−１．５４（ｍ, ４Ｈ）, １．６５（ｍ, １Ｈ）, １．８０−２．１０（ｍ, ２Ｈ）, ２．１８（ｍ, １Ｈ）, ２．４６（ｍ, １Ｈ）, ２．６２−２．８５（ｍ, ５Ｈ）, ３．９２（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１５．５Ｈｚ）, ４．００（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１５．５Ｈｚ）, ４．１２（ｍ, １Ｈ）, ６．６１（ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８．１Ｈｚ）, ７．１８（ｍ, ３Ｈ）, ７．５２−７．５４（ｍ, ５Ｈ）, ８．４７（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝４．２Ｈｚ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δｐｐｍ） ２２．５７, ２３．７８, ２６．６２, ２６．７８, ３０．２６, ４０．５８, ５１．１２, ５２．０５, ６３．４７, １１４．７６, １１５．９３, １２３．５７, １２３．７９, １２８．４３, １３４．５９, １３７．０３, １３９．３７, １４７．８７, １５１．６８, １５６．２１, １５７．９４；Ａｎａｌ. Ｃａｌｃｄ. Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５・Ｃ_６Ｈ_７ＮＳＯ_３・Ｈ_２Ｏ：Ｃ, ５９．９８；Ｈ, ６．７１；Ｎ, １５．５４；Ｓ, ５．９３；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ, ６０．０６；Ｈ, ６．６５；Ｎ, １５．５９；Ｓ, ５．７９。

９ａ． 式１の化合物の４−ヒドロキシ安息香酸塩（方法Ａ）：
メタノール（５０ｍＬ）中の式１の化合物（６．９９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドロキシ安息香酸（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を減圧下に置き、この溶液に濁りが生じるまで濃縮した。次いで、少量のメタノール（凡そ１ｍＬ）を添加してこの溶液を再清澄した後、濾紙で濾過した。次いで、溶液に対し、少量の結晶４−ヒドロキシ安息香酸塩によって種晶添加を実行し、３０分間０℃に冷却したが、その間に、白色結晶が生じた。次いで、混合物を濾過した。次いで、母液を再濾過して、２つの段階の式１の化合物の４−ヒドロキシ安息香酸塩の結晶が得られた（ｍｐ１５１℃（ＤＳＣ））: ８．８６ｇ（両段階合せて９１％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δｐｐｍ） １．３８−１．５４（ｍ, ４Ｈ）, １．６５（ｍ, １Ｈ）, １．８４−２．０５（ｍ, ２Ｈ）, ２．１８（ｍ, １Ｈ）, ２．４６（ｍ, １Ｈ）, ２．６２−２．８５（ｍ, ５Ｈ）, ３．９３（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１５．６Ｈｚ）, ４．０３（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１５．５Ｈｚ）, ４．１２（ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝１０．８， ３．０Ｈｚ）, ６．７０（ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８．７Ｈｚ）, ７．１７−７．２２（ｍ, ３Ｈ）, ７．５２−７．５４（ｍ, ３Ｈ）, ７．８０（ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８．４Ｈｚ）, ８．４７（ｄ, １Ｈ, Ｊ＝４．２Ｈｚ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δｐｐｍ） ２２．５６, ２３．７４, ２６．６５, ２６．９４, ３０．２８, ４０．５７, ５１．２２, ５２．０４, ６３．５１, １１５．４８, １１５．８１, １２３．５６, １２３．７９, １２９．８３, １３２．４３, １３７．０３, １３９．３８, １４７．８６, １５６．２６, １５７．９５, １６１．１５, １７５．６０; Ａｎａｌ. Ｃａｌｃｄ. Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５・Ｃ_７Ｈ_６Ｏ_３・０．４Ｈ_２Ｏ：Ｃ, ６７．９７；Ｈ, ６．８８；Ｎ, １４．１５；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ, ６８．０２; Ｈ, ６．９３；Ｎ, １４．２４。

９ｂ． 式１の化合物の４−ヒドロキシ安息香酸塩（方法Ｂ）：
式１の化合物（３７．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）に溶解した。４−ヒドロキシ安息香酸（１７．９４ｇ、０．９ｅｑ.理論収率に基づく）を添加し、比（割合）をＮＭＲで調べた。更に、４−ヒドロキシ安息香酸を添加して確実にこの酸を５〜１０％過剰にした。この混合物のｐＨを湿潤ｐＨ試験紙で調べ、必要に応じて更に酸又はＮａＯＨを添加してｐＨを７〜８に調節した。この混合物を５０℃に加熱し、水（７２０ｍＬ）を添加した。この混合物を除冷し、４０℃以下で種晶添加を実行したところ、結晶の析出が開始した。室温で終夜撹拌した後、この混合物を濾過し、濾過ケークを氷冷ＭｅＯＨ水（３：１水−ＭｅＯＨ、２回の洗浄で５００ｍＬ）で洗浄した。この固体をＮ_２通気下で乾燥し、更に、高真空下で終夜乾燥したところ、最終産物が微かにオフホワイトの粉末として得られた：４３．３ｇ（７１％）。純度：ＨＰＬＣで９９．９％； キラル純度（chiral Purity）（ＨＰＬＣ）：９７．１％ｅ.ｅ. ｍｐ１５１℃（ＤＳＣ）。スペクトルデータは、方法９ａに示したものと一致している。

９ｃ． 式１の化合物の４−ヒドロキシ安息香酸塩（方法Ｃ）：
式１の化合物（５６０ｇ、１．６ｍｏｌ）のｐＨ９〜１０の水溶液（２．３Ｌ）をｎ−ブタノール（夫々２．３Ｌ）二部で抽出した。次いで、式１の化合物を含有するｎ−ブタノール画分を合せたものを、凡そ３５℃の温度で減圧濃縮し、体積を凡そ１．５Ｌにした。次いで、イソプロパノール（３．５Ｌ）を添加して得た溶液を凡そ３５℃で減圧濃縮して最終体積１．５Ｌとした。次いで、含水量を分析した（０．１％以下で合格：含水量が０．１％ｗ／ｗ超の場合、イソプロパノールの一画分を更に添加して蒸留を繰り返す。）。この溶液に、イソプロパノールを更に３．５Ｌ添加した。

別の容器中で、４−ヒドロキシ安息香酸（１１０ｇ、０．８ｍｏｌ、０．５ｅｑ.）をイソプロパノール（３．５Ｌ）に添加し、この酸溶液を、式１の化合物のイソプロパノール溶液に添加した。４−ヒドロキシ安息香酸対式１の化合物の相対比は、^１Ｈ ＮＭＲで調べた。式１の化合物に対し１００〜１１０ｍｏｌ％４−ヒドロキシ安息香酸の目標が達成されるまで、更に複数部（０．１ｅｑ.）が添加される。次いで、この溶液を３０〜５０℃で減圧濃縮し、最終体積凡そ１．５Ｌとし、ｎ−ブタノール対イソプロパノールの溶媒比を^１Ｈ ＮＭＲで調べた（イソプロパノールに対し凡そ２５％ｎ−ブタノールが予想される）。次いで、この溶液を濾過した後、イソプロパノール（０．７５Ｌ）を添加する。この溶液を５０〜５５℃に加温した後、水（９Ｌ）をゆっくりと添加した。その間、温度は５０〜５５℃に維持した。次いで、この溶液のｐＨを１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウムで７．５〜８に調節した。この溶液を３８〜４０℃に冷却した後、種晶（３．８ｇ）を添加して晶析を開始した。３８〜４０℃で凡そ４５分間撹拌した後、この混合物を２〜３時間０〜５℃に冷却した。次いで、スラリーを０〜５℃で１時間撹拌した。式１の化合物の４−ヒドロキシ安息香酸塩である生成物を濾過で単離し、含水量が２．０％ｗ／ｗ未満になるまで、真空乾燥器で４０〜５０℃で濾過ケークを乾燥した。式１の化合物の４−ヒドロキシ安息香酸塩６２０ｇ（７７％）が、綿毛状のオフホワイトの結晶固体として得られた：純度９６．８％（ＨＰＬＣによる無水塩基でのｗ／ｗアッセイ：総不純物０．１４％ｗ／ｗ）；キラル純度（Chiral Purity）＞９９％ｅ.ｅ.。スペクトルデータは方法９ａに示したものと一致している。

１０． 式１の化合物のオロト酸塩：
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、式１の化合物（２．００ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を試薬級メタノール（２０ｍＬ）に溶解したところ無色の溶液が得られた。この溶液を水（５ｍＬ）で希釈した後、オルト酸一水和物（１．００ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して得られた淡黄色のガラス状残滓を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁した。淡黄色のスラリーを８０℃に加熱し、固体が完全に溶解するまでメタノールをゆっくりと添加した（ＭｅＯＨ総量１８ｍＬ）。次いで、晶出を促進するために水を５滴添加し、淡黄色の溶液を室温に除冷したところ、白色の結晶固体が形成された。室温で１８時間置いた後、この固体をスパチュラで粉砕し、白色の微結晶固体を吸引濾過で単離した後、５０℃で１６時間減圧乾燥した（２．７５ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：９９．７％（＞９９％ｅｅ）。ＧＣ：ＥｔＯＡｃ（４５ｐｐｍ）、ＭｅＯＨ（１１ｐｐｍ）。

１１． Ｎ^１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ^１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン遊離塩基及び結晶塩（表１において特定した）安定性 サンプル調製及び保存状態：
凡そ１００ｍｇの物質を透明な４ｍｌバイアルに入れた。バイアルに蓋をして手できつく締め、これらのバイアルを２５℃／６０％ＲＨ（相対湿度）、４０℃／７５％ＲＨ、及びデシケータ内７０℃の条件で保存した。各時点において、凡そ０．３〜０．６ｍｇのサンプルを取り出し、１：１ ０．１Ｍ ＨＣｌ：ＭｅＯＨに溶解して、夫々、０．５ｍｇ／ｍＬ溶液を得た。各サンプルをＨＰＬＣで分析し、化合物Ｎ^１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ^１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン及び分解産物のピーク面積パーセント値を安定性指標として用いた。

表１は、Ｎ^１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ^１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの塩の種々の温度における安定性特性を示す。
表１

以上の詳細な説明及び実施例は単なる説明のためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解すべきではない。開示した実施形態に対する種々の修正・変更態様は当業者には明らかである。そのような修正・変更形態は、中間体、合成、剤形及び／又は本発明の使用方法をこれらに限定されることなく含むが、本発明の教示及び範囲を逸脱しない限りにおいて実行することができる。本書において引用した米国特許及び刊行物は本書の一部を構成するものとする。

Claims (10)

1. 式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な結晶塩
   

   

   
   ここに、前記塩は、安息香酸塩、４−アミノ安息香酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、オロト酸塩、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩又は４−アミノベンゼンスルホン酸塩である。
2. 前記塩は、４−アミノ安息香酸塩、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、４−アミノベンゼンスルホン酸塩又はオロト酸塩である
   請求項１の塩。
3. 前記塩は、４−ヒドロキシ安息香酸塩である
   請求項１の塩。
4. 式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な結晶塩
   

   

   
   ここに、前記塩は、安息香酸塩、４−アミノ安息香酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、オロト酸塩、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩又は４−アミノベンゼンスルホン酸塩である
   と、医薬的に許容可能な希釈剤とを含む医薬組成物。
5. 前記塩は、４−アミノ安息香酸塩、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、４−アミノベンゼンスルホン酸塩又はオロト酸塩である
   請求項４の組成物。
6. 前記塩は、４−ヒドロキシ安息香酸塩である
   請求項４の組成物。
7. 式Ｉの化合物の結晶安息香酸塩であって、
   

   

   前記式Ｉの化合物の臭化水素酸塩又は塩化水素酸塩よりも小さい吸湿性を有する塩。
8. 前記安息香酸塩は、４−ヒドロキシ安息香酸塩である
   請求項７の塩。
9. 前記塩は、前記式Ｉの化合物の臭化水素酸塩又は塩化水素酸塩よりも、保存時においてより安定である
   請求項７の塩。
10. 前記塩は、３０℃以上；４０℃以上；又は７０℃以上において、遊離塩基に比べて改善された安定性を有する
    請求項７の塩。