JP2004512336A - ケモカインレセプター結合複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
ケモカインレセプター活性を調節する化合物が、開示される。これらの化合物は、好ましくは、テトラヒドロキノリンおよびベンズイミダゾールを含む第3級アミンである。本発明の化合物は、HIV感染からの標的細胞に対する保護効果を示す薬剤として有用である。本発明の他の実施形態は、ケモカインレセプターのアンタゴニストまたはアゴニストとして、およびこれらの化合物が、これらのレセプターへのケモカインの結合を阻害する能力に関連した、他の生物学的活性として働く化合物である。
Description
【0001】
本願は、米国特許法第119条(e)項の下で、仮出願60/232,891(2000年9月15日に出願);60/234,510(2000年9月22日に出願);0/233,087(2000年9月15日に出願);および60/234,816(2000年9月22日に出願)からの優先権を主張する。これらの出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。
【0002】
(技術分野)
本発明は、一般に、新規の化合物、薬学的組成物およびそれらの使用に関する。本発明は、より詳細には、CXCR4およびCCR5を含むケモカインレセプターに結合し、かつヒト免疫不全ウイルス(HIV)による標的細胞の感染に対する保護効果を示す新規の複素環式化合物に関する。
【0003】
(発明の背景)
複合体を調節し、リンパ系細胞の運動、血管外遊走および誘発剤(inciting agent)に対する白血球の組織浸潤のために重要な生物学的活性の1対を重ね合わせることによって、少なくとも部分的に機能する、およそ40個のヒトケモカインが記載されている(例えば、P.Ponath,Exp.Opin.Invest.Drugs,7:1〜18,1998;Baggiolini,M.Nature 392,565〜568(1998);Locatiら、Annu.Rev.Med.50,425−40(1999)を参照のこと)。これらの走化性サイトカインまたはケモカインは、およそ8〜10kDaのサイズのタンパク質のファミリーを構成する。ケモカインは、三次構造を維持することに関与する4個の保存性システインからなる、共通の構造的モチーフを共有するようである。ケモカインの2つの主要なサブファミリーが存在する;「CC」すなわちβ−ケモカイン、および「CXC」すなわちα−ケモカイン。これらのケモカインのレセプターは、レセプターの天然リガンドを構成するケモカインに基づいて分類される。β−ケモカインのレセプターは、「CCR」と表わされ、一方、α−ケモカインのレセプターは、「CXCR」と表わされる。
【0004】
ケモカインは、炎症の開始および維持における主要な媒介物であると考えられている(Humana Press(1999)によって公開されたChemokines in Disease,C. Herbert編;Murdochら、Blood 95,3032〜3043(2000)を参照のこと)。より詳細には、ケモカインは、内皮細胞機能(損傷後の脈管形成および再エンドセリンゼーション(re−endothelialization)の間の増殖、遊走および分化を含む)の調節の際に、重要な役割を果たすことが見出されている(Guptaら、J.Biol.Chem.,7:4282〜4287(1998);Volinら、Biochem.Biophys Res.Commun.242,46〜53(1998))。2つの特定のケモカインは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染の原因に関係している。
【0005】
ほとんどの場合において、HIVは、初めは、そのgp120エンベロープタンパク質を介して、標的細胞のCD4レセプターに結合する。コンホメーション変化は、gp120において起き、これは、ケモカインレセプター(例えば、CCR5)への後の結合を生じるようである(Wyattら、Science,280:1884〜1888(1998);Rizzutoら、Science,280:1949〜1953(1998);Bergerら、Annu.Rev.Immunol.17:657〜700(1999))。感染において引き続き生じるHIV−1単離体は、CXCR4ケモカインレセプターに結合する。
【0006】
HIVによるCD4への初めの結合後に、ウイルス細胞融合(これは、ケモカインレセプターファミリーのメンバーによって媒介される)は、マクロファージ向性(M−tropic)およびT細胞株向性(T−tropic)のHIV−1単離体についての融合補助因子として働く異なるメンバーを用いて、生じる(Carrollら、Science,276:273〜276 1997;Fengら、Science 272,872〜877(1996);Bleulら、Nature 382,829〜833(1996);Oberlinら、Nature 382,833〜835(1996);Cocchiら、Science 270,1811〜1815(1995);Dragicら、Nature 381,667〜673(1996);Dengら、Nature 381,661〜666(1996);Alkhatibら、Science 272,1955〜1958,1996)。患者内での感染の経過の間、HIV粒子の大部分は、M−tropicウイルス表現型から、より病原性のT−tropicウイルス表現型に変化するようである(Blaakら、Proc.Natl.Acad.Sci.97,1269〜1274(2000);Miedemaら、Immune.Rev.,140:35(1994);Simmondsら、J.Virol.70,8355〜8360(1996);Tersmetteら、J.Virol.62,2026〜2032,1988);Connor,R.I.,Ho,D.D.J.Virol.68,4400〜4408(1994);Schuitemakerら、J.Virol.66,1354〜1360(1992))。M−tropicウイルス表現型は、CCR5レセプターへの結合後に細胞に侵入する、ウイルスの能力に関連するが、T−tropicウイルス表現型は、CXCR4レセプターへの結合およびCXCR4レセプターとの膜融合後の細胞へのウイルス侵入に関連する。臨床学的観察は、CCR5における遺伝子変異を有する患者がHIV感染に対して耐性であるか、またはあまり感受性でないようであることを示唆する(Liuら、Cell 86,367〜377(1996);Samsonら、Nature 382,722〜725(1996);Michaelら、Nature Med.3,338〜340(1997);Michaelら、J.Virol.72,6040〜6047(1998);Obrienら、Lancet 349,1219(1997);Zhangら、AIDS Res.Hum.Retroviruses 13,1357〜1366(1997);Ranaら、J.Virol.71,3219〜3227(1997);Theodorouら、Lancet 349,1219〜1220(1997))。HIVが細胞への侵入を媒介することが報告されているケモカインレセプタの数にもかかわらず、CCR5およびCXCR4は、広範な種々の主要な臨床学的HIV−1株によって使用される生理学的に関連するコレセプターのみであるようである(Zhangら、J.Virol.72,9307〜9312(1998);Zhangら、J.Virol.73,3443〜3448(1999);Simmondsら、J.Virol.72,8453〜8457(1988))。CXCR4を使用するT−tropicウイルスの融合および侵入は、天然のCXC−ケモカイン間質性細胞誘導第1因子によって阻害されるが、CCR5を使用するM−tropicウイルスの融合および侵入は、天然のCC−ケモカイン(すなわち、Regulated on Activation Normal T−cell Expressed and Secreted)(RANTES)、およびマクロファージ炎症性タンパク質(MIP−1αおよびMIP−1β))によって阻害される。
【0007】
HIV侵入のための補助因子としての作用に加えて、ウイルス関連gp120の、CXCR4との直接的な相互作用は、CD8+T細胞アポトーシスおよび神経細胞アポトーシスの誘導によるAIDS関連痴呆の起こりうる理由として、現在示唆されている(Hesselgesserら、Curr.Biol.8,595〜598(1998);Hesselgesserら、Curr.Biol.7,112〜121(1997);Hesselgesserら、「Chemokines and Chemokine receptors in the Brain」in Chemokines in Disease(Humana Press(1999)によって刊行),C.Herbert編;Herbeinら、Nature 395,189〜194(1998);Buttiniら、Nature Med.4,441〜446(1998);Ohagenら、J Virol.73,897〜906(1999);Biard−Piechaczykら、Virology 268,329〜344(2000);Sandersら、J.Neuroscience Res.59,671〜679(2000);Bajettoら、J.Neurochem.73,2348〜2357(1999);Zhengら、J.Virol.73,8256〜8267(1999))。
【0008】
しかしながら、ケモカインレセプターの、それらの天然リガンドへの結合は、HIV感染の媒介物としてのみよりも、より進化的に働きかつ中心的な役割を果たすようである。天然リガンド、プレB細胞(pre−B−cell)増殖刺激因子/間質性細胞誘導因子(PBSF/SDF−1)の、CXCR4ケモカインレセプターへの結合は、重要なシグナル伝達機構を提供する:CXCR4またはSDF−1ノックアウトマウスは、小脳、心臓および胃腸管の異常および子宮内での死を示す(Zouら、Nature,393:591〜594(1998);Tachibanaら、Nature,393:591〜594(1998);Nagasawaら、Nature 382,635〜638(1996))。CXCR4−欠失性マウスはまた、造血性欠失(Nagasawaら、Nature 382,635〜638(1996));CXCR4発現白血球の遊走を示し、SDF−1に対する造血性前駆体は、骨髄においてB細胞系統を維持し、そしてCD34+前駆体細胞を局在化するために重要であるようである(Bleulら、J.Exp.Med.187,753〜762(1998);Viardotら、Ann.Hematol.77,195〜197(1998);Auitiら、J.Exp.Med.185,111〜120(1997);Peledら、Science 283,845〜848(1999);Qingら、Immunity 10,463〜471(1999);Latailladeら、Blood 95,756〜768(1999);Ishiiら、J.Immunol.163,3612〜3620(1999);Maekawaら、Internal Medicine 39,90〜100(2000);Fedykら、J.Leukocyte Biol.66,667〜673(1999);Peledら、Blood 95,3289〜3296(2000))。
【0009】
CXCR4への結合の際にSDF−1によって提供されるシグナルはまた、腫瘍細胞増殖および腫瘍増殖に関連する脈管形成の調節に重要な役割を果たし得(「Chemokines and Cancer」(Humana Press(1999)によって刊行);B.J.Rollins編;Arenburgら、J.Leukocyte Biol.62,554〜562(1997);Mooreら、J.Invest.Med.46,113〜120(1998);Mooreら、Trends cardiovasc.Med.8,51〜58(1998);Seghalら、J.Surg.Oncol.69,99〜104(1998)を参照のこと);公知の血管形成増殖因子VEG−FおよびbFGFは内皮細胞におけるCXCR4レベルをアップレギュレートし、そしてSDF−1は、インビボで新血管新生を誘導し得る(Salcedoら、Am.J.Pathol.154,1125〜1135(1999));CXCR4を発現する白血病細胞は、遊走し、そしてリンパ節およびSDF−1を発現する骨髄間質性細胞に付着する(Burgerら、Blood 94,3658〜3667(1999);Araiら、Eur.J.Haematol.64,323〜332(2000);Bradstockら、Leukemia 14,882〜888(2000))。
【0010】
SDF−1のCXCR4への結合はまた、アテローム性動脈硬化症(Abi−Younesら、Circ.Res.86,131〜138(2000))、腎臓同種移植拒絶(Eitnerら、Transplantation 66,1551〜1557(1998))、ぜん息およびアレルギー性気道炎症(Ysselら、Clinical and Experimental Allergy 28,104〜109(1998);J.Immunol.164,5935〜5943(2000);Gonzaloら、J.Immunol.165,499〜508(2000))、アルツハイマー病(Xiaら、J.Neurovirology 5,32〜41(1999))、ならびに関節炎(Nankiら、J.Immunol.164,5010〜5014(2000))の病因論に関係している。
【0011】
ケモカインとそれらのレセプターとの間の関係を、より理解するための試みにおいて、CXCR4ケモカインレセプターによるHIVの融合、侵入および複製をブロックする近年の実験は、モノクローナル抗体または有用な治療学的ストラテジーを示唆するようである小分子の使用を介して実行された(Scholsら、J.Exp.Med.186:1383〜1388(1997);Scholsら、Antiviral Research 35:147〜156(1997);Bridgerら、J.Med.Chem.42,3971〜3981(1999);Bridgerら、「Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors」Advances in Antiviral Drug Design 第3巻,l61〜229頁;JAI press(1999)によって刊行;E.De Clercq編)。ビシクラム(bicyclams)のような小分子は、CXCR4に特異的に結合するが、CCR5には結合しないようである(Donzellaら、Nature Medicine,4:72〜77(1998))。これらの実験は、インビトロで標的細胞へのHIV侵入と膜融合との相互作用を示した。より最近では、ビシクラムはまた、侵入のためにCXCR4を使用するネコ免疫不全ウイルス(FIV)の融合および複製を阻害することが示された(Egberinkら、J.Virol.73,6346〜6352(1999))。
【0012】
さらなる実験は、ビシクラムが、用量に依存して、125I−標識化SDF−1のCXCR4への結合、および(細胞内カルシウムの増加によって示される)SDF−1に対する単一形質導入を阻害することを示している。従って、ビシクラムはまた、アンタゴニストとして、間質性誘導因子またはSDF−1α、天然ケモカインの、CXCR4への結合から生じる単一形質導入に対して機能的であった。ビシクラムはまた、非HIV感染細胞におけるHIV gp120(エンベロープ)誘導アポトーシスを阻害した(Blancoら、Antimicrobial Agents and Chemother.44,51〜56(2000))。
【0013】
米国特許第5,583,131号;同第5,698,546号;同第5,817,807号;同第5,021,409号;および同第号6,001,826(これらは、本明細書中でその全体が参考として援用される)は、インビトロ試験においてHIV−1およびHIV−2に対して活性である環式化合物を開示している。それは、続いて発見され、そしてさらに、係属中の米国特許出願番号第09/111,895および同第60/172,153に開示され、これらの化合物は、特定の細胞の免疫系の表面上に発現されるケモカインレセプターCXCR4に結合することによって、抗HIV活性を示す。従って、この競合的な結合は、侵入のためにCXCR4レセプターを使用するHIVによる感染から、これらの標的細胞を保護する。さらに、これらの化合物は、CXCR4、ケモカイン間質性細胞誘導第1α因子(SDF−1)に対する天然リガンドの結合、シグナル伝達および走化性効果を拮抗させる。本発明者らは、さらに、これらの新規な化合物が、インビトロでのCCR5レセプターへの結合によって、標的細胞のHIV感染に対して保護効果を示すことを開示した。
【0014】
さらに、本発明者らは、米国特許出願第09/495,298号に、上記特許に記載されるこれらの環式ポリアミノ抗ウイルス剤が、白血球の産生を促進し、かつ抗ウイルス特性を阻害する効果を有することを開示している。従って、これらの薬剤は、化学療法の副作用を制御し、骨髄移植の成功を高め、創傷治癒および火傷処置を向上させ、そして白血病において細菌感染と闘うために有用である。
【0015】
より最近では、本発明者らは、米国特許出願第09/535,314号において、免疫系の特定の細胞の表面上で発現されるケモカインレセプターCXCR4およびCCR5に結合することによって抗HIV活性を示す、一連の複素環式化合物を開示した。それによって、この競合的な結合は、侵入のためにCXCR4レセプターまたはCCR5レセプターを使用するHIVによる感染から、これらの標的細胞を保護する。さらに、これらの化合物は、CXCR4に対する天然リガンド、ケモカイン間質性細胞誘導第1α因子(SDF−1)および/またはCCR5に対する天然リガンド、ケモカインRANTESの結合、シグナル伝達および走化性効果と拮抗する。
【0016】
本明細書中において、本発明者らは、新規の化合物を開示しており、この化合物は、以前に開示された大環式化合物と同じ様式で、ケモカインレセプターCXCR4またはCCR5に結合することによって、標的細胞のHIV感染に対する保護効果を示す。さらに、これらの化合物は、CXCR4に対する天然リガンド、ケモカイン間質性細胞誘導第1α因子(SDF−1)および/またはCCR5に対する天然リガンド、ケモカインRANTESの結合、シグナル伝達および走化性効果と拮抗する。
【0017】
上記書類の引用は、前出のいずれもが適切な従来技術であるという承認として意図されていない。日付に関する全ての記載またはこれらの書類の内容に関する表示は、出願人に入手可能な情報に基づいており、これらの書類の日付または内容の正確さに関する、いずれの承認も構成しない。さらに、本願の全体を通して参照される全ての書類は、それら全体が本明細書中で参考として援用される。
【0018】
(発明の要旨)
本発明は、ケモカインレセプターに結合し、このケモカインレセプターへの天然リガンドの結合を阻害する新規の化合物を提供する。本発明の化合物は、HIV感染からの標的細胞に対する保護効果を示す薬剤として有用である。本発明の他の実施形態は、ケモカインレセプターのアンタゴニストまたはアゴニストとして、およびこれらの化合物が、これらのレセプターへのケモカインの結合を阻害する能力に関連した、他の生物学的活性として働く化合物である。
【0019】
本発明の化合物は、式(1)の化合物であり、薬学的に受容可能な塩およびそのプロドラッグ形態を含む。式(1)の化合物は、以下の式:
【0020】
【化2】
の化合物であり、
ここで:
環Aは、必要に応じて、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み;
点線は、任意の不飽和を表し;
R1、R2およびR3は、非干渉置換基であり;
kは、0〜4であり;
lは、0、1または2であり;
Xは、非置換または置換のCまたはN;あるいはOまたはSであり;
Arは、芳香族部分またはへテロ芳香族部分の残基であり;
各nは、独立して、0〜2であり;
各Rは、独立して、Hまたはアルキル(1〜6C)であり;
jは、0〜3であり;そして、
各Yは、独立して、CR2NR(CR2)nB以外の、本明細書中で定義される任意の置換基であり、ここで、Bは、芳香族またはへテロ芳香族または他の複素環である。
【0021】
好ましくは、各Yは、独立して、ハロ、OH、SH、SO、SO2、または1〜20C原子の有機部分(Nを含まない)であり、ここで、このような2個のYは、Arと結合して、縮合環を形成するか、または、以下:
−(CR2)mCN、
−(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mNR(CR2)mNRR4、
−(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mCO(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4、
−(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mNRCO(CR2)mNRR4、
−(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR5 2、
−CH=N−Z、
−(CR2)mZ、
−NR(CR2)mZ、
−(CR2)mNROH、
(CR2)mCONROH、および、
(CR2)mCR=NOH、
からなる群より選択され、
そして、ここで、YはグアニジノまたはNHNHR、またはアミジノを含み;
ここで、Zは5〜12環員を含む、必要に応じて置換された芳香族部分またはへテロ芳香族部分であり;そして、
ここで、Rは、上記で定義される通りであり、各mは、独立して、0〜4であり、そしてR4および各R5は、独立して、H、アルキル(1〜6C)、アルケニル(1〜6C)、アルキニル(1〜6C)またはアシル(1〜6C)であり、各々必要に応じて、1つ以上の非芳香族、非複素環式置換基によって置換されており、そしてここで、2つのR5は結合して、環式アミンを形成し得、必要に応じて、N、OおよびSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む。
【0022】
本発明の化合物は、特に、YがCR2NR(CR2)nB(ここで、Bは、芳香族またはへテロ芳香族または他の複素環である)である実施形態を除く。
【0023】
任意の置換基は、以下に定義される。
【0024】
本発明は、式(1)の化合物の治療学的に有効な量を含有する、薬学的組成物;このような薬学的組成物を投与する工程を包含する、人体または他の哺乳動物の体の疾患を処置する方法、およびケモカインレセプターの、その天然リガンドへの結合をブロックまたは阻害するための方法(上記ケモカインレセプターを式(1)の化合物の有効な量と接触させる工程を包含する)、を包含する。
【0025】
本発明はまた、ケモカインレセプターの、その天然リガンドとの結合をブロックまたは阻害することが有効である疾患を処置するための医薬の製造における式(1)の化合物の使用に関し、ここで、本方法は、式(1)の化合物の治療学的に有効な量を含有する組成物を処方する工程を包含し得る。本発明はまた、ケモカインレセプター(病原性因子によるこのケモカインレセプターへの結合は、疾患または病理を生じる)を有する標的細胞を保護する方法を提供し、この方法は、式(1)の化合物の治療学的に有効な量を包含する薬学的組成物を、哺乳動物被験体に投与する工程を包含する。
【0026】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」の形態、すなわち、化合物の保護形態(患者への投与後に化合物を放出する)であり得る。例えば、この化合物は、体液(例えば、血流)中の加水分解によって分離され、従って、活性化合物を放出するか、または体液中で酸化されるか、または還元されてこの化合物を放出する、保護基を有し得る。プロドラッグの議論は、「Smith and Williams’Introduction to the Principles of Drug Design」,H.J.Smith,Wright,第2版,London 1988において見出され得る。
【0027】
薬学的に受容可能である酸付加塩(例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩など)もまた、本発明に含まれる。無機塩基との塩の例としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネシウムなど)、アルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。有機塩基との塩の例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。本文脈における無毒性は、処置をしていない感染患者についての予後を参照して考慮されなければならない。
【0028】
(本発明を行う様式)
本発明は、ケモカインレセプター活性を調節する薬剤として働き得る、式(1)の化合物に関する。このようなケモカインレセプターとしては、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、ならびにCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5、好ましくはCXR4および/またはCCR5が挙げられるがこれらに限定されない。
【0029】
これらの化合物は、天然リガンドまたはケモカインの、レセプター(例えば、標的細胞のCXCR4および/またはCCR5)への結合に影響を与える。
【0030】
従って、これらの化合物は、ケモカインレセプター(例えば、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、ならびにCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5)に影響を与え(ここで、このようなケモカインレセプターは、多数のヒト炎症性疾患、ならびに免疫調節性疾患および癌の重要な媒介物として関連する)、このような疾患を処置または予防するために有用であるように、このようなケモカインレセプターの活性を調節する。
【0031】
特に、式1の化合物は、ケモカインレセプターに特異的に結合するような様式で、HIV感染からの標的細胞に対する保護効果を有する。
【0032】
本明細書中で使用される場合、用語「モジュレータ」は、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的なアンタゴニストおよび/または部分的なアゴニスト、インヒビターならびに活性化剤を含むことが意図される。本発明の好ましい実施形態において、式1の化合物は、HIVの、ケモカインレセプター(例えば、標的細胞のCXCR4および/またはCCR5)への結合を阻害することによって、HIV感染に対する保護効果を示す。本発明は、標的細胞を、ケモカインレセプターへの結合を阻害する際に有効な量の化合物と接触させる工程を包含する方法を、包含する。
【0033】
用語「治療学的に有効な量」とは、細胞、組織、器官、系、動物またはヒトにおける生物学的応答または医学的応答(研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探究されている)を誘発する被験体化合物の量を意味する。
【0034】
目的の化合物の「投与(administration)」および/または「投与する(administering)」という用語は、本発明の化合物(本発明の化合物のプロドラッグを含む)を処置の必要な個体に提供することとして意味されることが理解されるべきである。
【0035】
ケモカインレセプターを阻害する本発明の化合物は、造血に関連する疾患の予防的処置および治療的処置の両方のために使用され得る(化学療法の副作用を制御すること、骨髄移植の成功を高めること、創傷治癒および火傷処置を促進すること、ならびに白血病における細菌性感染と闘うことを含むがこれらに限定されない)。
【0036】
ケモカインレセプターの活性および機能を阻害する本発明の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない炎症に関連した疾患を処置するために使用され得る:炎症性疾患またはアレルギー性疾患(例えば、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば、特発性肺線維症、または慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎に関連するILD));全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫の刺傷アレルギー;自己免疫疾患(例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病);糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎(autoimmune throiditis)、移植片拒絶(同種移植拒絶または対宿主性移植片病を含む);炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎);脊椎関節症;強皮症;乾癬(T細胞媒介性乾癬を含む)、ならびに炎症性皮膚病(例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎(例えば、壊死性脈管炎、皮膚脈管炎、および過敏性脈管炎));好酸球性骨肉芽腫(eosinphilic myotis)、好酸球性筋膜炎;ならびに癌。
【0037】
ケモカインレセプター機能を活性化させるか、または促進させる本発明の化合物は、以下に関連した疾患を処置するために使用され得る:化学療法、放射線療法、増強した創傷治癒および火傷処置、自己免疫疾患のための治療もしくは他の薬物療法(例えば、コルチコステロイド療法)、または自己免疫疾患および移植片拒絶/移植拒絶(これらは、免疫抑制を引き起こす)の処置の際に使用される従来の薬物の組み合わせ、を受ける個体などの免疫抑制;レセプター機能または他の原因における先天性欠乏症に起因する免疫抑制;ならびに感染症(例えば、寄生虫病(蠕虫感染(例えば、線虫(回虫))を含むがこれに限定されない));鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症;吸虫;内蔵の寄生虫、内臓幼虫移行症(例えば、トキソカラ属)、好酸球性胃腸炎(例えば、Anisaki spp.、Phocanema ssp.)、皮膚幼虫移行症(Ancylostona braziliense、Ancylostoma caninum);マラリアを引き起こす原虫である、Plasmodium vivax、ヒトサイトメガロウイルス、Herpesvirus saimiri、およびカポージ肉腫ヘルペスウイルス(ヒトヘルペスウイルス8としても公知)、ならびにポックスウイルスMoluscum contagiosum。
【0038】
式1の1つ以上の化合物は、任意の他の薬学的組成物と組み合わせて使用され得、ここで、このような併用治療は、ケモカインレセプター活性を調節し、それによって、造血、炎症、自己免疫、炎症性皮膚病、癌、炎症性腸疾患および免疫調節性障害に関連した疾患を予防および処置する。
【0039】
本発明は、HIVの予防または処置において有用な1つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得ることもまた、考えられる。このような薬剤の例としては、以下が挙げられる:
(1)ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター(例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、アバカビル(abacavir)、スタブジン(stavudine)、アデフォビル(adefovir)、アデフォビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、フォジブジントドキシル(fozivudine todoxil)など)
(2)非ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター(抗酸化活性を有する薬剤(例えば、イミュノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)などを含む)(例えば、ネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、ロビライド(loviride)、イミュノカル、オルチプラズなど);ならびに、
(3)プロテアーゼインヒビター(例えば、サキナビル、リトナビル(ritonavir)、インジナビル(indinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、パリナビル(palinavir)、ラシナビル(lasinavir)など)。
【0040】
式(1)の化合物とHIV薬剤との組み合わせの範囲は、(1)、(2)および/または(3)に限定されないが、主に、HIVの処置のために有用な任意の薬学的組成物とのいずれかの組み合わせを含有する。さらに、このような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他のHIV薬剤は、別々にかまたは併用して投与され得る。さらに、1つのエレメントの投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後であり得る。
【0041】
式(1)の化合物は、経口的、非経口的(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、大槽内の注射または注入、皮下注射、あるいは移植)に、吸入噴霧、鼻、膣、直腸、舌下または局所的な投与経路によって、投与され得、そして各投与経路に適切な従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投薬単位処方において、単独でかまたは一緒に処方され得る。
【0042】
式1の化合物は、全て活性であり、動物(マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコおよびサルを含むがこれらに限定されない)を処置するために使用される。本発明の化合物はまた、ヒトにおいて使用するために有効である。
【0043】
式1の化合物は、水和物または溶媒和物の形態であり得る。位置異性体(regioisomer)、立体異性体、配座異性体またはジアステレオ異性体(diasteroisomeric)形態として存在し得る、これらの式1の化合物は、このような形態の混合物として生じ得る。混合物は、所望の場合、公知の分離方法および精製方法を使用して、個々の異性体を単離するように、処理され得る。例えば、式(1)の化合物がラセミ化合物である場合、この化合物は、光学分割によって、(S)−化合物と(R)−化合物とに分離され得る。個々の光学異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【0044】
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤、および有効量の式1の化合物を含有する薬学的組成物に関する。式1の化合物は、単独で投与され得るか、または薬学的に受容可能なキャリア(例えば、固形処方物(例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤など);液状処方物(例えば、シロップ、注射剤など)の混合物として、経口投与または非経口投与され得る。非経口処方物の例としては、注射剤、点滴剤、坐剤、ペッサリーが挙げられる。
【0045】
ケモカインレセプター調節を必要とする状態を処置または予防する際に、適切な投薬量レベルは、一般的に、1日当たり患者の体重1kg当たり約0.01〜500mgであり、これは、単回用量または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投薬量レベルは、約0.1〜250mg/kg/日である。任意の特定の患者についての特定の用量レベルおよび投薬頻度は変更され得、そして使用される特定の化合物の活性、代謝安定性、および化合物の活性の長さ、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物併用、患者の状態の重篤度、ならびに患者の受ける治療を含む、種々の因子に依存することが理解される。
【0046】
本発明はさらに、ケモカインレセプターに結合し、このケモカインレセプターへの天然リガンドの結合を阻害する、新規の化合物を提供する。本発明の化合物は、HIV感染からの標的細胞に対する保護効果を示す薬剤として有用である。本発明の化合物はまた、ケモカインレセプターのアンタゴニストまたはアゴニスト、ならびにこれらの化合物がケモカインの、これらのレセプターへの結合を阻害する能力に関連した他の生物学的活性として有用である。
【0047】
(置換基のさらなる記載)
式1の化合物において、Rは、直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり得るか、または環式であり得、そして必要に応じて、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される1〜2個の置換基によって置換され得る。好ましくは、各Rは、Hまたは低級直鎖アルキル(1〜4C)、好ましくは、メチルである。
【0048】
Arは、単環系または縮合環系を含む芳香族部分またはヘテロ芳香族部分の残基であり、これは、単環式系において5〜6環員を含み、そして縮合環系において9〜12環員を含む。この残基は、必要に応じて置換され得る。必要に応じて置換される芳香族基およびヘテロ芳香族基の例としては、以下が挙げられる:ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナタサレン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピロール、インドール、イミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリンおよびベンゾピラン。窒素および硫黄を含むヘテロ芳香族環のオキシドもまた、本発明に含まれる。特に好ましい形態のArは、フェニレン、ピリジレンまたはピリジニレンである。
【0049】
式(1)の化合物が「必要に応じて置換され(optionally substituted)」ている元素を含む場合、これらの置換基は、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボン酸、必要に応じて置換されたアルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基、必要に応じて置換されたヒドロキシル基、必要に応じて置換されたチオール基、必要に応じて置換されたアミノ基、必要に応じて置換されたアシル基、必要に応じて置換されたカルボキシレート基、カルバメート基、カルボキサミド基またはスルホンアミド基、あるいは必要に応じて置換された芳香族基または複素環式基である。
【0050】
ハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、フッ素および塩素が好ましい。
【0051】
必要に応じて置換されたアルキルの例としては、C1−10アルキル(メチル、エチル、エチルプロピルなどを含む)が挙げられ;必要に応じて置換されたアルケニル基の例としては、C2−10アルケニル(例えば、アリル、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど)が挙げられ;そして、必要に応じて置換されたシクロアルキル基の例としては、C3−10シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど)が挙げられる。これらの場合において、C1−6アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルが好ましい。任意の置換基はまた、必要に応じて置換されたアラルキル(例えば、フェニルC1−4アルキル)、またはヘテロアルキル(例えば、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、など)であり得る。複素環式基は、1〜4個のヘテロ原子を含む、5〜6員環であり得る。
【0052】
必要に応じて置換されたヒドロキシル基およびチオール基の例としては、置換基が、必要に応じて置換されたアルキル(例えば、C1−10アルキル)(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルなど、好ましくは、(C1−6)アルキル);必要に応じて置換されたシクロアルキル(例えば、C3−7シクロアルキルなど)(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど));必要に応じて置換されたアラルキル(例えば、フェニル−C1−4アルキル(例えば、ベンジル、フェネチルなど))であるものが挙げられる。ここで、2個の隣接したヒドロキシル置換基またはチオール置換基が存在する場合、ヘテロ原子は、アルキレン基(例えば、O(CH2)nOおよびS(CH2)nS(ここで、n=1〜5))によって結合され得る。例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。チオ−エーテル基のオキシド(例えば、スルホキシドおよびスルホン)もまた、含まれる。
【0053】
必要に応じて置換されたヒドロキシル基のさらなる例としては、必要に応じて置換されたC2−4アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、C1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)、ならびに必要に応じて置換された芳香族カルボニル基および複素環式カルボニル基(ベンゾイル、ピリジンカルボニルなどを含む)が挙げられる。
【0054】
必要に応じて置換されたアミノ基上の置換基は、互いに結合して環式アミノ基(例えば、5〜6員の環式アミノなど(例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなど))を形成し得る。上記環式アミノ基は置換され得、そしてこれらの置換基の例としては、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、必要に応じてハロゲン化されたC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、必要に応じてハロゲン化されたC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、C2−4アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどが挙げられ、好ましい置換基の数は1〜3個である。
【0055】
アミノ基はまた、例えば、必要に応じて置換されたアルキル基(C1−10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルなど)を含む);必要に応じて置換されたアルケニル基(例えば、アリル、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど)、または必要に応じて置換されたシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルなど)の基で、1回または2回(第二級アミンまたは第三級アミンを形成するために)置換され得る。これらの場合において、C1−6アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルが好ましい。アミン基はまた、必要に応じて、芳香族基または複素環式基、アラルキル(例えば、フェニルC1−4アルキル)またはヘテロアルキル(例えば、フェニル、ピリジン、フェニルメチル(ベンジル)、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど)で置換され得る。複素環式基は、1〜4個のヘテロ原子を含有する、5員環または6員環であり得る。「必要に応じて置換されたアミノ基」の任意の置換基は、「必要に応じて置換された環式アミノ基」について、上で定義された置換基と同じである。
【0056】
アミノ基は、必要に応じて置換された C2−4アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、またはC1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)、あるいはカルボニルまたはスルホニル置換された芳香族環または複素環式環(例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル、ピリジンカルボニルなど)で置換され得る。複素環は、上で定義される通りである。
【0057】
必要に応じて置換されたアシル基の例としては、以下に結合しているカルボニル基、またはスルフィニル基もしくはスルホニル基が挙げられる:水素;必要に応じて置換されたアルキル(例えば、C1−10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、好ましくは低級(C1−6)アルキルなど);必要に応じて置換されたシクロアルキル(例えば、C3−7シクロアルキルなど(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど));必要に応じて置換されたアルケニル(例えば、C2−10アルケニル(例えば、アリル、クロチル、2−ペンテニルなど)、好ましくは低級(C2−6)アルケニルなど);必要に応じて置換されたシクロアルケニル(例えば、C3−7シクロアルケニルなど(例えば、2−シクロペンチニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンチニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど));必要に応じて置換された5〜6員の単環式芳香族基(例えば、フェニルピリジルなど)。
【0058】
必要に応じて置換されたカルボン酸基(エステル基)の例としては、以下が挙げられる:必要に応じて置換されたアルキル(例えば、C1−10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、好ましくは低級(C1−6) アルキルなど);必要に応じて置換されたシクロアルキル(例えば、C3−7シクロアルキルなど(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど));必要に応じて置換されたアルケニル(例えば、C2−10アルケニル(例えば、アリル、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど)、好ましくは低級(C2−6)アルケニルなど);必要に応じて置換されたシクロアルケニル(例えば、C3−7シクロアルケニルなど(例えば、2−シクロヘキセニルメチルなど));必要に応じて置換されたアリール(例えば、フェニル、ナフチルなど)、ならびにC1−4アリール(例えば、ベンジル、フェネチルなど)。メトキシメチル、メトキシエチルなどのような基もまた含まれる。
【0059】
必要に応じて置換されたカルボキサミド基およびスルホンアミド基の例としては、上で定義された「必要に応じて置換されたアミノ基」のようなアミンの定義の点から同一である。
【0060】
必要に応じて置換された芳香族基または複素環式基の例としては、フェニル、ナフチル、または1〜4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環が挙げられる。任意の置換基は、上記で列挙されたものと本質的に同一である。
【0061】
不干渉(noninterferring)置換基であるR1、R2およびR3は、「任意の置換基」として示されるものと類似している。好ましくは、R1は、上記の任意の置換基、好ましくは、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヒドロキシル、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のチオール、および置換または非置換のアシルから選択される。好ましくは、kは0〜2であり、好ましくは0〜1であり、そしてより好ましくは0である。
【0062】
置換基R2およびR3は、好ましくは、すぐ上に列挙されたR1の好ましい実施形態から選択されるか、またはより好ましくは、連結して飽和または不飽和の環系、好ましくはベンゾ環系を形成し得る。
【0063】
上式1において、環Aを含む、必要に応じて置換された環系の例としては、以下が挙げられる:ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン。イオウ含有複素環のオキシドもまた、本発明に包含される。環Aを含む、上記環系において、任意の窒素原子は、水素、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはアリール基で置換され得るか、または、カルボキサミド、カルバメートもしくはスルホンアミドの窒素原子であり得る。lが、l=1の場合が好ましく、環Aが飽和であるのが好ましい。最も好ましい組み合わせは、テトラヒドロキノリンである。
【0064】
上式1において、Xは、CH(ピロール)、O(オキサゾール)、S(チアゾール)、NHまたはNR(イミダゾール)であり得、ここで、Rは、C1−6アルキル基、またはアシル、スルホニル基である。式1において、2つの隣接したR1ならびに/またはR2およびR3は、連結して、必要に応じて置換され縮合した5〜7員環を形成し得る。縮合環系の例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない:インドール、テトラヒドロインドール、ベンズイミダゾール、テトラヒドロベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、テトラヒドロベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロベンゾチアゾール。R2およびR3から得られる好ましい環系としては、ベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールを生じるものが挙げられる。
【0065】
式1の化合物において、環Aを含む環系と環Eを含む環系との間の(CR2)nリンカーの1つがn=0(すなわち、結合が単に共有結合である)場合が、好ましい。また、本文脈において(CR2)nの好ましい実施形態は、エチレンまたはメチレン、好ましくは、メチレンである。最も好ましい実施形態において、式1で示される窒素と環Aとの間の結合(linkage)は、結合(bond)であり、示される窒素と環Eとの間の結合は、CH2である。示されるように、環Eは、任意の位置(好ましくは、2位、4位または5位、最も好ましくは、2位)を介してリンカーに結合され得る。
【0066】
式1の化合物において、jの好ましい値は0〜2であり、好ましくは1〜2である。Yの実施形態は、Yが特定の窒素でない限り広範に変更され得る。従って、Yは、ハロ、OH、SH、SO、SO2などであり得るか、または1〜20個の炭素(必要に応じて、1個以上の炭素、ヘテロ原子(例えば、OまたはS)の置換基として含有する)であり得る。NがYに存在しない、好ましい実施形態としては、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヒドロキシル、必要に応じて置換されたチオール、および必要に応じて置換されたカルボキシレート、および飽和環または不飽和環が挙げられる。これらの置換基は上に記載されている。NがYに含まれる場合、Yは、本明細書中上記に示される部分から選択される。これらの置換基において、「Z」は、5〜12環員を含有する芳香族部分またはヘテロ芳香族部分である。従って、Yは、単環または縮合環を含み得る。「Z」の好ましい形態の例は、一価であること以外は、上記の芳香族残基「Ar」に関して示されるものと同一である。
【0067】
示されるように、特定の実施形態において、Hまたはアルキル(1−6C)として定義されるRは、R4およびR5によって置換され、これらは、より広い定義を有し、そしてRおよび上記のような具体的に必要に応じて置換されたアルケニル、アリールなどの実施形態を含み得る。R4およびR5の好ましい形態は、Rおよび必要に応じて置換されたアルケニルによって類型化されたものを含む。2個のR5が結合して環式アミン(1個以上のさらなるヘテロ原子(例えば、N、Oおよび/またはS)を含むものが挙げられる)を形成する実施形態もまた、好ましい。
【0068】
YがNを含む場合の、Yの好ましい形態は、Rが全ての場合においてHまたはメチル、好ましくはHであり、かつ2個のR5が結合している形態である。以下の式の形態:
−(CR2)mCN、
−(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mNR(CR2)mNRR4、
−(CR2)mCO(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mZ、および、
−NR(CR2)mZ、
およびYがグアニジノもしくはNHNHR、またはアミジノを含む形態:特に、(CR2)mがCH2、CH2CH2、もしくはCH2CH2CH2、またはmが0である場合、R4もしくはR5がHであるか、もしくは低級アルキル、アルケニルもしくはヒドロキシルであるか、またはR5の両方が同一である形態が、特に好ましい。
【0069】
−CH2NH2、CH2CH2NH2、−CH2NMe2、−CH2CH2NMe2、−CONH2、−CONMe2などが、特に好ましい。
【0070】
好ましいZは、必要に応じて置換された、ベンゼン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾール、インドール、チオフェン、テトラジン、ピリミジン、ピリジンなどの残基である。
【0071】
本発明の式1の新規化合物は、薬学的組成物として処方され得、これは局所的;経皮的(静脈内を含む);経口的に;および他の標準的な薬学的投薬経路によって、慣用的な臨床的実施によって決定されるように、哺乳動物被験体に投与され得る。
【0072】
ここで、本発明を一般的に記載してきたが、以下の実施例(例示によって提供されるが、特定化されなければ、本発明を限定することを意図しない)を参照することによって、本発明はより容易に理解される。
【0073】
(実験)
中間体8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンおよび8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンは、Bridger等の米国特許出願USSN09/535,314号(参照として本明細書に組み入れられる)に記載の手順に従って製造した。中間体N’−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミンは、Bridger等の米国特許出願USSN60/232,891号および同USSN60/234,510号(参照として本明細書に組み入れられる)に記載の手順に従って製造した。中間体1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロメチルベンズイミダゾールは、An,H.;Wang,T.:Mohan,V.;Griffey,R.H.;Cook,P.D.Tetrahedron 1998,54,3999−4012に記載のようにして製造した。
【0074】
(一般的手順)
((1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンのメシラートまたはアルキルクロライドによるN−アルキル化の一般的手順)
(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(もしくはアミン)(1〜1.4当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(もしくはK2CO3)(1.5〜2当量)およびKI(0.05〜0.16当量)のCH3CN(濃度:約0.1〜0.2M)中溶液に、メシラートまたはアルキルクロライド(たとえば1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロメチルベンズイミダゾール)(1〜1.4当量)を添加し、この混合物を、分析用薄層クロマトグラフィーでモニターしながら、50〜70℃で3〜25時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し(10mL/mmolのアミン)、NaHCO3飽和水溶液中またはブライン中のいずれかに注いだ(10mL/mmolアルコール)。分相し、水相をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL/mmolアミン)。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、減圧濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィーにより精製して、目的のN−アルキル化生成物を得た。
【0075】
(一般的手順A:NaBH3CNによる直接還元アミノ化)
アミン(1当量)の無水メタノール中の撹拌溶液(濃度:約0.1M)に、室温で、カルボニル化合物(約1〜2当量)を一度に添加した。このカルボニルが溶解したら(約5分)、NaBH3CN(約2〜4当量)を一度に添加し、得られた溶液を室温にて撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣にCH2Cl2(20mL/mmolのアミン)とブラインまたは1.0M NaOH水溶液(10mL/mmolアミン)を添加した。分相し、水相をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL/mmolアミン)。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィーにより精製した。
【0076】
(一般的手順B:NaBH(OAc)3またはNaBH4による直接還元アミノ化)
アミン(1当量)のCH2Cl2中の撹拌溶液(濃度:約0.2M)に、室温で、カルボニル化合物(約1〜2当量)、氷酢酸(0〜2当量)およびNaBH(OAc)3(約1.5〜3当量)を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。この反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液または1.0M NaOH水溶液のいずれかに注いだ(10mL/mmolアミン)。分相し、水相をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL/mmolアミン)。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィーにより精製した。
【0077】
同様に、アミン(1当量)の無水MeOH中の撹拌溶液(濃度:約0.1M)に、室温で、カルボニル化合物(1当量)を添加した。得られた溶液を、4〜24時間にわたり室温で撹拌するか、または加熱還流した。NaBH4(1〜2当量)を添加し、得られた混合物を室温で約20分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、CH2Cl2に溶解し、NaHCO3飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で順次洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し(2回)、1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。
【0078】
(一般的手順C:アルコールと塩化メタンスルホニルの反応)
アルコール(1当量)およびEt3N(1.5〜2当量)のCH2Cl2(またはTHF)中の撹拌溶液(濃度:約0.1M)に、室温(または0℃)で、塩化メタンスルホニル(約1.5当量)を添加し、この反応液を室温で、0.5〜1時間撹拌した。この反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液または飽和NH4Cl(10mL/mmolアルコール)のいずれかに注いだ。分層し、水層をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL/mmolアミン)。1つに集めた有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。この粗製物質は、クロマトグラフィーにより精製するか、または更に精製を行わないN−アルキル化工程のいずれかで用いた。
【0079】
(一般的手順D:酢酸中で飽和HBr(気体)を使用する塩の形成)
遊離塩基の氷酢酸(2mL)中溶液に、HBr(気体)の酢酸(2mL)飽和溶液を添加した。次に多量のエーテル(25mL)を加えて固体を析出させ、これをフラスコの底に沈殿させ、上清溶液をデカントした。この固体を、エーテルでデカンテーションすることにより洗浄し(3回×25mL)、残留している微量の溶媒を減圧除去した。更に精製するために、この固体をメタノールに溶解し、多量のエーテルで再析出させた。この固体をエーテルでのデカンテーションにより洗浄し、続いてこの固体を減圧(0.1Torr)乾燥して、目的の化合物を得た。
【0080】
(中間体)
(4−ヒドロキシメチルベンズアルデヒドの調製)
テレフタルジカルボキシアルデヒド(30.02g、224mmol)、メタノール(200mL)、パラジウム担持活性炭(10%、3.02g)および2−(アミノメチル)ピリジン(2.3mL、22mol、0.01mol当量)を水素化反応槽内で混合し、この反応混合物をParr水素化装置(Parr hydrogenator)で、40psiの水素下で2.5時間振盪した。この混合物をセライトで濾過し、固形物をメタノールで洗浄し、溶出液の溶媒を減圧除去した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:1)により精製して、表題の化合物(23.8g、78%)を白色固体として得た。
【0081】
【化3】
8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(13.96g、93.6mmol)の無水CH2Cl2(400mL)中の撹拌溶液に、活性二酸化マンガン(純度85%、82.22g、804mmol)を添加した。得られた不均質な混合物を18時間撹拌したら、その時点で、その黒色スラリーを、セライト固形物で濾過し、CH2Cl2で洗浄した(3回×50mL)。1つに集めた洗浄液を濃縮して、11.27g(82%)の表題に化合物を淡黄色固体として得た。この化合物は、更に精製を行わずに次の反応に使用した。
【0082】
【化4】
(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
一般的なN−アルキル化手順を用いて:8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(7.34g、49.6mmol)の無水CH3CN(250mL)中の撹拌溶液に、1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロメチルベンズイミダゾール(13.22g、49.6mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.5mL、89.2mmol)およびヨウ化カリウム(0.41g、8.2mmol)を添加し、この混合物を60℃、3.5時間撹拌した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1、続いて97:3および96:4)により精製して、この中間体アミン(6.38g、34%)を橙色の粘性のある油状物として得た。
【0083】
【化5】
((1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製
(2−アミノメチル)ベンズイミダゾール二塩酸塩水和物(5.96g、27.1mmol)の無水MeOH(250mL)中の撹拌溶液に、6、7−ジヒドロ−5H−キノリン−8−オン(3.99g、27.1mmol)を添加し、この混合物を室温で69時間撹拌した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.06g、54.2mmol)を2回に分けて添加し、この混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(150mL)で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2(2回×50mL)で抽出し、1つに集めた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1、続いて98:2および96:4)により精製して、中間体アミン(3.59g、50%)を黄色泡状物として得た。
【0084】
【化6】
(AMD9679:N’−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,3−ベンゼンジメタンアミンの調製)
8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(6.43g、43mmol)のCH2Cl2(450mL)中の撹拌溶液に、室温にて、3−シアノベンズアルデヒド(5.69g、43mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(17.0g、80mmol)を添加し、この混合物を16時間撹拌した。反応を1N NaOH(200mL)でクエンチさせ、分相した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して、黄色油状物(11.7g)を得た。これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2/CH3OH)により精製して、N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−3−シアノベンジルアミン(9.10g、81%)を淡黄色固体として得た。
【0085】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:上記で得られた物質(4.17g、15.8mmol)、ヨウ化カリウム(130mg、0.80mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.2mL、30mmol)のCH3CN(160mL)中溶液を、N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロメチルベンズイミダゾール(An,H.;Wang,T.:Mohan,V.;Griffey,R.H.;Cook,P.D.Tetrahedron 1998 54,3999−4012により記載されているようにして製造したもの)(4.22g、15.8mmol)と反応させた。その粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/ヘキサン)により精製して、アルキル化生成物(6.86g、88%)を黄色泡状物として得た。
【0086】
上記で得られた物質(6.86g、13.9mmol)のNH3飽和メタノール(100mL)中の溶液Parrボトル(Parr bottle)内にラネーニッケル(約1g)を加え、この混合物をParr水素化装置内で、50psiの水素下で17時間水素化した。混合生成物をセライト521を通して濾過し、溶出液の溶媒を減圧除去した。この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5% CH2Cl2/CH3OH/NH4OH、19:1:0、続いて18:1:1)によって精製して、AMD9679(4.36g、79%)を黄色泡状固体として得た。
【0087】
【化7】
(AMD9720:(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(2−アミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
([1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)]−(2−シアノベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製
【0088】
【化8】
一般的手順Bに従って:[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(197mg、0.523mmol)および2−シアノベンズアルデヒド(91.2mg、0.695mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(240mg、1.13mmol)を添加し、この混合物を一夜撹拌した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(15gシリカ、50:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、目的の中間体(167mg、65%)を得た。
【0089】
【化9】
上記で得られた物質(101mg、0.204mmol)のNH3飽和CH3OH(4mL)中溶液(Parrボトル内)にラネーニッケル(200mg)を加え、この混合物をParr水素化装置内で50psiの水素下で16時間水素化した。混合生成物をセライトを通して濾過し、溶出液の溶媒を減圧除去した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカ、50:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、脱保護された遊離塩基(30mg、37%)を得た。
【0090】
一般的手順Dに従って:上記で得られたアミン(30mg)を臭化水素酸塩へ転換して、AMD9720(39mg、77%)を得た。
【0091】
【化10】
(AMD11090:(2−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル−アミン(塩酸塩)の調製)
(2−(フタルアミド−メチル)−ベンズアルデヒドの調製)
2−シアノベンズアルデヒド(10.4g、79.0mmol)の無水THF(320mL)中の冷却撹拌溶液(0℃)に、LAH(14.3g、377mmol)を数回に分けて添加した。このスラリーを、室温にてN2下で15時間撹拌した。反応を蒸留水(15mL)、続いて15%(w/v)NaOH(15mL)、続いて追加の蒸留水(45mL)で、ゆっくりとクエンチした。この混合物を20分間撹拌し、ジエチルエーテル(200mL)で希釈し、綿毛状の白色沈殿物を濾過除去した。濾液を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。得られたアミノアルコール(12.6g)は、更に精製を行わずに次の反応に使用した。
【0092】
上記で得られたアルコール(約79mmol)および無水フタル酸(12.3g、83mmol)の20%MeOH/CHCl3(200mL)中溶液を還流下で19時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(8cmの内径、300gシリカゲル、1% MeOH/CH2Cl2で溶出)により精製し、加熱ジクロロメタンで再結晶させて、目的のアルコールを淡ピンク色の固体(2段階で7.11g、34%)として得た。
【0093】
TPAP(465mg、1.3mmol)、NMO(4.7g、40mmol)および3オングストロームモレキュラーシーブス(14g)のCH2Cl2(220mL)中の撹拌スラリーに、上記で得られたアルコール(7.11g、27mmol)のCH2Cl2(50mL)中溶液を30分かけて滴下した。添加後、40分間にわたり、この黒色スラリーをN2下で撹拌し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(8cmの内径、300gのシリカゲル、EtOAcで溶出)により精製して、純粋な表題化合物を白色固体(5.75g、82%)として得た。
【0094】
【化11】
((2−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル−アミン(塩酸塩)(AMD11090)の調製:)
一般的手順Bを用いて:上記で得られた2−(フタルアミド−メチル)−ベンズアルデヒド(5.44g、20.5mmol)を、ジクロロメタン(2.0L)中でS−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(3.34g、22.6mmol)およびNaBH(OAc)3(21.2g、100mmol)と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(8cmの内径、250gのシリカゲル、5% MeOH/CH2Cl2で溶出)により、純粋な第二級(20)アミンを白色泡状物(6.83g、84%)として得た。
【0095】
上記で得られたアミン(6.83g、17mmol)のアセトニトリル(170mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mL、26mmol)、1−boc−2−クロロメチルベンズイミダゾール(5.0g、19mmol)およびヨウ化カリウム(145mg、0.86mmol)を添加した。この混合物を、N2雰囲気下にて60℃で15時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(200mL)とブライン(100mL)との間で分配した。分離した有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(8cmの内径、300gのシリカゲル、CH2Cl2で溶出させて未反応の塩化物を除去し、次に2% MeOH/CH2Cl2で目的生成物を取り出す)により精製して、純粋な目的のアミン(7.6g、70%)を得た。
【0096】
上記で得られたアミン(4.44g、7.1mmol)のエタノール(35mL)およびジクロロメタン(溶解性のため2mL)中の溶液を、ヒドラジン一水和物(2.2g、44mmol)で処理し、16時間撹拌した。次に、この混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(5cmの内径、80gのシリカゲル、3% MeOH/CH2Cl2を用いて溶出)により精製して、保護されていないアミンを白色泡状固体(2.05g、73%)として得た。
【0097】
上記で得られたアミン(2.05g、5.2mmol)の氷酢酸(20mL)中溶液に、HClガスを撹拌下で10分間通気させた。この溶液を室温で5分間撹拌した後、強く撹拌しながらジエチルエーテル(200mL)をゆっくりと滴下した。得られたスラリーをガラスフィルターの漏斗で吸引濾過し、濾過物のケクをジエチルエーテル(5回×50mL)で洗浄し、減圧濃縮オーブン内で40℃で60時間乾燥し、AMD11090を白色固体(2.71g、96%)として得た。
【0098】
【化12】
AMD11090の鏡像体純度は、下記の条件を用いたキラルHPLCにより100%であると測定された。:機器:Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD4);カラム:ChiralCel OD、0.46cm×25cm;移動相:A:0.1%DEAを含有 95:5 ヘキサン/メタノール、B:ヘキサン;アイソクラテック:80%A、20%B;総実行時間:45分;流速:0.5mL/分;温度40℃;検出器:UV@270nm;注入容量:10μL。
S鏡像体の保持時間=28.7分
R鏡像体の保持時間=32.6分
(実施例:4)
【0099】
【化13】
(AMD11083:(3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノールの調製)
(4−ブロモメチル−3−シアノ−安息香酸メチルエステルの調製)
【0100】
【化14】
1,2−ジブロモエタン(0.016mL、0.19mmol)を、亜鉛末(288mg、4.41mmol)のTHF(1mL)中懸濁液に添加し、この混合物を70℃まで10分間加熱した。混合物を室温まで放置冷却し、TMSCl(0.016mL、0.13mmol)を添加し、室温で30分撹拌を続けた。この混合物を0℃に冷却し、4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(842mg、3.68mmol)のTHF(4mL)中溶液を2時間かけて添加し、0℃で2時間撹拌を継続した。この混合物を−78℃まで冷却し、シアン化トシル(571mg、3.15mmol)のTHF(4mL)中溶液を添加し、この混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2(20mL)と飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)との間で分配した。水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、無色の結晶(379mg)を得た。この物質は、1H NMRにより、3−シアノ−4−メチル−安息香酸メチルエステルと未同定の副生成物との混合物と同定され、更に精製せずに次工程で用いた。
【0101】
上記のニトリル(379mg)、NBS(400mg、2.25mmol)およびAIBN(53mg、0.32mmol)のCCl4(11mL)中混合物を、4日間にわたり加熱還流した後、室温まで冷却した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、無色の結晶(100mg、12%)を得た。
【0102】
【化15】
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イルアミノ)−メチル]−ベンズイミダゾール1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(175mg、0.462mmol)、4−ブロモメチル−3−シアノ−安息香酸メチルエステル(98mg、0.39mmol)、ヨウ化カリウム(4mg、0.02mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57mmol)のアセトニトリル(4.0mL)中混合物を、60℃で16時間加熱した。飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)を添加し、この混合物をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲル(500:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、黄色油状物(213mg、100%)を得た。
【化16】
2−{[(2−シアノ−4−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(213mg、0.386mmol)の飽和NH3(気体)/MeOH(10mL)中溶液を、室温で、ラネー(登録商標)ニッケル(1.5g)の懸濁液と共に水素雰囲気下(45psi)で17時間振盪した。触媒を濾過除去し、濾液を減圧濃縮して、緑色泡状物(195mg)を得た。
【0103】
上記で得られた粗製アミン(195mg)のTHF(4mL)中溶液に、ジ−t−ブチルジカーボネート(220mg、1.01mmol)を添加し、この溶液を室温で3日間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル(600:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で濾過して、黄色泡状物(130mg)を得た。
【0104】
上記で得られた粗製エステル(130mg)のTHF(2mL)中溶液に、LiAlH4(1.0M/THF、0.20mL、0.20mmol)を0℃で添加し、この混合物を0℃で15分間撹拌した。メタノール(1mL)を添加し、続いて10%HCl(水溶液)(1mL)を添加した。この混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)で塩基性にし、次にCH2Cl2(4回×12mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮し、黄色泡状物(116mg)を得た。
【0105】
上記で得られた粗製アルコール(116mg)の3:1 TFA/CH2Cl2(4mL)中溶液を、室温で50分間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)と1N NaOH(水溶液)(15mL)との間で分配し、水相をCH2Cl2(2回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:5:1〜50:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、ADM11083を黄色泡状物(25mg、12%)として得た。
【0106】
【化17】
(AMD11120:(2−アミノメチル−3−メトキシ−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
2−メトキシ−6−メチル安息香酸エチル(1.23g、6.33mmol)の無水ジエチルエーテル(58mL)中溶液に、LiAlH4(0.467g、12.31mmol)を添加し、得られた混合物を2時間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物を水(0.45mL)、15%NaOH水溶液(0.45mL)、水(1.35mL)で順次処理した。この混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、ケークをエーテル(200mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、0.96g(99%)の2−メトキシ−6−メチルベンジルアルコールを黄色固体として得た。
【0107】
【化18】
2−メトキシ−6−メチルベンジルアルコール(0.96g、6.32mmol)のCH2Cl2(35mL)中溶液に、トリエチルアミン(2.00mL、14.35mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.90mL、11.63mmol)を添加し、得られた溶液を40℃で45分間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物をCH2Cl2(35mL)で希釈し、ブライン(3回×15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、淡黄色固体を得た。この固体(1.12g)をDMF(35mL)に溶解し、フタルイミドカリウム(2.62g、14.15mmol)で処理し、80℃で一夜加熱した。この混合物を室温まで冷却し、EtOAc(70mL)、ブライン(35mL)および水(20mL)で希釈した。分相し、有機相を1.0N NaOH(6回×10mL)およびブライン(2回×20mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、淡黄色固体を得た。この固体をヘキサン(3回×10mL)でリンスし、1.18g(66%)の(2−メトキシ−6−メチルベンジル)フタルイミドを白色固体として得た。
【0108】
【化19】
(2−メトキシ−6−メチルベンジル)フタルイミド(0.286g、1.02mmol)のCCl4(25mL)中溶液に、再結晶化したN−ブロモスクシンイミド(0.177g、0.99mmol)、続いて過酸化ベンゾイル(28mg、0.11mmol)を添加した。得られた混合物を90分間加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物を、ジエチルエーテル(25mL)で希釈し、濾紙を通して濾過し、濾液を濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.31g(86%)の(6−(ブロモメチル)−2−メトキシベンジル)フタルイミドを白色固体として得た。
【0109】
【化20】
(1−(tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.202g、0.53mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.15mmol)、続いて(6−(ブロモメチル)−2−メトキシベンジル)フタルイミド(0.30g、0.83mmol)のCH3CN(5mL)中懸濁液を添加した。得られた混合物を60℃まで18時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(40mL)とブライン(10mL)との間で分配した。分相し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(50:1 CH2Cl2−CH3OH)により精製して、0.212g(60%)の白色固体を得た。
【0110】
上記で得られた固体(0.21g)をエタノール(6mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.31mL、6.4mmol)で処理し、室温で一夜撹拌した。この混合物を濃縮し、CH2Cl2(50mL)を残渣に添加した。得られた懸濁液をセライト(登録商標)を通して濾過し、ケークをCH2Cl2(50mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2(40mL)と1.0N NaOH(10mL)との間で分配した。分相し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでの円形クロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、30mg(22%)の表題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。
【0111】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた固体(30mg、0.071mmol)を臭化水素酸塩へ転換させた後、その中間体の固体をメタノール/エーテルから再沈澱させて、AMD11120(34mg、67%)を白色固体として得た。
【0112】
【化21】
(AMD9903:(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−[(1−アミノメチル)−ベンズオキサゾール−3−イルメチル])−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
(1−[N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−3−ヒドロキシメチルオキサゾールの調製:)
【0113】
【化22】
P.Wipf等の手順(A.J.Phillips,Y.Uto,P.Wipf,M.J.RenoおよびD.R.Williams Org.Lett.2000,2(8),1165−1168)を用いて、N−(t−ブトキシカルボニル)−Gly−Ser−OMe(170mg、0.615mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液(−20℃)を、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフオライド(0.125mL、0.677mmol)で処理した。次に、得られた溶液を−20℃で30分間撹拌し、ブロモトリクロロメタン(0.212mL、2.21mmol)を添加し、続いてDBU(0.330mL、2.21mmol)を添加した。この反応液を0℃まで温め、その温度で5時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液(5mL)を添加した。水層と有機層とを分離させた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。次に、1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、2%メタノール)により精製することにより、メチル−1−[N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−オキサゾール−3−カルボキシレートを油状物(123mg、78%)として得た。
【0114】
【化23】
0℃のジクロロメタン(8mL)中の上記エステル(178mg、0.695mmol)を、DIBAL−H(ジクロロメタン中 1M、2.08mL、2.08mmol)で処理した。この混合物を0℃で2時間撹拌した後で、5%酒石酸カリウムナトリウム水溶液(8mL)で処理した。この混合物を(水層と有機層とが明瞭になるまで)30分間高速で撹拌し、次に層を分離した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。次いで、1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中 5%メタノール)により精製して、1−[N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−3−ヒドロキシメチルオキサゾールを油状物(45mg、28%)として得た。
【0115】
【化24】
1−[N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−3−ヒドロキシメチルオキサゾール(45mg、0.197mmol)のジクロロメタン(5mL)中の撹拌溶液にトリエチルアミン(0.055mL、0.4mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.023mL、0.3mmol)を添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)で処理した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。次に、1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的のメシラートを得た。これは、更に精製せずに、直ちに次の反応に直接使用した。
【0116】
【化25】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:O−メタンスルホニル−1−[N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−3−ヒドロキシメチルオキサゾール(0.197mmol)を、アセトニトリル(5mL)中で、ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.295mmol)および(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(95mg、0.25mmol)と共に60℃で4時間撹拌した。次に、この反応液を冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタンにとり、塩化アンモニウム水溶液で抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(20:1 ジクロロメタン:メタノール)により精製して、[N−(t−ブトキシカルボニル)−ベンズイミダゾール2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−{[1−N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−ベンズオキサゾール−3−イルメチル}−アミン(23mg、19%)を得た。
【0117】
【化26】
[N−(t−ブトキシカルボニル)−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−{[1−N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−ベンズオキサゾール−3−イルメチル}−アミン(23mg、0.039mmol)を酢酸(1mL)にとり、HBrの飽和酢酸溶液(1mL)を添加した。次に、手順Dと同様にして、この混合物を撹拌し、析出させ、単離して、AMD9903を白色結晶固体(14mg)として得た。
【0118】
【化27】
(実施例:7)
【0119】
【化28】
AMD9986:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(1−ベンジル−2−アミノメチル)−イミダゾール−5−イルメチル]]−アミンの製造
2,5−ビス−(ヒドロキシメチル)−N−ベンズイミダゾールの製造:
【0120】
【化29】
Zimmerman等の手順(S.C.Zimmerman,K.D.CramerおよびA.A.Galan J.Org.Chem.1989,54,1256−1264)を用いて、N−ベンジルイミダゾール(15g、95mmol)をホルムアルデヒド(37%水溶液 60mL)で処理し、そこに氷酢酸(8mL)および酢酸ナトリウム(10.5g)を添加した。得られた混合物を均一になるまで撹拌し、次に肉厚のガラス管に移し、封止し、140℃の油浴に12時間置いた。次にこの管を冷却し、濃縮し、10N NaOHでアルカリにし、10:1のイソプロパノール:クロロホルム混合物で2回抽出した。次に、1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(メタノールの7%ジクロロメタン溶液)により精製して、2,5−ビス−(ヒドロキシメチル)−N−ベンズイミダゾールを白色結晶固体(4.9g、24%)として得た。
【0121】
【化30】
2,5−ビス−(ヒドロキシメチル)−N−ベンズイミダゾール(436mg、2.0mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液にトリエチルアミン(0.35mL、2.0mmol)および無水酢酸(0.19mL、2.0mmol)を添加した。次に、この混合物を室温で一夜(16時間)撹拌した。次に、この反応物を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、分相した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(メタノールの5%ジクロロメタン溶液)により精製して、モノアセテートである2−アセトキシメチル−5−ヒドロキシメチル−N−ベンズイミダゾールを白色粉末(300mg、58%)として得た。
【0122】
【化31】
2−アセトキシメチル−5−ヒドロキシメチル−N−ベンズイミダゾール(130mg、0.5mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液にトリエチルアミン(0.104mL、0.75mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.046mL、0.6mmol)を添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)で処理した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。次に、1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的のメシラートを得た。これは、更に精製せずに、直ちに次の反応に直接使用した。
【0123】
【化32】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:o−メタンスルホニル−2−アセトキシメチル−5−ヒドロキシメチル−N−ベンズイミダゾール(0.5mmol)を、アセトニトリル(5mL)中で、ジイソプロピルエチルアミン(0.130mL、0.75mmol)および(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(226mg、0.6mmol)とともに60℃で4時間撹拌した。次に反応物を冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタンにとり、塩化アンモニウム水溶液で抽出、乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(20:1 ジクロロメタン:メタノール)により精製して、[N−(t−ブトキシカルボニル)−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−アセトキシメチル−N−ベンジルイミダゾール5−イル)−メチル]−アミン、ならびに酢酸エステル基の分解により生じた生成物を得た(混合物、138mg)。
【0124】
上記で得られた混合物(138mg)を、メタノール(5mL)中で炭酸カリウム(100mg)で処理し、この懸濁液を室温で8時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液として20:1のジクロロメタン:メタノール混合物を使用)により精製して、[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−ヒドロキシメチル−N−ベンジルイミダゾール−5−イル)−メチル]−アミンを淡黄色泡状物(2段階で100mg、43%)として得た。
【0125】
【化33】
[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−ヒドロキシメチル−N−ベンジルイミダゾール−5−イル)−メチル]−アミン(81mg、0.17mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液にトリエチルアミン(0.095mL、0.68mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.040mL、0.5mmol)を添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)で処理した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的のメシラートを得た。これは、更に精製を行わずに、直ちに次の反応に直接使用した。
【0126】
このメシラート(0.17mmol)のDMF(2mL)およびジクロロメタン(2mL)中の溶液に、アジ化ナトリウム(33mg、0.51mmol)を添加した。次に、この混合物を50℃で2時間加熱した。冷却後、この溶液を1N NaOH(5mL)で洗浄し、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。次に、1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液として20:1のジクロロメタン:メタノール混合物を使用)により精製して、[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−アザメチル−N−ベンジルイミダゾール−5−イル)−メチル]−アミンを白色泡状物(2段階で34mg、40%)として得た。
【0127】
【化34】
[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−アザメチル−N−ベンジルイミダゾール−5−イル)−メチル]−アミン(34mg、0.068mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、5%パラジウム担持炭酸カルシウム(Lindlar’s触媒 30mg)を添加した。次に、この懸濁液を1気圧の水素ガス圧力下に置き、室温で12時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−アミノメチル−N−ベンジルイミダゾール−5−イル)−メチル]−アミン(23mg、71%)を白色泡状物として得た。
【0128】
【化35】
[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−アミノメチル−N−ベンジルイミダゾール−5−イル)−メチル]−アミン(23mg、0.048mmol)を酢酸(1mL)にとり、HBrの飽和酢酸溶液(1mL)を添加した。次に、手順Dと同様にして、この混合物を撹拌し、析出させ、単離して、AMD9986を白色結晶固体(19mg)として得た。
【0129】
【化36】
(実施例:8)
【0130】
【化37】
AMD9813:6−アミノメチルピリジン−3−イルメチル−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの製造
3−ヒドロキシメチル−6−シアノピリジンの製造:
【0131】
【化38】
6−シアノニコチン酸エチル(T.Sakamoto,S.Kaneda,S.NishimuraおよびH.Yamanaka Chem.Pharm.Bull.1985,33,565と同様にして製造したもの)(1.58g、8.97mmol)のMeOH(40mL)中溶液に、NaBH4(1.00g、26.4mmol)を添加し、この反応物を室温で8時間撹拌した。溶剤除去後、残渣を15%NaOH(5mL)中に取り、20分間撹拌した。次に、この混合物をCH2Cl2で繰り返し抽出し、1つに集めた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:1)により精製して、3−ヒドロキシメチル−6−シアノピリジン(414mg、34%)を得た。
【0132】
【化39】
一般的手順Cを用いて:3−ヒドロキシメチル−6−シアノピリジン(30mg、0.222mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.022mL、0.289mmol)およびトリエチルアミン(0.046mL、0.333mmol)を添加し、この混合物を室温で60分間撹拌した。この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、目的のメシラートを淡黄色固体(22mg、47%)として得た。
【0133】
【化40】
N−アルキル化の一般的手順を用いて:上記で得られたメシラート(22mg、0.104mmol)、ヨウ化カリウム(3mg、0.015mmol)および炭酸カリウム(22mg、0.156mmol)のCH3CN(3mL)中溶液に、(1−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(60mg、0.156mmol)を添加し、この混合物を70℃まで4時間加熱した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、6−シアノピリジン−3−イル−(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(32mg、63%)を得た。
【0134】
【化41】
ラネーニッケル(65%水スラリー 65mg)を6−シアノピリジン−3−イル−(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(32mg、0.065mmol)のMeOH(2mL)溶液に添加し、この溶液を無水アンモニアで飽和した。この混合物をParrボトル内で50psiにて6時間水素化し、この混合物をセライトで濾過し、固形物をMeOHで洗浄した。溶出液の溶剤を減圧除去し、得られた粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(85%CH2Cl2、12%MeOH、3%NH4OH)により精製して、6−アミノメチルピリジン−3−イル−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンを白色泡状物(18mg、70%)として得た。
【0135】
【化42】
一般的手順Dを用いて:上記で得られたアミン(18mg、0.045mmol)を臭化水素酸塩へと転換して、AMD9813(28mg)を白色固体として得た。
【0136】
【化43】
(実施例:9)
【0137】
【化44】
AMD9739:[4−(2−アミノ−エチル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
[2−(4−ホルミル−フェニル)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造:
【0138】
【化45】
4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(10.09g、44.05mmol)、シアン化ナトリウム(6.42g、131mmol)および臭化セチルトリメチルアンモニウム(1.59g、4.36mmol)のベンゼン/水(2:1、187.5mL)中混合物を5時間にわたり加熱還流し、次にCH2Cl2(3回×50mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(35% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4−シアノメチル−安息香酸メチルエステルを無色固体(4.64g、60%)として得た。
【0139】
【化46】
Parrボトル内の上記で得られたニトリル化合物(1.57g、8.96mmol)のNH3飽和CH3OH(30mL)中溶液にラネーニッケル(5g)を添加し、この混合物をParr水素化装置内で、45psiの水素下にて67時間水素化した。この混合生成物をセライトで濾過し、溶出液の溶剤を減圧除去して、緑色液体(1.30g)を得た。この緑色液体(1.29g)およびジ−t−ブチルジカーボネート(1.90g、8.71mmol)のTHF(24mL)中溶液を、室温で2時間撹拌し、次に濃縮した。この粗製物質をシリカゲル(20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸メチルエステル(1.37g、55%)を無色結晶として得た。
【0140】
【化47】
上記で得られたエステル(606mg、2.17mmol)のTHF(4mL)中溶液(0℃)に、ジイソブチルアルミニウム水和物(1.0M/THF、13mL、13mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、次に水を添加し、続いて10%HCl水溶液を酸性(pH1〜2)になるまで添加した。この混合物を1N NaOH(水溶液)で塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、[2−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(370mg、68%)を無色結晶として得た。
【0141】
【化48】
上記で得られたアルコール(200mg、0.796mmol)のCH2Cl2(8mL)中溶液に、活性化MnO2(814mg、7.96mmol)を添加し、この混合物を室温で69時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。溶剤を濾液から減圧除去して、目的のアルデヒドを無色結晶(175mg、88%)として得た。
【0142】
【化49】
一般的手順Bを用いて:[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(102mg、0.27mmol)および[2−(4−ホルミル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(81mg、0.32mmol)のTHF(3mL)中溶液に、酢酸(0.017mL、0.30mmol)とNaBH(OAc)3(187mg、0.882mmol)を添加し、この混合物を46時間撹拌した。この粗製黄色油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(300:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、無色の泡状物(153mg)を得た。
【0143】
この無色泡状物の1:1トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(4mL)中溶液を、室温で45分撹拌し、次に濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)と飽和NaHCO3(10mL)で分相し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:5:1 EtOAc/MeOH/NH4OH)により精製して、無色の油状物(38mg、35%)を得た。
【0144】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた無色の油状物(38mg、0.092mmol)を臭化水素酸塩へ転換して、AMD9739(50mg、79%)を無色固体として得た。
【0145】
【化50】
(実施例:10)
【0146】
【化51】
AMD9756:[4−(3−アミノ−プロピル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
【0147】
【化52】
3−(4−クロロメチル−フェニル)−プロピオニトリルの製造:
n−ブチルリチウム(2.4m ヘキサン溶液、1.96mL、4.7mmol)の無水THF(5mL)中溶液(−78℃)にアセトニトリル(0.3mL、5.7mmol)を添加し、45分間撹拌した。α、α’−ジクロロ−p−キシレン(2.485g、14.2mmol)の無水THF溶液(−78℃)を添加して、黄色の濁った溶液を得た。この混合物を−78℃下で更に1時間撹拌し、NaCl飽和水溶液(30mL)で反応停止させた後、室温まで戻した。この混合物をCH2Cl2(3回×200mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、白色固体(2.45g)を得た。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1−EtOAc/Hex)により精製して、目的のニトリル(1.49g、60%)を明黄色シロップとして得た。
【0148】
【化53】
一般的なアルキル化手順Cを用いて:3−(4−クロロメチル−フェニル)−プロピオニトリル(63mg、0.35mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(121mg、0.32mmol)の無水CH3CN(3mL)中撹拌溶液にKI(2.6mg、0.016mmol)およびN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.48mmol)を加え、この混合物を60℃で24時間加熱した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:1:1−CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製して、目的の結合化合物(128mg、77%)を黄色シロップとして得た。
【0149】
【化54】
2−{[[4−(2−シアノ−エチル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(128mg、0.24mmol)のMeOH(10mL)中溶液を、NH3(気体)で飽和させた。ラネーニッケル(約2g、過剰量)をMeOH(3回)ですすぎ、このニトリル化合物が入った水素化フラスコに移し、その混合物を45psiで16時間水素化した。この混合生成物をMeOH(100mL)で希釈し、セライトで濾過し、溶出液から溶剤を減圧除去した。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:1:1−CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製して、目的のアミン(51mg、50%)を白色泡状物として得た。
【0150】
【化55】
一般的手順Dに従って:上記で得られた泡状物(51mg)を臭化水素酸塩へ転換して、AMD9756を得た。
【0151】
【化56】
(実施例:11)
【0152】
【化57】
AMD9768:N−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ヒドロキシアミンの製造
4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(350mg、0.883mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(100mg、1.44mmol)のMeOH(3mL)中溶液を室温で45分間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)およびCH2Cl2(20mL)で分配し、水相をCH2Cl2(10mL)で抽出した。1つに集めた有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して、黄色固体(363mg)を得た。
【0153】
上記で得られた粗製オキシム(90mg、0.22mmol)の6:1 MeOH/THF(2.2mL)中溶液に、NaBH4(19mg、0.50mmol)を添加し、この溶液を飽和HCl/1,4−ジオキサンでpH4に調整した。この混合物を室温で15分間撹拌し、次に追加のNaBH4(19mg、0.50mmol)を添加し、その溶液をpH4に調整した。この混合物を15分間撹拌し、次に1N NaOH(水溶液)を用いて塩基性にし、CH2Cl2(3回×15mL)で抽出した。1つに集めた抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、AMD9768(67mg、68%)を無色泡状物として得た。
【0154】
【化58】
(実施例:12)
【0155】
【化59】
AMD11088:(5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノールの製造
2−メチル−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルの製造:
【0156】
【化60】
2−メチル−5−ニトロ安息香酸(1.51g、8.34mmol)およびH2SO4(触媒)のMeOH(20mL)中溶液を17時間にわたり還流加熱した後、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)で洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して、黄色結晶(1.62g、99%)を得た。
【0157】
【化61】
5−アミノ−2−メチル−安息香酸メチルエステルの製造:
【0158】
【化62】
2−メチル−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(1.96g、10.0mmol)の4:1 MeOH/EtOAc(25mL)中溶液を、10% Pd/C(200mg、0.19mmol)の懸濁液と共に水素雰囲気下(35psi)で室温にて2時間振盪した。触媒を濾過により除去、濾液を減圧濃縮して、橙色油状物(1.64g、99%)を得た。
【0159】
【化63】
5−シアノ−2−メチル−安息香酸メチルエステルの製造:
【0160】
【化64】
5−アミノ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(1.00g、6.05mmol)の水(1.5mL)中撹拌懸濁液に、濃HCl(1.5mL)を室温にてゆっくり添加した。追加のH2O(7mL)を添加し、この混合物を0℃にて撹拌しながら、NaNO2(459mg、6.65mmol)のH2O(1mL)中溶液を滴下した。このアミンが完全に溶解したら、K2CO3(固体)をゆっくりと0℃にて、溶液が中和されるまで添加した。
【0161】
シアン化第一銅(651mg、7.27mmol)をNaCN(712mg、14.5mmol)のH2O(2.2mL)中溶液に溶解し、その溶液を60℃に加熱した。冷却中和ジアゾニウム塩溶液を、強く撹拌しながらシアン化物溶液に60℃で滴下した。この混合物を110℃で30分加熱し、次に室温まで放置冷却した。この混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)で希釈し、CH2Cl2(4回×12mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲル(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、黄色結晶(896mg、85%)を得た。
【0162】
【化65】
2−ブロモメチル−5−シアノ−安息香酸メチルエステルの製造:
【0163】
【化66】
5−シアノ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(894mg、5.10mmol)、NBS(1.00g、5.62mmol)およびAIBN(125mg、0.761mmol)のCCl4(20mL)中混合物を、3日間加熱還流し、次に室温まで放置冷却した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、黄色結晶(800mg、62%)を得た。
【0164】
【化67】
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(253mg、0.668mmol)、2−ブロモメチル−5−シアノ−安息香酸メチルエステル(170mg、0.669mmol)、ヨウ化カリウム(6mg、0.04mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.98mmol)のアセトニトリル(6.7mL)中混合物を60℃で18時間加熱した。飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)を添加し、この混合物をCH2Cl2(3回×15mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲル(500:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、黄色泡状物(360mg、98%)を得た。
【0165】
【化68】
2−{[(4−シアノ−2−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(356mg、0.645mmol)の飽和NH3(気体)/MeOH(20mL)中溶液を、ラネー(登録商標)ニッケル(1.5g)の懸濁液と共に水素雰囲気下(45psi)で室温にて20時間振盪した。触媒を濾過から除去し、濾液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲル(100:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で濾過して、黄色油状物(203mg、69%)を得た。
【0166】
【化69】
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(192mg、0.421mmol)THF(4.2mL)中溶液に、LiAlH4(1.0M/THF、0.42mL、0.42mmol)を0℃にて添加し、この混合物を0℃で15分間撹拌した。この混合物にH2O(0.016mL)を添加し、続いて15%NaOH(水溶液)(0.016mL)およびH2O(0.048mL)を添加した。この混合物を室温まで戻し、次に濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、AMD11088を無色泡状物(29mg、15%)として得た。
【0167】
【化70】
(実施例:13)
【0168】
【化71】
AMD11071:2−アミノメチル−5−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェノール(臭化水素酸塩)の製造
2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾニトリルを、Makoto AdachiおよびTsutomu Sugasawa(Synthetic Communications 1990,20,71−84)が報告している手順の変法に従って製造した。BCl3(1.0Mヘプタン溶液、12.0mL、12.0mmol)の1,2−ジクロロメタンの中の冷(0℃)溶液に、ニートなm−クレゾール(1.00mL、9.56mmol)を添加し、続いてCH3SCN(0.83mL、12.1mmol)およびAlCl3(1.38g、10.4mmol)を添加した。冷却浴を外し、得られた混合物を80℃で3時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を4N NaOH(35mL)に注ぎ、その混合物を80℃で45分間加熱し、次に室温まで冷却した。分相し、水相をCH2Cl2(3回×50mL)で抽出した。水相を6N HCl(30mL)で酸性にし、ジエチルエーテル(3回×50mL)で抽出した。1つに集めたエーテル抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20:1 CH2Cl2−EtOAc)により精製して、1.16g(91%)の2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾニトリルを白色固体として得た。
【0169】
【化72】
2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾニトリル(0.536g、4.23mmol)のCH2Cl2(21mL)中溶液に無水酢酸(0.60mL、6.36mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(1.20mL、8.61mmol)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この混合物をCH2Cl2(60mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)および食塩水(2回×20mL)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、0.72g(97%)の酢酸(2−シアノ−5−メチル−フェニル)を白色固体として得た。
【0170】
【化73】
酢酸(2−シアノ−5−メチル−フェニル)(0.72g、4.11mmol)のCCl4(10mL)中溶液に、再結晶したN−ブロモスクシンイミド(0.767g、4.31mmol)、続いて過酸化ベンゾイル(56mg、0.23mmol)を添加した。得られた混合物を2.5時間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.31g(30%)の酢酸(5−ブロモメチル−2−シアノ−フェニル)を無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ2.40(s,3H)、4.45(s,2H)、7.33(s,1H)、7.35(d,1H,J=9Hz)、7.65(d、1H,J=9Hz)。
【0171】
(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.375g、0.99mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.00mmol)、続いて酢酸(5−ブロモメチル−2−シアノ−フェニル)(0.318g、1.25mmol)のCH3CN(5mL)中溶液を添加した。得られた混合物を60℃まで15時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、次に残渣をCH2Cl2(40mL)とブライン(10mL)との間に分配した。分相し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20:1 CH2Cl2−CH3OH)により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、2:1ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.28g(51%)の黄褐色泡状物を得た。
【0172】
上記で得られた泡状物(0.28g、0.51mmol)をNH3飽和メタノール(10mL)に溶解し、ラネーニッケル(140mg)で処理し、Parr振盪機(Parr shaker)で、50psiのH2下にて17時間にわたり静置した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。溶出液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、表題化合物の遊離塩基76mg(33%)を黄色泡状物として得た。
【0173】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(72mg、0.16mmol)を臭化水素酸塩へ転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD11071(73mg、65%)を白色固体として得た。
【0174】
【化74】
(実施例:14)
【0175】
【化75】
AMD11077:(4−アミノメチル−3−メトキシ−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾニトリル(0.46g、3.46mmol)のTHF(17mL)中溶液に水酸化リチウム一水和物(0.292g、6.95mmol)を添加し、続いて硫酸ジメチル(0.50mL、5.28mmol)を添加した。得られた混合物を2時間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(3回×15mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(4:1ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.456g(90%)の2−メトキシ−4−メチルベンゾニトリルを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ2.41(s,3H)、3.91(s,3H)、6.77(s,1H)、6.81(d,1H,J=6Hz)、7.43(d,1H,J=6Hz)。ES−MS m/z 148(M+H)。
【0176】
2−メトキシ−4−メチルベンゾニトリル(0.438g、2.98mmol)のCCl4(6mL)中溶液に、再結晶したN−ブロモスクシンイミド(0.544g、3.05mmol)、続いて過酸化ベンゾイル(47mg、0.19mmol)を添加した。得られた混合物を45分間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物を、ジエチルエーテル(30mL)で希釈し、濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.46g(68%)の4−(ブロモメチル)−2−メトキシベンゾニトリルを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s,3H)、4.45(s,2H)、6.99(s,1H)、7.03(d,1H,J=9Hz)、7.53(d,1H,J=9Hz)。
【0177】
(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.386g、1.02mmol)のCH3CN(10mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.00mmol)、続いて4−(ブロモメチル)−2−メトキシベンゾニトリル(0.363g、1.60mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で15時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(40mL)およびブライン(10mL)で分配した。分相し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20:1 CH2Cl2−CH3OH)により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、2:1 ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.30g(56%)の白色泡状物を得た。
【0178】
上記で得られた泡状物(0.29g、0.55mmol)をNH3飽和メタノール(15mL)に溶解し、ラネーニッケル(300mg)で処理し、Parr振盪機内で50psiのH2下にて7時間静置した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。溶出液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、表題化合物の遊離塩基0.197g(83%)を白色固体として得た。
【0179】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた固体(183mg、0.43mmol)を臭化水素酸塩へ転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD11077(268mg、88%)を白色固体として得た。
【0180】
【化76】
(実施例:15)
【0181】
【化77】
AMD9923:(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(2,4−ビス−アミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
【0182】
【化78】
4−ブロモメチル−イソフタロニトリルの調製:
4−メチル−イソフタロニトリル(Klement,I.;Lennick,K.;Tucker,C.E.;Knochel,P.Tetrahedron Lett.1993,34,4623−4626に記載の方法で調製したもの)(500mg、3.52mmol)のCCl4(4mL)中撹拌溶液に、固体のN−ブロモスクシンイミド(1.25g、7.0mmol)、続いて過酸化ベンゾイル(8mg、0.04mmol)を添加した。得られた混合物を8時間にわたり加熱還流したら、その時点で室温まで冷却し、減圧濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1 ヘキサン−EtOAc)により精製して、4−メチル−イソフタロニトリルおよび4−ブロモメチル−イソフタロニトリル(モル比3:1)の混合物457mgを得た。4−ブロモメチル−イソフタロニトリルは、1H NMR(CDCl3)で、δ2.04(s,2H)、7.70−7.74(m,1H)、7.86−7.74(m,1H)、7.96(s,1H)を示した。
【0183】
【化79】
2−{[(2,4−ジシアノ−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製:
一般的なN−アルキル化手順に従って:先の工程で得られた4−メチル−イソフタロニトリルと4−ブロモメチル−イソフタロニトリルとの混合物(475mg)と(1H−N−tert−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(257mg、0.68mmol)との3:1混合物を、以下の量の試薬および溶剤を用いて、対応するアルキル化生成物に転換した:ジイソプロピルエチルアミン(237μL、1.36mmol)、CH3CN(5mL)。この場合の反応時間は3日間であり、反応温度は40℃とした。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、326mg(93%)の2−{[(2,4−ジシアノ−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【0184】
【化80】
2−{[[2,4−ビス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製:
水素化フラスコにラネーニッケル(300mg)の50%水スラリーを充填し、次にメタノール(3回×10mL)で洗浄した。次に、2−{[(2,4−ジシアノ−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(326mg、0.63mmol)のMeOH(10mL)中溶液を加え、その溶液にNH3ガスを5分間通気させた。得られた不均一な混合物を、Parr振盪機で50psiにて18時間水素化した;この時点で、この粗混合物をセライトで濾過し、MeOH(3回×20mL)で洗浄し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20:2:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH、次に10:1 MeOH−NH4OH)にかけることにより、124mg(46%)のAMD9923の遊離塩基を白色固体として得た;しかし、この物質を燃焼分析したところ、シリカゲルが混入していることが判明し、濾過とクロマトグラフィー(セライト、フロリジル、シリカゲル、塩基性アルミナ)を繰り返したが、その混入物を除去できなかった。そこで、この化合物(60mg、0.14mmol)を、THF(5mL)、MeOH(1mL)および水(3滴)の混合物に取り、次にジ−tert−ブチルジカーボネート(92mg、0.42mmol)を添加した。得られた溶液を2時間撹拌し、この時点で炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5mL)を加え、得られた混合物をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出し、次に1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。こうして得られた粗製物質をラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、71mg(69%)の2−{[[2,4−ビス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを無色油状物として得た。
【0185】
【化81】
付随するBOCの脱保護およびHBr塩の形成については一般的手順Dに従って、先の工程の油状物(71mg、0.10mmol)をHBr飽和酢酸(1mL)で処理し、48mg(60%)のAMD9923のHBr塩を白色固体として得た。
【0186】
【化82】
(実施例:16)
【0187】
【化83】
AMD11038:5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(臭化水素酸塩)の調製
2−{[(4−シアノ−2−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(710mg、1.29mmol)の飽和NH3(気体)/MeOH(25mL)中溶液を、室温でラネー(登録商標)ニッケル(1.2g)の懸濁液と共に、水素雰囲気下(50psi)にて17時間振盪した。触媒をセライトでの濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲル(20:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で濾過して、白色泡状物(416mg、71%)を得た。
【0188】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた白色泡状物(46mg、0.10mmol)を臭化水素酸塩へ転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD11138(51mg、69%)を無色固体として得た。
【化84】
(実施例:17)
【0189】
【化85】
AMD11163:3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸臭化水素酸塩の調製
LiOH(41mg、1.7mmol)の脱イオン水(2mL)中撹拌溶液に、AMD11140(77mg、0.17mmol)のTHF(2mL)中溶液を添加した。この混合物を50℃に加熱し、15時間撹拌し、濃縮してTHFを除去した。1N HCl(1.7mL)をゆっくり添加し、その水溶液をCHCl3(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。淡黄色固体(75mg)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1.5cmの内径、7gのシリカゲル、10% NH4OH/10% MeOH/CHCl3で溶出)により精製して、目的のアミノ酸を白色固体(32mg)として得た。
【0190】
上記で得られたアミノ酸(30mg、0.068mmol)の酢酸(0.5mL)中撹拌溶液に、HBr飽和酢酸溶液(0.5mL)を滴下し、撹拌を1時間継続した。ジエチルエーテル(25mL)をすばやく加え、生じた白色析出物を沈殿させた。エーテルをデカンデーションし、白色固体をジエチルエーテル(5回×25mL)で繰り返し洗浄し、残存するエーテルを減圧除去した。残渣を真空オーブン内で50℃にて85時間乾燥して、AMD11163を白色固体(2工程で35mg、28%)として得た。
【0191】
【化86】
(実施例:18)
【0192】
【化87】
AMD11177:3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミド臭化水素酸塩の調製
金属ナトリウム(42mg、1.8mmol)の無水メタノール(6mL)中の撹拌溶液に、AMD11140(159mg、0.36mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(75mg、1.1mmol)の無水メタノール(6mL)中溶液をゆっくり添加した。この混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら加熱還流した。16時間後、その溶液を濃縮し、残留する残渣をCHCl3(15mL)と脱イオン水(10mL)で分配した。水層をCHCl3(10mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。この淡黄色固体(185mg)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3cmの内径、15gのシリカゲル、10% NH4OH/10% MeOH/CHCl3で溶出)、続いてラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OHで溶出)により精製して、目的のヒドロキシ−アミドを白色固体(63mg)として得た。
【0193】
上記で得られたヒドロキシ−アミド(63mg、0.11mmol)の酢酸(3mL)中撹拌溶液にHBrの飽和酢酸溶液(3mL)を滴下し、撹拌を10分間継続した。ジエチルエーテル(50mL)をすばやく加え、生じた白色析出物を沈殿させた。エーテルをデカンデーションし、白色固体をジエチルエーテル(5回×50mL)で繰り返し洗浄し、残存するエーテルを減圧除去した。残渣を真空オーブン内で50℃にて42時間乾燥して、AMD11177を白色固体(2工程で80mg、28%)として得た。
【0194】
【化88】
(実施例:19)
【0195】
【化89】
AMD11180:3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド臭化水素酸塩の調製
3−シアノ−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミドの調製:
LiOH(120mg、5.0mmol)の脱イオン水(5mL)中撹拌溶液に、2−{[(2−シアノ−4−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(273mg、0.49mmol)のTHF(5mL)中溶液を添加した。この混合物を50℃に加熱し、17時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、濃縮しTHFを除去し、1N HClで中和した。この水溶液をCHCl3(3回×25mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、目的の酸を黄色固体(224mg)として得た。
【0196】
上記で得られた酸(220mg、0.41mmol)のCH2Cl2(1.6mL)中撹拌溶液を、塩化オキサリル(0.41mL、0.82mmol)で処理し、1時間にわたり加熱還流した。この赤色溶液を室温まで冷却し、アンモニアガスをその撹拌溶液に10分間通気させた。その粗製混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、CHCl3(5回×10mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。橙色泡状物(200mg)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2cmの内径、10gのシリカ、5% NH4OH/5% MeOH/CH2Cl2で溶出)により精製して、表題化合物を橙色泡状物(2工程で106mg、50%)として得た。
【0197】
【化90】
3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド臭化水素酸塩(AMD11180)の調製:
3−シアノ−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド(105mg、0.24mmol)のMeOH(10mL)中溶液をラネーニッケル(50mg、触媒)で処理し、振盪機内で50psiのH2下に3.5時間静置した。このスラリーを珪藻土で濾過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(3cmの内径、20gのシリカ、5% NH4OH/5% MeOH/CH2Cl2で溶出)により精製して、目的のアミド(35mg)を得た。
【0198】
上記で得られたアミド(35mg、0.079mmol)の酢酸(2mL)中撹拌溶液に、HBrの飽和酢酸溶液(2mL)を滴下し、撹拌を10分間継続した。ジエチルエーテル(50mL)をすばやく加え、生じた白色析出物を沈殿させた。エーテルをデカンデーションし、白色固体をジエチルエーテル(5回×50mL)で繰り返し洗浄し、残存するエーテルを減圧除去した。残渣を真空オーブン内で50℃にて17時間乾燥して、AMD11180を白色固体(49mg、2工程で25%)として得た。
【0199】
【化91】
(実施例:20)
【0200】
【化92】
AMD11190:3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸ヒドラジド(臭化水素酸塩)
(2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−5−ヒドラジノカルボニル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製:
4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−安息香酸メチルエステル(100mg、0.18mmol)のエタノール(2mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.5mL、10.31mmol)を添加した。この反応混合物を80℃まで一夜撹拌した。次にそれを冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(2mL)で反応中止させ、CH2Cl2(4回×5mL)で洗浄した。1つに集めた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、黄色油状物を得た。シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、CH3OH/NH4OH/CH2Cl2;1:1:98、続いて2:1:97を使用)により精製して、生成物を粗製白色固体(60mg)として得た。これは、更に精製せずに使用した。
【化93】
3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)アミノ]−メチル}−安息香酸ヒドラジド(臭化水素酸塩)の調製:
上記で得られた固体(30mg、0.054mmol)の酢酸(1mL)中溶液に、臭化水素酸の酢酸(0.5mL)を加え、この反応混合物を30分間撹拌した。次にジエチルエーテルをAMD11190が析出するまで添加して、その析出物を白色固体(35mg、77%)として得た。
【0201】
【化94】
(実施例:21)
【0202】
【化95】
AMD11175:(2−アミノメチル−5−フルオロベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルの調製:
CuCN(4.45g、50.0mmol)およびNaCN(3.91g、80.0mmol)のH2O(15mL)中溶液を60℃に加熱した。4−フルオロ−2−メチルアニリン(5.16g、41.2mmol)のH2O(20mL)中懸濁液を、濃HCl(10mL)で酸性にした。追加のH2O(約50mL)を、得られた懸濁液が自由に撹拌されるまで添加し、この混合物を氷/塩の水浴で0℃未満に冷却した。NaNO2(3.19g、46.2mmol)のH2O(8mL)中溶液を、砕いた氷とともに滴下し、氷は常にこのジアゾニウム塩溶液中に存在していることを確実にした。この混合物を0℃で15分間撹拌し、次に粉末K2CO3(6.62g、47.9mmol)を数回に分けて添加して、溶液を中和した。次に、得られた明橙色溶液を60℃のシアン化物溶液に何回かに分けて約40分かけて添加した。得られた緑色懸濁液を110℃で45分間加熱し、一旦室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液(80mL)を添加した。CH2Cl2(150mL、3回)でこの粘ちょうな黒色溶液を抽出したが、目的物は得られなかった。
【0203】
この反応の還流時の間に凝縮器内で昇華していたことが判っている橙色固体をCH2Cl2(100mL)ですすぎだし、H2O(50mL)で洗浄した。この水溶液をCH2Cl2(25mL×2回)で抽出し、1つに集めた有機溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して、ニトリルを黄色固体(3.00g、22.2mmol、54%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ2.55(s,3H)、6.94−7.04(m、2H)、7.60(dd,1H,J=8.6、5.6Hz)。IR(薄膜、KBr)ν2223cm−1。
2−ブロモメチル−4−フルオロベンゾニトリルの調製:
o−トルニトリル(1.62g、12.0mmol)のベンゼン(80mL)中溶液に、NBS(1.33g、7.47mmol)およびAIBN(153mg、0.93mmol)を添加した。この溶液を、窒素下で3時間にわたり加熱還流し、次に2回目のNBS(1.25g、7.02mmol)およびAIBN(150mg、0.91mmol)を添加した。この反応物を更に2時間にわたり加熱還流し、一旦冷却し、この溶液をH2O(2回×80mL)およびブライン(80mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:9)により精製して、臭化物を橙色固体(721mg、3.37mmol、28%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ4.60(s,2H)、7.13(td,1H,J=8.2、2.5Hz)、7.28(dd,1H,J=8.9、2.6Hz)、7.69(dd,1H,J=8.6,5.3Hz)。
2−{[(2−シアノ−5−フルオロベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製
臭化ベンジル(263mg、1.23mmol)、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(381mg、1.01mmol)、DIPEA(0.26mL、1.5mmol)およびKI(10mg、0.06mmol)のCH3CN(7mL)中溶液を、窒素下で60℃にて17時間撹拌した。一旦室温まで冷却したら、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を添加し、この混合物をCH2Cl2(3回×25mL)で抽出した。1つに集めた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:1)により精製して、第三級アミンを淡黄色泡状物(411mg、0.80mmol、80%)として得た。
【0204】
【化96】
2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−4−フルオロベンゾニトリルの調製:
50mL容丸底フラスコ内のLiOH・H2O(51mg、1.2mmol)および10%Pd/C(39mg、0.04mmol)に窒素ガスを通気させたものに、H2O(2mL)を添加した。このニトリル(201mg、0.39mmol)のジオキサン(6mL)中溶液を添加し、続いてラネーNi(0.07mL、0.6mmol)を50%H2O懸濁液として添加した(Klenke,B.;Gilbert,I.H.J.Org.Chem.2001,66,2480−2483に記載のようにした)。H2をフラスコに通気させ、45℃で15時間加熱した。一旦室温まで冷却し、窒素を通気させ、この混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をNaHCO3飽和水溶液(15mL)にとり、CH2Cl2(25mL×3回)で抽出した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧留去させて、遊離のベンズイミダゾールを淡黄色固体(153mg、0.37mmol、95%)を得た。
【0205】
【化97】
AMD11175の調製:
このニトリル(153mg、0.37mmol)をNH3飽和MeOH溶液(10mL)に加えたものを、ラネーニッケル下、50psiにて4時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、19:1:0.1、続いて9:1:0.05)により精製して、白色固体(44mg、0.11mmol、29%)としての第一級アミン、ならびに回収したニトリル(24mg、0.06mmol、16%)を得た。
【0206】
このアミン(42mg、0.10mmol)の氷HOAc(1mL)中溶液に、HBrの飽和HOAc溶液(0.5mL)を加え、この溶液を室温で30分間撹拌した。Et2O(5mL)を添加し、析出物を沈殿させ、溶剤をデカンデーションした。析出物をEt2O(5回×1mL)で洗浄し、90℃で減圧乾燥して、AMD11175を薄茶色の固体(66mg、0.095mmol、95%)として得た。
【0207】
【化98】
(実施例:22)
【0208】
【化99】
AMD11140:3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルの調製
4−ブロモメチル−3−シアノ−安息香酸メチルエステルの調製:
亜鉛末(792mg、12.12mmol)および1,2−ジブロモエタン(44μL、0.51mmol)のTHF(3mL)中懸濁液を70℃で10分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、クロロトリメチルシラン(45μL、0.36mmol)を添加した。この混合物を0℃に冷却し、4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(2.314g、10.10mmol)のTHF(11mL)中溶液を0℃で2時間かけて添加し、0℃で更に2時間撹拌した。この反応混合物を−78℃まで冷却し、シアン化トシル(1.556g、8.59mmol)のTHF(11mL)中溶液を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(100mL)およびNaHCO3飽和水溶液(15mL)で希釈し、濾過した。分相し、水層をCH2Cl2(3回×50mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、10:1)により精製して、目的のニトリル(973mg)を16:1の混合物(目的生成物/副生成物)として得た。
【0209】
上記のニトリル(973mg)、N−ブロモスクシンイミド(1.087g、6.11mmol)およびAIBN(137mg、0.83mmol)のCCl4(18.5mL)中溶液を4日間にわたり加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮した。黄色シロップをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、20:1、続いて40:3)により精製して、目的の臭素化物(800mg、2工程で37%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s,3H)、4.66(s,2H)、7.65(d,1H,J=8.1Hz)、8.23(dd,1H,J=8.1,1.8Hz)、8.33(d,1H,J=1.5Hz)。
【0210】
(2−{[(2−シアノ−4−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製:)
4−ブロモメチル−3−シアノ−安息香酸メチルエステル(800mg、3.15mmol)、2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イルアミノ)−メチル]−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.253g、3.15mmol)、KI(26mg、0.16mmol)およびDIPEA(0.82mL、4.72mmol)のCH3CN(31.5mL)中溶液を、60℃で一夜加熱した。この反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた褐色シロップをCH2Cl2(100mL)で希釈し、NaCl飽和水溶液(30mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2(2回×50mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。この褐色泡状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、20:1)により精製して、目的のメチルエステル(1.74g、100%)を薄茶色泡状物として得た。
【0211】
【化100】
2−{[(2−シアノ−4−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.23g、2.23mmol)をNH3飽和MeOH(約15mL)に溶解し、ラネーニッケル(過剰量)で処理し、Parr振盪機(Parr shaker)で45psiのH2下にて16時間静置した。この混合物をMeOHで希釈し、セライトで濾過した。固形物をMeOHで洗浄し、1つに集めた濾液を減圧濃縮した。得られたシロップをシリカゲルのプラグ(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:2:1)により精製して、目的のアミン化合物(720mg)を得た。これは、更に精製せずに、次の反応に使用した。
【0212】
上記で得られたアミン(64mg)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、TFA(1mL)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、得られたシロップをH2Oに溶解し、1N NaOH(pH8)で塩基性にした。CH2Cl2(75mL)を添加し、相を分離し、水層をCHCl3(2回×75mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。この黄色泡状物を、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1、続いて200:3:1)により精製して、AMD11140(2工程で39mg、43%)を白色泡状物として得た。
【0213】
【化101】
(実施例:23)
【0214】
【化102】
(AMD11158:(2−アミノメチル−4−メトキシ−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
(2−{[[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−4−ヒドロキシメチル−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製:)
2−{[(2−アミノメチル−4−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.23g、2.23mmol)をNH3飽和MeOH(約15mL)に溶解し、ラネーニッケル(過剰量)で処理し、Parr振盪機で45psiのH2下にて16時間静置した。この混合物をMeOHで希釈し、セライトで濾過した。固形物をMeOHで洗浄し、1つに集めた濾液を減圧濃縮した。得られたシロップを、シリカゲルのプラグ(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:2:1)で濾過して、目的アミン化合物(720mg)を得た。これは、更に精製せずに、次の反応に使用した。
【0215】
0℃に冷却した上記で得られたアミン(500mg)のTHF(7.2mL)中溶液に、LiAlH4(1.0M THF溶液、1.8mL、1.80mmol)を滴下した。この混合物を室温で15分間撹拌した。MeOH(2mL)を添加し、混合物を濃縮し、これを更に2回繰り返した。この明黄色泡状物(410mg)は、更に精製せずに次の反応に使用した。
【0216】
上記で得られたアルコール(330mg)のTHF(2mL)中溶液に、BOC2O(205mg、0.94mmol)のTHF(4mL)中溶液を添加し、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。黄色泡状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:2:1)により精製して、目的のアミン(3段階で230mg、30%)を明黄色泡状物として得た。
【0217】
【化103】
2−{[[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−4−ヒドロキシメチル−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(230mg、0.37mmol)およびNaH(60%の鉱油分散液、13.3mg、0.56mmol)のDMF(2.0mL)中溶液を室温にて30分撹拌した。ヨードメタン(0.12mL、1.85mmol)を添加し、得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2回×5mL)およびNaCl飽和水溶液(10mL)で順次洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。黄色泡状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、200:1:1、続いて200:2:1)により精製して、目的の生成物(97mg)を得た。これは、更に精製せずに次の反応に使用した。
【0218】
上記で得られたアミン(96mg)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、TFA(1mL)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、このシロップをH2Oに溶解し、1N NaOH(pH8)で塩基性にした。CH2Cl2(75mL)を添加し、相を分離し、水層をCHCl3(2回×75mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。黄色泡状物を、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1、続いて200:3:1)により精製して、AMD11158(2工程で20.2mg、13%)を白色固体として得た。
【0219】
【化104】
(実施例:24)
【0220】
【化105】
(AMD9852:N−(2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−グアニジンの調製)
(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(2−アミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(AMD9720を参照)(50mg、0.125mmol)のTHF(5mL)中溶液に、N,N’−ジ−t−ブトキシカルボニル−ピラゾール−1−カルボキシアミジン(60mg、0.187mmol)および炭酸カリウム(35mg、0.25mmol)を添加し、この混合物を一夜撹拌した。この反応液をNH4Cl(水溶液)(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機画分を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的の生成物(51mg、64%)を淡色泡状物として得た。
【0221】
【化106】
(一般的手順Dの使用):上記で得られた泡状物(51mg、0.08mmol)を臭化水素酸塩へ転換して、AMD9852を白色固体(108mg)として得た。
【0222】
【化107】
(実施例:25)
【0223】
【化108】
(AMD9596:N−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−グアニジン(臭化水素酸塩)の調製)
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1、4−ベンゼンジメタンアミン(397mg、1.0mmol)のTHF(10mL)中溶液に、N,N’−ジ−t−ブトキシカルボニル−ピラゾール−1−カルボキシアミジン(370mg、1.2mmol)および炭酸カリウム(207mg、1.5mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応液をNH4Cl水溶液(15mL)で希釈し、この混合物を酢酸エチル(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機画分を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(19:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、N’、N’’−ジ−t−ブトキシカルボニル−N−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−グアニジンを淡色泡状物(426mg、67%)として得た。
【0224】
【化109】
(一般的手順Dの使用):上記で得られた物質(106mg、0.1mmol)を臭化水素酸塩へ転換すると同時に、Boc基を取り外すことにより、AMD9596(108mg)を白色結晶固体として得た。
【0225】
【化110】
(実施例:26)
【0226】
【化111】
(AMD9735:N’−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−N,N−ジメチル−グアニジン(臭化水素酸塩)の調製)
(N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシアミジン塩酸塩の調製)
ピラゾール(1.01g、14.8mmol)およびジメチルシアナミド(1.20mL、14.8mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中溶液に、HCl(4.0N 1,4−ジオキサン溶液、3.8mL、15.2mmol)を添加し、得られた混合物を3時間にわたり加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、無水エーテル(15mL)で希釈して、黄色固体を沈殿させた。得られた沈殿物をフラスコの底に沈殿させ(一夜)、上清溶液をデカンデーションした。この固体を減圧乾燥し、表題化合物(2.01g、78%)を得た。ES−MS m/z 139(M+H)。
【0227】
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(0.221g、0.56mmol)のDMF(1mL)中溶液に、N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシアミジン塩酸塩(0.250g、1.18mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL、4.02mmol)を添加し、得られた混合物を室温で19時間撹拌した。この反応混合物を水(5mL)とCH2Cl2(25mL)で希釈し、水相のpHを希HCl水溶液(1N、3mL)を用いて約4に調整した。相を分離し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。水相を減圧濃縮し、得られた無色油状物を10N NaOH(4mL)に溶解した。この塩基性水溶液をCH2Cl2(4回×10mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、1:1:1 CH3CN−CH3OH−NH4OH)により精製して、白色固体(147mg)を得た。
【0228】
(一般的手順Dの使用):上記の遊離塩基(124mg)を臭化水素酸塩へ転換した後、この中間体の固体をメタノール/エーテルで再沈殿させて、AMD9735(121mg)を白色固体として得た。
【0229】
【化112】
(実施例:27)
【0230】
【化113】
(AMD9777:[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノメチルベンジル]−N,N−ジメチルホルムアミジン(臭化水素酸塩)の調製)
2−ピリジンスルホニルクロリド(41mg、0.23mmol)のDMF(0.75mL)中溶液を10分間撹拌した後、N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(62mg、0.16mmol)のDMF(0.8mL)中溶液を添加し、この反応液を室温で3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、CH2Cl2(5mL)およびK2CO3飽和水溶液(5mL)で希釈した。相を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的のN,N’−ジメチルホルムアミジン(23mg、32%)を得た。
【0231】
【化114】
(一般的手順Dをの使用):上記で得られた物質(23mg)を臭化水素酸塩へ転換して、AMD9777(38mg)を白色固体として得た。
【0232】
【化115】
(実施例:28)
【0233】
【化116】
(AMD9783:N−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ベンズアミジン(臭化水素酸塩)の調製)
(S−ベンジルチオベンズイミデート臭化水素酸塩の調製:)
チオベンズアミド(0.307g、2.24mmol)のCH2Cl2(11mL)中溶液に、臭化ベンジル(0.26mL、2.19mmol)を添加し、得られた溶液を2時間にわたり加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた黄色固体を減圧乾燥して、S−ベンジルチオベンズイミデート臭化水素酸塩(0.573g、85%)を得た。
【0234】
【化117】
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(0.130g、0.33mmol)のエタノール(2mL)中溶液に、S−ベンジルチオベンズイミデート臭化水素酸塩(0.100g、0.33mmol)を添加し、得られた混合物を室温で45分間撹拌した。この混合物をHBr飽和酢酸(3mL)で処理した。エーテル(50mL)を添加して白色固体を沈殿させ、フラスコの底に沈殿させ、上清溶液をデカンデーションした。固体をエーテル(3回×50mL)で洗浄し、残存している微量のエーテルを減圧除去した。固体をNaOH溶液(10N、5mL)およびCH2Cl2(20mL)で分配した。相を分離し、水相をCH2Cl2(4回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、20:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、50mg(32%)の表題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。
【0235】
(一般的手順Dの使用):この遊離塩基(50mg)を臭化水素酸塩へ転換した後、この中間体の固体をメタノール/エーテルで再沈殿させて、AMD9783(56mg)を白色固体として得た。
【0236】
【化118】
(実施例:29)
【0237】
【化119】
(AMD9784:N−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−アセタミジン(臭化水素酸塩)の調製)
(S−ベンジルチオアセトイミデート臭化水素酸塩の調製:)
チオアセトアミド(0.478g、6.36mmol)のCHCl3(16mL)中溶液に、臭化ベンジル(0.76mL、6.39mmol)を添加し、得られた溶液を2時間にわたり加熱還流した。この混合物を室温まで冷却した。エーテル(50mL)を添加し、この混合物を氷水浴で冷却して、白色固体を沈殿させた。上清溶液をデカンデーションし、固体をエーテル(2回×50mL)で洗浄した。この固体を減圧濃縮して、1.44g(92%)のS−ベンジルチオアセトイミデート臭化水素酸塩を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ2.63(s,3H),4.61(s,2H),7.34−7.46(m,5H),11.89(br s,1H)。
【0238】
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(0.154g、0.39mmol)のエタノール(2mL)中溶液に、S−ベンジルチオ−アセトイミデート臭化水素酸塩(0.099g、0.39mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をHBr飽和酢酸(3mL)で処理した。この混合物を減圧濃縮し、残渣をNaOH溶液(10N、5mL)およびCH2Cl2(10mL)で分配した。相を分離し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、1:1:1 CH3CN−CH3OH−NH4OH)により精製して、表題化合物の遊離アミン97mg(57%)を白色固体として得た。
【0239】
(一般的手順Dの使用):この遊離塩基(97mg)を臭化水素酸塩へ転換した後、この中間体の固体をメタノール/エーテルで再沈殿させて、AMD9784(113mg)を白色固体として得た。
【0240】
【化120】
(実施例:30)
【0241】
【化121】
(AMD9689:N−イソブチル−N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(臭化水素酸塩)の調製)
イソブチルアルデヒド(0.1mL、1.1mmol)を、無水CH3OH(5mL)中でN’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1、4−ベンゼンジメタンアミン(152mg、0.382mmol)と17時間縮合させ、得られたイミンをNaBH4(81mg、2.14mmol)で1時間還元した(一般的手順AとBを参照)。その粗製物質をラジアルクロマトグラフィー(2mmのTLCプレート、50:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、遊離アミン(43mg、25%)を得た。
【0242】
(一般的手順Dの使用):上記で得られた物質(43mg)を臭化水素酸塩へ転換して、白色固体のAMD9689(52mg、75%)を得た。
【0243】
【化122】
(実施例:31)
(AMD9776:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ピペリジン−2−イル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)(臭化水素酸塩)の調製)
【0244】
【化123】
(4−[(1−ブチオキシカルボニル)−ピペリジン−2−イル]−ベンズアルデヒド:
【0245】
【化124】
の調製:)
Parr水素化フラスコ内の4−ピリジン−2−イル−ベンズアルデヒド(1.036g、5.65mmol)のEtOH(95%、3.1mL)および濃HCl(0.48mL)中溶液に、PtO2(57mg、0.251mmol)を添加し、その混合物を50psi H2にて40時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、固形物をMeOHで洗浄し、溶出液から溶媒を減圧除去した。得られた黄色固体を1N NaOH(30mL)に溶解し、エーテル(4回×50mL)で抽出した。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、粗製の1−(ヒドロキシメチル)−4−(ピペリジン−2−イル)−ベンゼン(0.98g)を白色固体として得た。この固体のTHF(25mL)、トリエチルアミン(10滴)および水(10滴)中の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.51g、6.92mmol)を添加し、この反応物を室温で20時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)中にとり、食塩水(3回×75mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、粗製の1−(ヒドロキシメチル)−4−[(1−ブトキシカルボニル)−ピペリジン−2−イル]−ベンゼン(1.87g)を油状物として得た。
【0246】
上記で得られた油状物(1.87g)のCH2Cl2(100mL)中溶液に、MnO2(85%、5.90g、57.7mmol)を添加し、この反応物を室温で18時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、溶出液から溶媒を減圧除去した。この粗生成物(1.50g)をフラッシュクロマトグラフィー(38gのシリカ、99:1 CH2Cl2:CH3OH)により精製して、表題化合物を得た(0.98g、60%)。
【0247】
【化125】
(一般的手順Bに従う):4−[(1−ブトキシカルボニル)−ピペリジン−2−イル]−ベンズアルデヒド(189g、0.651mmol)および[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(138g、0.366mmol)のCH2CH2(8mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(219g、1.03mmol)を添加し、この反応物を一夜撹拌した。この粗製油状物をカラムクロマトグラフィー(12gのシリカ、40:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により、続いてラジアルクロマトグラフィー(1mmのTLCプレート、100:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、目的の遊離塩基を得た(59mg、29%)。
【0248】
(一般的手順Dに従う):上記で得られた油状物(59mg)を臭化水素酸に転換して、AMD9776を得た(59mg、75%)。
【0249】
【化126】
(実施例:32)
【0250】
【化127】
(AMD9713:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
(一般的手順Aの使用):4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(AMD9882)(144mg、0.36mmol)を無水MeOH(5mL)中撹拌溶液に、ピペリジン(0.040mL、0.40mmol)およびシアン化水素化ホウ素ナトリウム(44mg、0.70mmol)を添加し、この混合物を5時間撹拌した。この粗生成物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、50:1:1)により精製して、目的の付加物(50mg、30%)を白色泡状物として得た。
【0251】
(一般的手順Dの使用):上記で得られた泡状物(25mg、0.053mmol)を臭化水素酸塩に転換した後、メタノール/エーテルで中間体の固体を再沈殿させて、AMD9713(40mg、98%)を黄色固体として得た。
【0252】
【化128】
(実施例:33)
【0253】
【化129】
(AMD9722:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−メチルアミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
(一般的手順Bの使用):4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(AMD9882)(120mg、0.30mmol)のMeOH(2mL)中溶液に、メチルアミン(2.0Mのメタノール溶液、1mL、2.00mmol)を添加し、得られた溶液を室温で5時間撹拌した。固体NaBH4(18mg、0.48mmol)をこの溶液に添加し、この混合物を室温で更に30分撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、表題化合物の遊離塩基(74mg、59%)を白色固体として得た。
【0254】
(一般的手順Dの使用):この遊離塩基(74mg)を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再沈殿させて、AMD9722(111mg)を白色固体として得た。
【0255】
【化130】
(実施例:34)
【0256】
【化131】
(AMD9724:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ピペラジン−1−イルメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
(2,2,2−トリフルオロ−1−ピペラジン−1−イル−エタノンの調製(Xu、D.;Repic,O,;Blacklock,J.Tetrahedron Lett.1995,41,7357−7360):)
ピペラジン(1.444g、16.8mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸エチルエステル(2.0mL、16.8mmol)を添加し、この混合物を室温で一夜撹拌した。この反応物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、所望の一保護ピペラジン付加物(1.77g、58%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ1.70(br s,1H),2.90〜2.94(m,4H),3.56〜3.59(m,2H),3.64〜3.67(m,2H)。
【0257】
(一般的手順Aの使用):4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(AMD9882)(262mg、0.66mmol)の無水MeOH(10mL)中の撹拌溶液に、2,2,2−トリフルオロ−1−ピペラジン−1−イル−エタノン(172mg、0.95mmol)およびシアン化水素化ホウ素ナトリウム(54mg、0.86mmol)を添加し、この混合物を一夜撹拌した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:1:1)により、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、50:1:1)により精製して、所望の付加物(68mg、18%)を白色泡状物として得た。
【0258】
上記で得られたTFA保護した付加物(68mg、0.12mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、粉末K2CO3(55mg、0.40mmol)を添加し、この混合物を還流にて1.5時間、そして室温で一夜撹拌した。この反応物をCH2Cl2(30mL)および水(20mL)で希釈し、相を分離し、水層をH2Cl2で抽出した(2回×15mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1、次に50:1:1)により精製して、目的の付加物(54mg、97%)を透明油状物として得た。
【0259】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(23mg、0.049mmol)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9724(35mg、85%)を白色固体として得た。
【0260】
【化132】
(実施例:35)
【0261】
【化133】
AMD9733:[4−(4−アリル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジル]−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
1−アリル−ピペラジンの調製:
2,2,2−トリフルオロ−1−ピペラジン−1−イル−エタノン(515mg、2.83mmol)の無水CH3CN(6mL)中の撹拌溶液に、臭化アリル(0.32mL、3.7mmol)および粉末化炭酸カリウム(0.78g、5.65mmol)を添加し、この混合物を一晩撹拌した。この反応物を減圧下濃縮し、CH2Cl2(30mL)および水(30mL)で希釈し、そして水層をCH2Cl2で抽出した(2回×20mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の2ヶ所保護されたピペラジン(0.554g)を得た。これは、さらに精製せずに次の反応で用いた。
【0262】
上記で得られたTFA保護したピペラジン(0.554g)のMeOH(10mL)溶液に、粉末化したK2CO3(0.689g、5.0mmol)を添加し、この混合物を還流にて1.5時間、そして室温で一晩撹拌した。この反応物をCH2Cl2(30mL)および水(20mL)で希釈し、相分離し、水層をH2Cl2で抽出した(2回×15mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(0.132g、42%)を淡黄色油状物として得た。
【0263】
【化134】
一般的手順Bを用いて:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(AMD9882)(262mg、0.66mmol)および1−アリル−ピペラジン(132mg、1.05mmol)のCH2Cl2(6mL)中の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(184mg、0.87mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、95:4:1)により精製して、目的の付加物(267mg)を透明油状物として得た。
【0264】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた油状物(233mg)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9733(335mg、2段階で56%)を黄色固体として得た。
【0265】
【化135】
(実施例:36)
【0266】
【化136】
AMD9734:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
一般的手順Bを用いて:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(AMD9882)(157mg、0.40mmol)およびジメチルアミン(2.0MのTHF溶液、0.4mL、0.80mmol)を、CH2Cl2(4mL)中のNaBH(OAc)3(0.179g、0.84mmol)と一晩反応させた後、この粗製物質をシリカゲルでの円形クロマトグラフィー(2mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、表題化合物の遊離塩基(72mg、43%)を無色油状物として得た。
【0267】
一般的手順Dを用いて:上記の遊離塩基(72mg)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9734(77mg)を白色固体として得た。
【0268】
【化137】
(実施例:37)
【0269】
【化138】
AMD9775:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イルイミノメチル)−ベンジル]−アミン(臭化水素酸塩)の調製
一般的手順Bを用いて:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(AMD9882)(206mg、0.52mmol)および4−アミノ−1,2,4−トリアゾール(70mg、0.82mmol)を、CH2Cl2(4mL)および酢酸(0.12mL)中でNaBH(OAc)3(0.223g、1.05mmol)と一晩反応させた後、この粗製物質をシリカゲルでの円形クロマトグラフィー(2mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、表題化合物の遊離塩基87mg(36%)を無色油状物として得た。
【0270】
一般的手順Dを用いて:上記の遊離塩基(87mg)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9775(83mg)を白色固体として得た。
【0271】
【化139】
(実施例:38)
【0272】
【化140】
AMD9671:N’−(4−{[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ)−メチル}−ベンジル−エタン−1,2−ジアミン(臭化水素酸塩)の調製
一般的手順Bを用いて:N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(250mg、0.629mmol)および(2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.628mmol)のTHF(6.3mL)中の撹拌溶液にNaBH(OAc)3(173mg、0.861mmol)を添加し、この混合物を室温で22時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:5:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、無色油状物(47mg)を得た。
【0273】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた油状物(47mg、0.11mmol)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9671(72mg、14%)を無色固体として得た。
【0274】
【化141】
(実施例:39)
【0275】
【化142】
AMD9701:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ブトキシアミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(165mg、0.415mmol)およびブチルアルデヒド(50mg、0.69mmol)のMeOH(4mL)溶液を還流にて30分加熱した。この溶液を室温まで放置冷却し、10% Pd/C(20mg、0.019mmol)を添加し、この混合物を水素雰囲気下(1気圧)で室温にて20時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液の溶媒を減圧下除去した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:5:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、AMD9701(16mg、8%)を無色泡状物として得た。
【0276】
【化143】
(実施例:40)
【0277】
【化144】
AMD9725:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ジアリルアミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(156mg、0.39mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(65μL、0.37mmol)を添加した。臭化アリル(35μL、0.40mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(2回×5mL)、NaHCO3飽和水溶液(5mL)およびNaCl飽和水溶液(5mL)で順次洗浄した。水層をCH2Cl2(20mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮して、明黄色の泡状物(100mg)を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:1:1、続いて100:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、続いてシリカゲルでの円形クロマトグラフィー(1000:1:1−EtOAc/MeOH/NH4OH)により精製して、AMD9725(24.5mg、14%)を明黄色の泡状物として得た。
【0278】
【化145】
(実施例:41)
【0279】
【化146】
AMD9726:(4−アリルアミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(200mg、0.39mmol)のCH2Cl2(約4mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(90μL、0.52mmol)を添加した。臭化アリル(35μL、0.40mmol)をCH2Cl2(約9.6mL)に溶解し、そのアミン混合物に5.5mL/時の速度で添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(5mL)、NaHCO3飽和水溶液(5mL)およびNaCl飽和水溶液(5mL)で順次洗浄した。水層をCH2Cl2(20mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:1:1、続いて100:1:1−EtOAc:MeOH:NH4OH)、続いてシリカゲルでの円形クロマトグラフィー(250:1:1−EtOAc:MeOH:NH4OH)により精製して、AMD9725(36mg、21%)を明黄色の泡状物として得た。
【0280】
【化147】
(実施例:42)
【0281】
【化148】
AMD9754:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ピロリジン−1−イルメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製
一般的手順Bを用いて:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(150mg、0.37mmol)、ピロリジン(30μL、0.36mmol)およびAcOH(20μL、0.37mmol)のTHF(4mL)溶液に、NaBH(OAc)3(235mg、1.11mmol)を添加し、この混合物を室温で1.5時間撹拌した。この粗製白色泡状物(205mg)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:1:1−CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製して、所望の生成物(160mg、96%)を白色泡状物として得た。
【0282】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物を臭化水素酸塩に変換することにより、AMD9754を白色固体として得た。
【0283】
【化149】
(実施例:43)
【0284】
【化150】
AMD9723:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
一般的手順Aを用いて:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(0.285g、0.72mmol)の無水MeOH(5mL)中の撹拌溶液に、モルホリン(0.068mL、0.78mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.107g、1.7mmol)を添加し、この混合物を室温で24時間撹拌した。この粗生成物を2mm TLCグレードのシリカゲルプレートでの円形クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:1:1)により精製して、所望の生成物(23mg、7%)を無色油状物として得た。
【0285】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた油状物(23mg、0.049mmol)を臭化水素酸塩に変換することにより、AMD9723を白色固体として得た(36mg)。
【0286】
【化151】
(実施例:44)
【0287】
【化152】
AMD9698:(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(4−チオモルホリン−4−イルメチル−ベンジル)−アミンの調製
一般的手順Aに従って:4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(200mg、0.50mmol)およびチオモルホリン(51μL、0.50mmol)を、次の量の試薬および溶剤を用いて、対応する還元アミノ化生成物に変換した:シアノ水素化ホウ素ナトリウム(63mg、1.0mmol)、MeOH(3mL)。この場合の反応時間は5時間とした。こうして得られた粗製物質を円形クロマトグラフィー(シリカゲル、1mmプレート、50:2:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、63mg(26%)のAMD9698を白色泡状物として得た。
【0288】
【化153】
(実施例:45)
【0289】
【化154】
AMD11173:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(2−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル)−アミン(HBr塩)の調製
一般的手順Bの{NaBH(OAc)3を用いる直接還元アミノ化}を用いて:フタル酸ジカルボキシアルデヒド(0.960g、7.16mmol)および(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.991g、3.58mmol)をCH2Cl2(20mL)中のNaBH(OAc)3(3.24g、15.3mmol)と65時間反応させた後、THF(10mL)および4N HCl(20mL)中で撹拌して、粗生成物を得た。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(37gのシリカ、30:1 CH2Cl2:CH3OH)により精製して、ベンジルアルデヒドとベンジルアルコールの生成物の混合物1.21g(45%)を得た。
【0290】
このアルデヒドとアルコールとの混合物(1.21g、3.04mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解し、MnO2(1.990g、19.5mmol)で処理し、48時間撹拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(51gのシリカ、60:1 CH2Cl2:CH3OH)により精製して、942g(3段階かけて66%)のo−ベンジルアルデヒド中間体を黄色泡状物として得た。
【0291】
上記で得られたアルデヒド(0.119g、0.300mmol)をCH3OH(2.5mL)中でシクロプロピルアミン(32μL、0.461mmol)と共に1時間撹拌し、次に、NaBH4(18mg、0.475mmol)で処理した。1時間後、この混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2(20mL)で希釈し、ブライン(3回×10mL)で洗浄した。1つに集めた水相をCH2Cl2で抽出した(1回×15mL)。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー(1mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、0.066g(50%)の白色泡状物を得た。
【0292】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(66mg、0.151mmol)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD11173(100mg、92%)を白色固体として得た。
【0293】
【化155】
(実施例:46)
【0294】
【化156】
AMD11173:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(2−アリルアミノメチル−ベンジル)−アミン(HBr塩)の調製
一般的手順Bの{NaBH(OAc)3を用いる直接還元アミノ化}を用いて:フタル酸ジカルボキシアルデヒド(0.960g、7.16mmol)および(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.991g、3.58mmol)をCH2Cl2(20mL)中のNaBH(OAc)3(3.24g、15.3mmol)と65時間反応させた後、THF(10mL)および4N HCl(20mL)中で撹拌して、粗生成物を得た。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(37gのシリカ、30:1 CH2Cl2:CH3OH)により精製して、ベンジルアルデヒドとベンジルアルコールの生成物の混合物1.21g(45%)を得た。このアルデヒドとアルコールとの混合物(1.21g、3.04mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解し、MnO2(1.990g、19.5mmol)で処理し、48時間撹拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(51gのシリカ、60:1 CH2Cl2:CH3OH)により精製して、942g(3段階かけて66%)のo−ベンジルアルデヒド中間体を黄色泡状物として得た。上記で得られたアルデヒド(0.150g、0.378mmol)をCH3OH(2.5mL)中のアリルアミン(42μL、0.968mmol)と共に18時間撹拌し、次に、NaBH4(24mg、0.634mmol)で処理した。90分後、この混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2(30mL)で希釈し、ブライン(3回×15mL)で洗浄した。1つに集めた水相をCH2Cl2で抽出した(1回×15mL)。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー(2mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、53mg(32%)の白色泡状物を得た。
【0295】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(53mg、0.121mmol)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD11174(77mg、88%)を白色固体として得た。
【0296】
【化157】
(実施例:47)
【0297】
【化158】
AMD11133:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[2−(R)−(2−アミノプロピオンアミジルメチル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
N−t−ブトキシカルボニル−l−アラニン(37mg、0.195mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、次の順序で添加した:ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.468mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール((HOBT)32g、0.234mmol)、(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(2−アミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(62mg、0.156mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩((EDAC)45mg、0.234mmol)。次に、得られた溶液を、窒素下で室温にて一晩撹拌した。次に、この溶液を塩化アンモニウム水溶液で抽出し、乾燥し、濃縮し、溶離液として20:1 ジクロロメタン:メタノール溶液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−{2−(R)−[2−(N−t−ブトキシカルボニル)−アミノプロピオンアミジルメチル]−ベンジル}−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンを2つのジアステレオマーの混合物として61mg(69%)の収量で得た。
【0298】
【化159】
(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−{2−(R)−[2−(N−t−ブトキシカルボニル)−アミノプロピオンアミジルメチル]−ベンジル}−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(61mg、0.107mmol)を酢酸(1mL)中にとり、そこにHBrの飽和酢酸溶液(1mL)を添加した。次に、手順Dのようにして、この混合物を撹拌し、析出させ、単離して、AMD11133を白色結晶固体として64mgの収量で得た。
【0299】
【化160】
(実施例:48)
【0300】
【化161】
AMD9872:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−アミノベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミンの調製
(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(2−アミノベンジル)−アミンの調製:
一般的手順Bを用いて:2−アミノベンジルアミン(0.36g、2.9mmol)および6,7−ジヒドロ−5H−キノリン−8−オン(0.43g、2.9mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、NaBH(OAc)3(0.92g、4.4mmol)を添加し、この混合物を室温で64時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(2−アミノベンジル)−アミン(0.39g、52%)を黄色油状物として得た。
【0301】
【化162】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(2−アミノベンジル)−アミン(0.16g、0.6mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.8mmol)およびヨウ化カリウム(10mg、40μmol)のCH3CN(6mL)溶液を、1−(N−tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロメチルベンズイミダゾール(0.32g、1.2mmol)と70℃で16時間反応させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、250:1)により精製した後に、N−アルキル化生成物(0.16g、37%)を淡黄色固体として得た。
【0302】
【化163】
上記で得られた物質(0.17g、0.24mmol)のCH2Cl2/TFA(1:1、2mL)溶液を0.5時間撹拌し、この溶液を減圧下濃縮した。この反応物を15%NaOH水溶液(5mL)とCH2Cl2(5mL)で分配し、分相し、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでの円形クロマトグラフィー(MeOH/NH4OH/CH2Cl2、1:1:98)により精製して、AMD9872(48mg、40%)を淡黄色固体として得た。
【0303】
【化164】
(実施例:49)
【0304】
【化165】
(AMD9883:(2−アミノベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの製造)
一般的なN−アルキル化手順を用いて:(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(2−アミノベンジル)−アミン(0.20g、0.8mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.8mmol)およびヨウ化カリウム(5mg、30μmol)のCH3CN(8mL)中溶液を、1−(N−tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロメチルベンズイミダゾール(0.145g、0.55mmol)と70℃で16時間反応させ、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(MeOH/NH4OH/CH2Cl2、1:1:98)により精製した後に、1箇所がN−アルキル化された生成物(65mg、25%)を淡黄色固体として得た。
【0305】
【化166】
上記で得られた物質(65mg、0.13mmol)のCH2Cl2/TFA(1:1、1mL)中溶液を0.5時間撹拌し、この溶液を減圧濃縮した。この反応物を15%NaOH水溶液(3mL)とCH2Cl2(5mL)で分配し、分相し、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(MeOH/NH4OH/CH2Cl2、1:1:150)により精製して、AMD9883(33mg、64%)を淡黄色固体として得た。
【0306】
【化167】
(実施例:50)
【0307】
【化168】
(AMD9736:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(2−シアノ−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造)
中間体[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(2−シアノ−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(AMD9720を参照)(72mg、0.145mmol)を6N HCl(5mL)中で16時間還流した。溶媒を減圧除去し、残留する塩を蒸留水(0.8mL)およびエタノール(95%、0.8mL)に溶解し、NaOH(0.148g、3.69mmol)で処理した。この混合物を90℃まで2時間加熱し、室温で64時間撹拌した。この二相系を水(4mL)で希釈し、エーテル(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して、白色粉末を得た。この固体をラジアルクロマトグラフィー(1mmのTLCプレート、60:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、目的の遊離塩基(48mg、84%)を得た。
【0308】
一般的手順Dに従って:上記で得られた物質(48mg)を臭化水素酸塩に転換して、AMD9736(45mg、64%)を得た。
【0309】
【化169】
(実施例:51)
【0310】
【化170】
(AMD11091:2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−6−メトキシ−安息香酸エチルエステル(臭化水素酸塩)の製造)
6−メチルサリチル酸エチル(1.27g、6.97mmol)のTHF(35mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.594g、14.2mmol)を添加し、続いて、硫酸ジメチル(1.00mL、10.6mmol)を添加した。得られた混合物を1時間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物をジエチルエーテル(70mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(4回×10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(9:1ヘキサン−EtOAc)により精製して、1.23g(91%)の2−メトキシ−6−メチル安息香酸エチルを白色固体として得た。
【0311】
【化171】
2−メトキシ−6−メチル安息香酸エチル(0.813g、4.19mmol)のCCl4(8mL)中溶液に、再結晶したN−ブロモスクシンアミド(0.751g、4.22mmol)を添加し、続いて過酸化ベンゾイル(52mg、0.22mmol)を添加した。得られた混合物を90℃まで加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(8:1ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.68g(60%)の6−(ブロモメチル)−2−メトキシ安息香酸エチルを無色油状物として得た。
【0312】
【化172】
(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.409g、1.08mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.18mmol)を添加し、続いて6−(ブロモメチル)−2−メトキシ安息香酸エチル(0.454g、1.66mmol)のCH3CN(6mL)中溶液を添加した。得られた混合物を60℃まで22時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(50mL)および食塩水(10mL)で分配した。分相し、水相をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(25:1 CH2Cl2−CH3OH)により精製した後、更にシリカゲルでのクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン−EtOAc)およびシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)によりクロマトグラフィー精製して、0.38g(62%)の白色固体を得た。
【0313】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた固体(55mg、0.10mmol)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、BOC保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD11091(35mg、51%)を黄金色固体として得た。
【0314】
【化173】
(実施例:52)
【0315】
【化174】
(AMD9837:(6−アミノピリジン−3−イルメチル)−(ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造)
6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシメチルピリジンの製造:
6−アミノニコチン酸(2.0g、14.4mmol)の無水EtOH(70mL)および濃硫酸(14mL)中の溶液を濃縮し、16時間加熱還流した。この溶液を減圧濃縮し、Na2CO3飽和水溶液(50mL)で中和し、CH2Cl2で抽出した(3回×50mL)。1つに集めた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、6−アミノニコチン酸エチルエステル(2.18g、92%)を白色粉末として得た。
【0316】
【化175】
6−アミノニコチン酸エチルエステル(1.18g、7.1mmol)の無水THF(24mL)中溶液に、リチウムアルミニウム水和物(0.41g、10.6mmol)のTHF(12mL)中溶液を0℃で10分かけて添加し、この混合物を1.5時間撹拌した。この反応物に、0.5mLのH2O、0.5mLの15%NaOH水溶液および1.5mLのH2Oを順次添加し、得られたスラリーを濾過した。濾液を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、6−アミノ−3−ヒドロキシメチルピリジン(0.61g、69%)を無色結晶として得た。
【0317】
【化176】
6−アミノ−3−ヒドロキシメチルピリジン(0.30g、2.4mmol)の無水tert−ブタノール(12.4g、16mL)中溶液に、ジ−t−ブチルジカーボネート(0.58g、2.7mmol)を添加し、この混合物を40℃で16時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、粗製残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(7.5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、表題のアルコール(0.42g、77%)を白色固体として得た。
【0318】
【化177】
一般的手順Cを用いて:6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシメチルピリジン(0.42g、1.9mmol)およびトリエチルアミン(0.40mL、2.8mmol)のCH2Cl2(19mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.20mL、2.4mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(4%MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的のメシラート(0.23g、42%)を得た。
【0319】
【化178】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(0.22g、0.8mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.2mmol)およびヨウ化カリウム(10mg、0.04mmol)のCH3CN(8mL)中溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.30g、0.8mmol)と70℃で16時間反応させた。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(MeOH/NH4OH/CH2Cl2、1:1:98)により精製して、N−アルキル化生成物(180mg、40%)をフレーク状の白色固体として得た。
【0320】
【化179】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた固体(30mg)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、Boc基を取り外すことにより、AMD9837(0.034g)を白色固体として得た。
【0321】
【化180】
(実施例:53)
【0322】
【化181】
(AMD9840:(2−アミノピリジン−3−イルメチル)−(ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造)
2−アミノニコチン酸アルデヒドの製造:
2−アミノニコチン酸(2.0g、14.4mmol)の無水EtOH(70mL)および濃硫酸(14mL)中溶液を、16時間加熱還流した。この溶液を減圧濃縮し、Na2CO3飽和水溶液(50mL)で中和し、CH2Cl2で抽出した(3回×50mL)。1つに集めた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、2−アミノニコチン酸エチルエステルを黄色固体として得た(1.74g、74%)。
【0323】
【化182】
2−アミノニコチン酸エチルエステル(1.74g、10.5mmol)の無水THF(35mL)中溶液に、リチウムアルミニウム水和物(0.60g、15.7mmol)のTHF(17mL)中溶液を、0℃で15分かけて添加し、この混合物を1.5時間撹拌した。この反応物に、0.6mLのH2O、0.6mLの15%NaOH水溶液および1.8mLのH2Oを順次添加し、得られたスラリーを濾過した。濾液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、2−アミノ−3−ヒドロキシメチルピリジン(1.03g、79%)を黄色結晶固体として得た。
【0324】
【化183】
上記で得られたアルコール(0.10g、0.8mmol)をCH2Cl2(8mL)に溶解し、活性化MnO2(0.70g、8mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液から溶媒を減圧除去して、2−アミノニコチン酸アルデヒド(0.10g、99%)を淡黄色結晶固体として得た。
【0325】
【化184】
一般的手順Bを用いて:2−アミノニコチン酸アルデヒド(47mg、0.4mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(132mg、0.35mmol)のCH2Cl2(4mL)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(126mg、0.59mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的とするN−アルキル化生成物(68mg、40%)を白色固体として得た。
【0326】
【化185】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(25mg)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、Boc基を取り外すことにより、AMD9840(0.025g)を白色固体として得た。
【0327】
【化186】
(実施例:54)
【0328】
【化187】
(AMD9681:N−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−グアニジン(臭化水素酸塩)の製造)
4−アミノベンジルアルコール(0.127g、1.03mmol)の無水THF(1mL)中溶液に、N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(Tetrahedron Lett.1993,34,3389)を添加し、得られた混合物を室温で26時間撹拌した。この混合物をヘキサン(1mL)で希釈し、短いシリカゲルカラムを通して濾過した(100%ヘキサンの後、1:1ヘキサン/酢酸エチル)。適当な画分を濃縮して、N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−N’’−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−グアニジン(0.309g、85%)を白色固体として得た。
【0329】
上記で得られたアルコール(0.282g、0.771mmol)をCH2Cl2(7mL)に溶解し、活性化MnO2(0.696g、8.01mmol)で処理し、室温で一夜撹拌した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液から溶媒を減圧除去して、N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−N’’−(4−ホルミル−フェニル)−グアニジン(0.260g、93%)を白色固体として得た。
【0330】
【化188】
一般的手順Bを用いて:N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−N’’−(4−ホルミル−フェニル)−グアニジン(0.167g、0.49mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.151g、0.42mmol)をNaBH(OAc)3(0.184g、0.87mmol)とCH2Cl2(4mL)中で4.5時間反応させた後、その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、20:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、目的とする第三級アミン(0.101g、33%)を白色固体として得た。
【0331】
一般的手順Dを用いて:この白色固体(101mg)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、BOC保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9681(66mg)を白色固体として得た。
【0332】
【化189】
(実施例:55)
【0333】
【化190】
(AMD9730:(4−アミノ−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造)
(4−ホルミル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造:
【0334】
【化191】
4−アミノベンジルアルコール(607mg、4.93mmol)およびジ−t−ブチルジカーボネート(1.3g、6.0mmol)のTHF(16mmol)中溶液を室温で24時間撹拌し、次に濃縮した。粗製物質をシリカゲル(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、無色の油状物(906mg、82%)を得た。
【0335】
【化192】
上記で得られたアルコール(200mg、0.896mmol)のCH2Cl2(9mL)中溶液に、活性化MnO2(916mg、8.96mmol)を添加し、この混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液から溶媒を減圧除去して、表題の化合物を無色結晶(170mg、86%)として得た。
【0336】
【化193】
一般的手順Bを用いて:[(1−tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(83mg、0.22mmol)および(4−ホルミル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(66mg、0.30mmol)のTHF(3mL)中溶液に、酢酸(0.017mL、0.30mmol)およびNaBH(OAc)3(190mg、0.896mmol)を添加し、この混合物を室温で4時間撹拌した。その粗製黄色油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(300:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、無色の泡状物(128mg)を得た。
【0337】
上記で得られた泡状物の1:1トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(4mL)中溶液を室温で45時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)およびNaHCO3飽和水溶液(10mL)で分配し、水相をCH2Cl2で抽出した。1つに集めた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(600:5:1 EtOAc/MeOH/NH4OH)により精製して、無色の泡状物(49mg、53%)を得た。
【0338】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた無色泡状物(49mg、0.13mmol)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9730(56mg、67%)を黄色固体として得た。
【0339】
【化194】
(実施例:56)
【0340】
【化195】
(AMD9774:N’−({[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−N,N−ジメチルホルムアミドの製造)
O−メタンスルホニル−4−(t−ブトキシカルボニル)−アミノベンジルアルコールの製造:
一般的手順Cを用いて:4−(t−ブトキシカルボニル)−アミノベンジルアルコール(446mg、2mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.23mL、3mmol)およびトリエチルアミン(0.56mL、4mmol)を添加した。この溶液を室温で60分間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、表題化合物(320g、56%)を油状物として得た。
【0341】
【化196】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(213mg、0.75mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.178mL、1.0mmol)のCH3CN(10mL)中溶液に、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(210mg、0.55mmol)を添加し、この混合物を60℃で4時間撹拌した。その粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(20:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(126mg、39%)を得た。
【0342】
【化197】
(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(62mg、0.106mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をCH2Cl2中にとり、15%NaOH(3mL)で洗浄し、CH2Cl2で繰り返し抽出した。1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、次に、粗製の(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−アミノベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンを、塩化2−ピリジンスルホニル(27mg、0.15mmol)のDMF(1mL)中溶液に添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、CH2Cl2中にとり、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。次に、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(10:1:0.1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製して、N’−({[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−N,N−ジメチルホルムアミジン(21mg、47%)を得た。
【0343】
【化198】
一般的手順Dを用いて:N’−({[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−N,N−ジメチルホルムアミジン(21mg、0.047mmol)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9774(14mg)を白色固体として得た。
【0344】
【化199】
(実施例:57)
【0345】
【化200】
(AMD9685:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒドオキシムの製造)
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1、4−ベンゼンジメタンアミン(200mg、0.50mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、固体タングステン酸ナトリウム二水和物(332mg、1.0mmol)を添加し、続いて過酸化水素の35wt%水溶液(2.9mL、30mmol)を添加した。得られた懸濁液を3時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液(5mL)を添加した。分相し、水層をCH2Cl2で抽出し(3回×10mL)、次に1つに集めた有機抽出物を食塩水(10mL)で1回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、75:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、表題化合物(130mg、63%)を白色固体として得た。
【0346】
【化201】
(実施例:58)
【0347】
【化202】
(AMD9773:[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノメチル]−ベンズアミジン(臭化水素酸塩)の製造)
一般的手順Bを用いて:4−シアノベンズアルデヒド(0.15g、1.1mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.38g、1.0mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(0.36g、1.7mmol)を添加し、この混合物を室温で6時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、N−アルキル化した生成物(0.26g、72%)を白色固体として得た。
【0348】
【化203】
上記で得られた物質(0.26g、0.53mmol)の無水EtOH(3.5mL)中溶液(0℃)に、HClガスを30秒間通気させ、その混合物を室温で更に4時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル(3回×20mL)で洗浄し、減圧乾燥して、目的のエトキシイミンHCl塩を得た。これは、直ちに次の反応に用いた。
【0349】
【化204】
(N−tert−ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−エトキシイミンベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩(上記で得られたもの)の無水EtOH(3mL)中溶液に、炭酸アンモニウム(0.24g、2.5mmol)を添加し、この溶液を室温で16時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、シリカゲルのプラグによるクロマトグラフィー(MeOH/NH4OH/CH2Cl2、15:10:75)により精製して、目的のベンズアミジン(0.10g、48%、2段階での収量)を白色粉末として得た。
【0350】
【化205】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(100mg)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9773(70mg)を白色固体として得た。
【0351】
【化206】
(実施例:59)
【0352】
【化207】
(AMD9717:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジルアルコールの製造)
8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン(5.56g、37.5mmol)の無水MeOH(150mL)中の撹拌溶液に、4−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド(7.22g、52.5mmol)をアルゴン雰囲気下で添加し、この混合物を室温で一夜撹拌した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.85g、75mmol)を3回に分けて45分かけて添加し、この反応混合物を24時間撹拌して、淡黄色油状物を得た。これは、更に精製せずに次の工程で用いた(一般的手順Bを参照)。
【0353】
上記で得られた油状物(7.64g)の無水CH3CN(100mL)中の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10mL、57mmol)、ヨウ化カリウム(0.24g、1.4mmol)および1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロメチルベンズイミダゾール(7.98g、29.9mmol)をCH3CN(50mL)中溶液として添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下で60℃にて一夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液(150mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し(2回×50mL)、1つに集めた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。
【0354】
上記で得られた粗製物質のCH2Cl2/トリフルオロ酢酸(2:1、30mL)中溶液を、室温で3時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1N NaOH(50mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し(2回×30mL)、1つに集めた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、褐色泡状物を得た。この粗製物質の一部(111mg)を1mm TLC等級シリカゲルプレートでのラジアルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:1:1)により精製して、遊離塩基であるAMD9717(31.4mg、28%)を白色泡状物として得た。
【0355】
【化208】
(実施例:60)
【0356】
【化209】
(AMD9882:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒドの製造)
上記で得られたアルコールである4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジルアルコール(AMD9717)(9.29g)の無水CH2Cl2(200mL)中の撹拌溶液に、MnO2(20.3g、233mmol)を添加し、この混合物を室温で4時間撹拌した。次に、追加分のMnO2(8.5g、97.8mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ケークをCHCl3で洗浄し、得られた濾液を減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、97:3、続いて96:4)で精製することにより、アルデヒド(5.08g、34%、5段階)を淡黄色固体として得た。
【0357】
【化210】
(実施例:61)
【0358】
【化211】
AMD9711:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルの製造
一般的手順Bに従って:(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(680mg、1.8mmol)および4−ホルミル安息香酸メチル(295mg、1.8mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(763mg、3.6mmol)を添加し、この混合物を室温で18時間撹拌した。得られた粗製物質をニートTFA(2mL)中にとり、3時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)を慎重に添加し、得られた混合物をCH2Cl2(3回×20mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50:2:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製することにより、表題化合物(565mg、74%)を白色固体として得た。
【0359】
【化212】
(実施例:62)
【0360】
【化213】
AMD9738:(R,S)−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−N−ヒロドキシ−ベンズアミドの製造
4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(AMD9711)(120mg、0.23mmol)の無水MeOH(3mL)中の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(32mg、0.46mmol)を添加し、続いて水酸化カリウム(39mg、0.69mmol)を添加した。得られた溶液を18時間撹拌し、この時点で、水(5mL)およびCH2Cl2(5mL)を添加した。分相し、水層を水酸化アンモニウム飽和水溶液の添加によりpH7に調整し、次にCH2Cl2で抽出した(3回×10mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、10:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、表題化合物(52mg、43%)を白色固体として得た。
【0361】
【化214】
(実施例:63)
【0362】
【化215】
AMD9743:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸ヒドラジドの製造
4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(AMD9711)(140mg、0.33mmol)の無水エタノール(3mL)撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物(0.5mL、10.3mmol)を添加し、得られた混合物を80℃にて24時間加熱した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(5mL)を添加し、分相し、水層をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。この粗製物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、75:1:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、表題化合物(82mg、61%)を白色固体として得た。
【0363】
【化216】
(実施例:64)
【0364】
【化217】
AMD9769:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸(臭化水素酸塩)の製造
4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(AMD9711)(90mg、0.21mmol)のMeOH(2.5mL)中の撹拌溶液に、NaOH水溶液(3.5m、0.30mL、1.05mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で16時間加熱した後、その溶液を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液(10mL)で洗浄し、CH2Cl2で抽出した(2回×50mL)。水層をNaCl(固形)で飽和させた10%HCl水溶液でpH4まで酸性にし、生じた生成物をCH2Cl2で抽出した(3回×75mL)。1つに集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、明黄色の泡状物を得た。
【0365】
【化218】
一般的手順Dに従って:上記で得られた泡状物を臭化水素酸塩に転換ことにより、AMD9769を得た。
【0366】
【化219】
(実施例:65)
【0367】
【化220】
AMD9770:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミドの製造
4−ホルミルベンズアミドの製造:
【0368】
【化221】
ニート塩化チオニル(1.94mL、27mmol)を、4−ホルミル安息香酸(2.0g、13mmol)の無水CH2Cl2(50mL)中撹拌懸濁液に滴下した。得られたスラリーを18時間撹拌し、この時点で、溶媒および過剰な塩化チオニルを減圧除去した。残留固体を無水THF(50mL)に再溶解し、その溶液にアンモニアガスを15分間通気させることにより、白色析出物が形成された。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)に注ぎ、クロロホルム(100mL)を添加した。分相し、水層をCHCl3(3回×30mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(20:1:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、表題化合物(85mg、4%)を白色固体として得た。
【0369】
【化222】
一般的手順Bに従って:(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(216mg、0.57mmol)および4−ホルミルベンズアミド(85mg、0.57mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(242mg、1.14mmol)を添加し、この反応物を18時間撹拌した。得られた粗製物質をニートTFA(2mL)中にとり、3時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)を慎重に添加し、得られた混合物をCH2Cl2で抽出し(3回×20mL)、次に1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、表題化合物(66mg、28%)を白色固体として得た。
【0370】
【化223】
(実施例:66)
【0371】
【化224】
AMD11130:(6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ(臭化水素酸塩)の製造
一般的なN−アルキル化手順を用いて:N−[6−(ブロモメチル)−2−ピリジル]ピバルアミド(Harata,M.;Hasegawa,K.;Jitsukawa,K.;Masuda,H.;Einaga,H.Bull Chem.Soc.Jpn 1998,71,1031−1038に記載のようにして製造したもの)(0.129g、0.45mmol)の無水CH3CN(10mL)中の攪拌溶液に、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.176g、0.47mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.15mmol)およびヨウ化カリウム(12mg、0.048mmol)を添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下で60℃にて3.75時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、98:2、続いて96:4)により精製して、アルキル化生成物(0.148g、54%)を褐色油状物として得た。
【0372】
一般的手順Dを用いて:上記で得られたアミン(43mg、0.074mmol)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、Boc基を取り外すことにより、AMD11130(41mg、84%)を黄色固体として得た。
【0373】
【化225】
(実施例:67)
【0374】
【化226】
AMD11157:(2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノール(遊離塩基)の製造
一般的手順Bを用いて{NaBH(OAc)3を用いる直接還元アミノ化}:フタル酸ジカルボキシアルデヒド(0.139g、1.04mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.183g、0.48mmol)をCH2Cl2(5mL)中でNaBH(OAc)3(0.504g、2.38mmol)と20時間反応させた後、その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、100:1 CH2Cl2−CH3OH)により精製して、0.108g(45%)の白色泡状物を得た。この泡状物(0.108g、0.22mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。得られた溶液を室温で90分間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)およびNaOH(1.0M、約10mL)に溶解して、水相が塩基性(pH14)になるようにした。分相し、水相をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、0.079g(91%)のAMD11157を白色固体として得た。
【0375】
【化227】
(実施例:68)
【0376】
【化228】
AMD11156:O−(2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ヒドロキシルアミン(臭化水素酸塩)の製造
2−(2−ブロモメチル−ベンジルオキシ)−イソインドール−1,3−ジオンの製造:
【0377】
【化229】
N−ヒドロキシフタルイミド(0.60g、3.68mmol)およびEt3N(0.60mL、4.30mmol)のDMF(6mL)中の撹拌溶液に、α,α’−ジブロモ−o−キシレン(3.30g、0.0125mol)を添加し、この混合物を室温で4時間撹拌した。得られた褐色沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液をEtOAc(40mL)および水(30mL)で希釈し、有機相をブライン(1回×30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、表題化合物(581mg、46%)を白色固体として得た。
【0378】
【化230】
一般的なアルキル化手順を用いて:2−(2−ブロモメチル−ベンジルオキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(0.308g、0.89mmol)の無水CH3CN(10mL)中の撹拌溶液に、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.274g、0.725mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.21mmol)およびヨウ化カリウム(12mg、0.048mmol)を添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下で60℃にて2.75時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、98:2、続いて96:4)により精製して、アルキル化生成物(0.32g、69%)を白色泡状物として得た。
【0379】
上記で得られた泡状物(219mg、0.34mmol)のEtOH(96%、5mL)中溶液にヒドラジン一水和物(0.10mL、2mmol)を添加し、この溶液を室温で3日間撹拌した。この混合物を濾過し(生じた白色固体を取り出すため)、CH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:1:1)により精製して、目的の脱保護されたアミン(44mg、31%)を白色泡状物として得た。
【0380】
一般的手順Dを用いて:上記で得られたアミン(39mg、0.094mmol)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD11156(59mg、90%)を白色固体として得た。
【0381】
【化231】
(実施例:69)
【0382】
【化232】
AMD11191:(4−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
一般的手順Bを用いて:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(252mg、0.91mmol)および(3−ホルミル−ピリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(Venuti,M.C.;Stephenson,R.A.ら,J.Med.Chem.1988,31:2136−2145に記載のようにして製造したもの)(206mg、0.93mmol)のCH2Cl2(9mL)中の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(243mg、1.15mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。得られた粗製黄色泡状物(0.30g)の5N HCl/THF(1:1、6mL)中溶液を3日間撹拌した。この混合物を水(10mL)およびCH2Cl2(25mL)で希釈し、10N NaOH(10mL)でアルカリ性(pH>10)にした。分相し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で洗浄した。1つに合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮し、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:1:1、次に50:1:1、次に20:1:1)により精製して、遊離アミン(2段階で100mg、29%)を透明油状物として得た。
【0383】
一般的手順Dを用いて:上記で得られたアミン(73mg、0.19mmol)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD11191(120mg、90%)を白色固体として得た。
【0384】
【化233】
(実施例:70)
【0385】
【化234】
AMD11065:2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−5−シアノ−安息香酸メチルエステルの製造
2−メチル−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルの製造:
【0386】
【化235】
2−メチル−5−ニトロ安息香酸(1.91g、10.6mmol)およびH2SO4(触媒)のMeOH(25mL)中溶液を16時間加熱還流し、次に、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(2回×40mL)で洗浄し、次に、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、黄色結晶(1.50g、73%)を得た。
【0387】
【化236】
5−アミノ−2−メチル−安息香酸メチルエステルの製造:
【0388】
【化237】
2−メチル−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(1.50g、7.8mmol)の4:1 MeOH/EtOAc(20mL)中溶液を、10%Pd/C(175mg、0.17mmol)の懸濁液と共に、水素雰囲気下(35psi)で、室温で17時間振盪した。その触媒をセライトで濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して、淡黄色油状物(1.29g、99%)を得た。
【0389】
【化238】
5−シアノ−2−メチル−安息香酸メチルエステルの製造:
【0390】
【化239】
5−アミノ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(1.29g、7.80mmol)のH2O(2.0mL)中撹拌懸濁液に、濃HCl(2.0mL)を室温でゆっくり添加した。追加のH2O(15mL)を添加し、この混合物を0℃で撹拌しながら、NaNO2(592mg、8.58mmol)のH2O(2.2mL)中溶液を滴下した。このアミンが完全に溶解したら、その溶液が中和されるまでK2CO3(固形)を0℃でゆっくり添加した。
【0391】
シアン化第一銅(838mg、9.36mmol)を、NaCN(918mg、18.7mmol)のH2O(2.9mL)中溶液に溶解し、この溶液を60℃に加熱した。強く撹拌したこのシアニド溶液に、中和した冷ジアゾニウム塩溶液を60℃で滴下した。この混合物を110℃まで1時間加熱し、次に室温まで放置冷却した。この混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(3回×20mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲル(20%EtOAc/ヘキサン)で濾過して、黄色結晶(990mg、72%)を得た。
【0392】
【化240】
2−ブロモメチル−5−シアノ−安息香酸メチルエステルの製造:
【0393】
【化241】
5−シアノ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(913mg、5.21mmol)、NBS(1.02g、5.73mmol)およびAIBN(128mg、0.780mmol)のCCl4(20mL)中混合物を、24時間加熱還流し、次に、室温まで放置冷却した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、黄色結晶(720mg、55%)を得た。
【0394】
【化242】
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イルアミノ)−メチル]−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(762mg、2.01mmol)、2−ブロモメチル−5−シアノ−安息香酸メチルエステル(511mg、2.01mmol)、ヨウ化カリウム(19mg、0.10mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.53mL、3.02mmol)のアセトニトリル(16mL)中混合物を60℃で16時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2(25mL)および飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)で希釈した。分相し、水層をCH2Cl2で抽出した(2回×20mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲル(500:10:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で精製して、白色泡状物(935mg、84%)を得た。
【0395】
上記で得られた精製物質(50mg、0.11mmol)を無水CH2Cl2(1.5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、次に、減圧濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。濃縮物をCH2Cl2(20mL)および1N NaOH(20mL)で希釈した。分相し、水層をCH2Cl2(2回×15mL)で抽出し、次に1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、AMD11165を黄色泡状物として得た。
【0396】
【化243】
(実施例:71)
【0397】
【化244】
AMD11179:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−3−シアノ−ベンズアミドの製造
0.5mLのラネーニッケル(水中)に、2−{[(2−シアノ−4−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.55g、1mmol)のメタノール(25mL)中溶液を添加した。次に、この溶液をアンモニアガスで10分間飽和させた。次に、反応槽を水素雰囲気下(40psi)で16時間強く振盪した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。この粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(88:12 CH2Cl2:MeOH)により精製して、アミド(0.20g、36%)を得た。
【0398】
【化245】
(実施例:72)
【0399】
【化246】
AMD9643:[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジルアルコールの製造:
イソテレフタル酸モノメチルエステル(1.00g、5.6mmol)の塩化チオニル(12mL)中溶液を80℃で3.5時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、イソテレフタル酸モノメチルエステルクロライド(1.06g、97%)を得た。
【0400】
【化247】
2−ニトロアニリン(0.62g、4.5mmol)およびイソテレフタル酸モノメチルエステルクロライド(1.06g、5.3mmol)のTHF(5.6mL)およびピリジン(1.1mL)中溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物に、飽和NaHCO3(20mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3回×20mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、(2−ニトロフェニル)−イソテレフタラミン酸メチルエステル(0.70g、52%)を黄色固体として得た。
【0401】
【化248】
(2−ニトロフェニル)−イソテレフタラミン酸メチルエステル(0.70g、2.3mmol)の氷酢酸(8mL)中溶液に、鉄粉末(<5μmメッシュ、0.35g、6.3mmol)を添加し、この混合物を1.5時間にわたり加熱還流した。この混合物を冷却し、室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム(20mL)および酢酸エチル(20mL)で分配し、分相し、有機層を飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、環化したメチル3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル(0.59g、100%)を得た。
【0402】
【化249】
3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−安息香酸エステル(0.20g、0.8mmol)のTHF(8mL)中溶液(−78℃)に、DIBAL−Hの溶液(4.0mL、1.0M THF溶液、4.0mmol)を添加した。この反応物を室温まで戻し、0.5時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液(15mL)でクエンチした。この二相混合物を強く1時間撹拌し、分相し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジルアルコール(0.12g、67%)を得た。
【0403】
【化250】
一般的手順Cを用いて:3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジルアルコール(0.12g、0.5mmol)およびトリエチルアミン(0.11mL、0.8mmol)のTHF(5mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(55μL、0.7mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。得られたメシラート(0.15g、91%)は、さらなる精製を行わずに、次の反応に用いた。
【0404】
【化251】
一般的なアルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(0.15g、0.5mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.7mmol)およびヨウ化カリウム(6mg、30μmol)のCH3CN(5mL)中溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.18g、0.5mmol)と60℃で3時間反応させた。粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的のN−アルキル化生成物(0.17g、60%)をフレーク状の白色固体として得た。
【0405】
【化252】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(50mg)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9575(0.062g)を薄茶色固体として得た。
【0406】
【化253】
(実施例:73)
【0407】
【化254】
(AMD9902:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(イミダゾール−2−イル)−メチルアミン(臭化水素酸塩)の調製)
標準的な還元的アミノ化条件Aを用いて、1H−(ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(207mg、0.75mmol)を、メタノール(5mL)中のイミダゾール−2−カルボキシアルデヒド(96mg、1.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(95mg、1.5mmol)の溶液と共に48時間撹拌した。次いで、この溶液を濃縮した。残渣をクロロメタン中にとり、1N 水酸化ナトリウム(3mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(20:1 ジクロロメタン:メタノール)により精製して、(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(イミダゾール−2−イル)−メチルアミン(69mg、56%)を得た。
【0408】
【化255】
(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−(イミダゾール−2−イル)−メチルアミン(56mg、0.156mmol)を酢酸(1mL)中にとり、そこに酢酸(1mL)中のHBrの飽和溶液を添加した。次いで、手順Dと同様にして、この混合物を撹拌し、沈殿させ、そして単離して、AMD9902を白色結晶固体(39mg)として得た。
【0409】
【化256】
(実施例:74)
【0410】
【化257】
(AMD9592:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−2,6−ジクロロピリジン(臭化水素酸塩)の調製)
(メタンスルホン酸2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチルエステルの調製)
THF(7.5mL)中の2,6−ジクロロイソニコチン酸(280mg、1.5mmol)の撹拌溶液に、BH3−THF(THF中1M、5.8mL、5.8mmol)の溶液を滴下して添加し、この混合物を還流下で65時間撹拌した。この反応物を冷却し、MeOH(10mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣にMeOH(10mL)を添加し、この溶液を再濃縮した。この手順を5回繰り返し、得られた白色固体(230mg、89%)を、更に精製を行わずに、次の工程で用いた。
【0411】
一般的手順Cを用いて:CH2Cl2(13mL)中の上記で得られた物質(230mg、1.3mmol)およびトリエチルアミン(0.50mL、3.9mmol)の撹拌氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル(0.10mL、0.3mmol)を添加し、この混合物を0℃で30分間撹拌した。所望の粗メシラート(340mg)を、淡黄色固体として得、更に精製を行わずに次の工程で用いた。
【0412】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:CH3CN(13mL)中の上記で得られた物質(330mg、1.3mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL、2.6mmol)の溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(470mg、1.2mmol)と一晩反応させた。この粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3:1 EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望のアミン(400mg、58%)を淡黄色固体として提供した。
【0413】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(264mg、0.49mmol)を臭化水素酸塩に変換すると同時に、N−tert−ブトキシカルボニル保護基を除去することにより、AMD9592(280mg、92%)を白色粉末として得た。
【0414】
【化258】
(実施例:75)
【0415】
【化259】
(AMD9782:(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−ベンゾキサゾール−5−イルメチル−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
(5−ブロモメチル−ベンゾオキサゾールの調製:)
【0416】
【化260】
CCl4(3mL)中の5−メチルベンゾオキサゾール(200mg、1.50mmol)、N−ブロモスクシンイミド(321mg、1.80mmol)および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(37mg、0.23mmol)の混合物を22時間にわたり還流下で加熱した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。その粗物質をシリカゲル(5%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物を無色結晶(126mg、39%)として得た。
【0417】
【化261】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:CH2Cl2(4mL)中の5−ブロモメチルベンゾオキサゾール(94mg、0.44mmol)、ヨウ化カリウム(3mg、0.02mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57mmol)の溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(152mg、0.402mmol)と60℃で22時間反応させた。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(400:5:1 EtOAc/MeOH/NH4OH)により精製して、黄色泡状物(124mg、60%)を得た。
【0418】
3:1トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(4mL)中のこの黄色泡状物(40mg、0.078mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3(水溶液)との間で分配し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色泡状物(32mg、89%)として得た。
【0419】
【化262】
(実施例:76)
【0420】
【化263】
(AMD9786:ピリジン−2−イルメチル−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミンの調製)
一般的なN−アルキル化手順を用いて:2−ブロモメチルピリジン塩酸塩(104mg、0.413mmol)を、CH3CN(5mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.092mL、0.516mmol)の溶液と共に10分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム(71mg、0.516mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(130mg、0.344mmol)を添加し、この混合物を60℃で2時間加熱した。この暗色溶液を冷却し、濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2中にとり、そして炭酸アンモニウム水溶液で洗浄した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、ピリジン−2−イルメチル−(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(32mg、20%)を白色泡状物として得た。
【0421】
【化264】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(32mg、0.068mmol)を臭化水素酸塩に変換することにより、AMD9786(28mg)を白色固体として得た。
【0422】
【化265】
(実施例:77)
【0423】
【化266】
(AMD9787:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−ベンゾオキサゾール−6−イルメチル−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
(6−ブロモメチル−ベンゾオキサゾールの調製:)
【0424】
【化267】
CCl4(6.3mL)中の6−メチルベンゾオキサゾール(422mg、3.17mmol)、N−ブロモスクシンイミド(677mg、3.80mmol)および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(78mg、0.48mmol)の混合物を22時間にわたり還流下で加熱した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この粗物質をシリカゲル(4% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を無色結晶(257mg、38%)として得た。
【0425】
【化268】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:CH3CN(4.4mL)中の6−ブロモメチルベンゾオキサゾール(113mg、0.533mmol)、ヨウ化カリウム(4mg、0.02mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.69mmol)の溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(168mg、0.444mmol)と60℃で16時間反応させた。この粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この粗物質をシリカゲル(600:5:1 EtOAc/MeOH/NH4OH)で精製して、黄色油状物(179mg、79%)を得た。
【0426】
3:1トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(4mL)中のこの黄色油状物(173mg、0.339mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3(水溶液)との間で分配し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物AMD9787を黄色泡状物(118mg、79%)として得た。
【0427】
【化269】
(実施例:78)
【0428】
【化270】
(AMD9829:(1H−ベンズイミダゾール−4−イルメチル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
【0429】
【化271】
(4−メチル−1H−ベンズイミダゾールの調製:)
CH2Cl2(82mL)中の2,3−ジアミノトルエン(1.00g、8.2mmol)の撹拌溶液に、オルソギ酸トリメチル(4.5mL、41mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.32mL、4.1mmol)を添加し、この混合物を室温で24時間撹拌した後、この反応混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(40mL)およびH2O(40mL)で順次洗浄した。水層をCH2Cl2(2×100mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、赤褐色の固体(1.07g、97%)に濃縮した。
【0430】
【化272】
(4−ブロモメチル−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製:)
THF(10mL)中の4−メチル−1H−ベンズイミダゾール(1.05g、7.9mmol)の撹拌溶液に、THF(6mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(4.4g、20mmol)の溶液を添加した。18時間後、この反応混合物を濃縮して、褐色のシロップを得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20:3−ヘキサン:EtOAc)により精製して、所望の生成物を黄色シロップ(1.66g、91%)として得た。
【0431】
【化273】
CCl4(7mL)中の4−メチル−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(800mg、3.4mmol)の撹拌溶液に、N−ブロモスクシンイミド(730mg、4.1mmol)および2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(84mg、0.51mmol)を添加した。得られた混合物を18時間にわたり還流下で加熱した後、それを濾過し、濃縮して、黄色/橙色のシロップおよび結晶(1.4g)を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:15−ヘキサン:EtOAc)により精製して、所望の表題化合物を黄色シロップ(635mg、60%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H)、7.95(dd,1H,J=7.8,1.5Hz)、7.42−7.34(m,2H)、4.96(s,2H)、1.71(s、9H)。
【0432】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:CH3CN(5mL)中の(1−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(153mg、0.40mmol)および4−ブロモメチル−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(167mg、0.48mmol)の撹拌溶液に、KI(3mg、0.02mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.6mmol)を添加し、この反応混合物を60℃で3時間(3d)加熱した。得られた泡状物を、CH2Cl2(2mL)とTFA(2mL)との混合物に溶解した。3時間後、この溶液を濃縮し、H2O(約1mL)に再溶解し、1N NaOHで塩基性化した。水相をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、明褐色の泡状物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:3:2−CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、100:1:1−CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製して、所望の生成物を明黄色の泡状物(38mg、23%)として得た。
【0433】
【化274】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(38mg)を臭化水素酸塩に変換することにより、AMD9829を得た。
【0434】
【化275】
(実施例:79)
【0435】
【化276】
(AMD9780:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−ピリジン−4−イルメチル−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
一般的手順Bに従って:CH2Cl2(5mL)中の(1−tert−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(120mg、0.32mmol)および4−ピリジンカルボキシアルデヒド(30μL、0.32mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(136mg、0.64mmol)を添加し、この反応物を18時間撹拌した。得られた粗物質をニートなTFA(1mL)中にとり、3時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(5mL)を添加し、得られた混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。この粗物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、白色固体として表題化合物(83mL、70%)を得た。
【0436】
【化277】
(実施例:80)
【0437】
【化278】
(AMD9781:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
一般的手順Bに従って:CH2Cl2(5mL)中の2,3−(メチレンジオキシ)−ベンズアルデヒド(57mg、0.379mmol)および[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(140mg、0.371mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(107mg、0.505mmol)を添加し、この反応物を一晩撹拌した。得られた油状物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのTLC、100:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、N−アルキル化アミン(105mg)を得た。TFA(2mL)中のこのアミンの溶液を1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そして得られた粗物質をCH2Cl2(15mL)とNaHCO3飽和水溶液(15mL)との間で分配した。これらの相を分離し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、ラジアルクロマトグラフィー(1mmのTLCプレート、125:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、AMD9781(2段階で45%)を得た。
【0438】
【化279】
(実施例:81)
【0439】
【化280】
(AMD9789:ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
一般的手順Bを用いて:HF(3.3mL)中の[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(125mg、0.33mmol)、ピペロナール(50mg、0.33mmol)およびAcOH(0.22mL、0.33mmol)のT溶液に、NaBH(OAc)3(201mg、0.99mmol)を添加し、得られた懸濁物を室温で16時間撹拌した。この粗生成物を、CH2Cl2(約2mL)とトリフルオロ酢酸(約2mL)との混合物に溶解した。1.5時間後、反応混合物を濃縮し、H2O(約2mL)に再溶解し、1N NaOHで塩基性化した。この水溶液をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色シロップを得た。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:1:1 EtOAc:MeOH:NH4OH)により精製して、表題化合物を白色泡状物(45mg、33%)として得た。
【0440】
【化281】
(実施例:82)
【0441】
【化282】
(AMD9817:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
一般的手順Bに従って:CH2Cl2(5mL)中の2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキシアルデヒド(53.6mg、0.362mmol)および[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(136mg、0.361mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(112mg、0.528mmol)を添加し、この混合物を一晩撹拌した。この粗生成物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのTLCプレート、125:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、所望の遊離塩基(48mg、33%)を得た。
【0442】
一般的手順Dに従って:上記で得られたアミン(28mg、38%)を変換して、AMD9817を得た。
【0443】
【化283】
(実施例:83)
【0444】
【化284】
(AMD9818:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−ピリジン−3−イルメチル−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
一般的手順Bに従って:CH2Cl2(5mL)中の3−ピリジン−カルボキシアルデヒド(29mg、0.271mmol)および[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(103mg、0.273mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(98mg、0.462mmol)を添加し、この反応物を一晩撹拌した。この粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmのTLCプレート、80:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、所望の遊離塩基(64mg、50%)を得た。
【0445】
一般的手順Dに従って:上記で得られたアミン(64mg)を臭化水素酸塩に変換して、AMD9818(69mg、78%)を得た。
【0446】
【化285】
(実施例:84)
【0447】
【化286】
(AMD9828:(1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
【0448】
【化287】
(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒドの調製:)
LiAlH4(THF中の1.0M溶液、10mL、10mmol)を、THF(20mL)中の5−ベンズイミダゾールカルボン酸(500mg、3.08mmol)の懸濁液に0℃で滴下して添加した。この反応混合物を室温まで温め、24時間撹拌した後、50℃で更に24時間加熱した。MeOH(4×5mL)を添加し、それぞれの添加の間にその溶液を濃縮した。得られた褐色シロップを3時間減圧下で乾燥した。このシロップを100:1−CH2Cl2:MeOHに溶解し、セライトで濾過し、濃縮して、明褐色の泡状物(300mg、66%)を得た。CH2Cl2(10mL)およびMeOH(0.8mL)中のこの粗アルコール(300mg、2.0mmol)の撹拌溶液に、酸化マンガン(IV)(85%、2.05g、20mmol)を添加した。この懸濁物を40℃で18時間撹拌し、室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液(filtrant)を濃縮して明黄色の泡状物(260mg)を得た。この粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:1:1−EtOAc:MeOH:NH4OH)により精製して、表題化合物を白色粉末(139mg、60%)として得た。
【0449】
【化288】
一般的手順BAを用いて:THF(5.5mL)中の[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(215mg、0.57mmol)、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド(81mg、0,57mmol)およびAcOH(0.03mL、0.55mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(353mg、1.65mmol)を添加し、この懸濁物を室温で24時間撹拌した。この粗生成物を、CH2Cl2(約2mL)とトリフルオロ酢酸(約2mL)との混合物に溶解した。3時間後、反応混合物を濃縮し、H2O(約2mL)に再溶解し、1N NaOHで塩基性化した。この水溶液をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色の泡状物を得た。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:2:1−EtOAc:MeOH:NH4OH)により精製して、表題化合物を明黄色泡状物(52mg、24%)として得た。
【0450】
【化289】
一般的手順Dに従って:上記で得られた泡状物(52mg)を臭化水素酸塩に変換して、AMD9828を得た。
【0451】
【化290】
(実施例:85)
【0452】
【化291】
(AMD9844:ビス−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
一般的なN−アルキル化手順に従って:無水CH3CN(3mL)中の(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(7.65g、28.5mmol)の撹拌溶液に、1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロメチルベンズイミダゾール(115mg、0.41mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.74mmol)およびヨウ化カリウム(3mg、0.02mmol)を添加し、この混合物をアルゴン雰囲気下で60℃で4時間撹拌した。この粗黄色油状物を無水CH2Cl2(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、次いで減圧下で濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。この濃縮物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、1N NaOH(30mL)で抽出した。水層をCH2Cl2(2×15mL)で洗浄し、次いで合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。2mm TLC等級のシリカゲルプレートでのラジアルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:1:1、続いて50:1:1)により精製して、ジベンズイミダゾール付加物(134mg、49%、2段階)を無色油状物として得た。
【0453】
一般的手順Dを用いて:この遊離塩基(134mg、0.33mmol)を臭化水素酸塩に変換して、AMD9844をベージュ色の固体(192mg)として得た。
【0454】
【化292】
(実施例:86)
【0455】
【化293】
AMD9875:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
一般的手順Bを用いて:4(5)−イミダゾールカルボキシアルデヒド(0.055g、0.57mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.164mg、0.43mmol)を、NaBH(OAc)3(0.154g、0.73mmol)のCH2Cl2(4mL)中溶液と24時間反応させた後、この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、20:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、0.099g(50%)の目的の第三級アミンを白色固体として得た。
【0456】
一般的手順Dを用いて:この白色固体(99mg)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、BOC−保護基を除去した後、この中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9875(97mg)を白色固体として得た。
【0457】
【化294】
(実施例:87)
【0458】
【化295】
AMD9575:[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンズアルデヒドの製造
2−ニトロアニリン(0.41g、3.0mmol)および4−クロロカルボニル安息香酸メチル(0.65g、3.3mmol)のTHF(3.7mL)およびピリジン(0.8mL)中溶液を室温で2時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム(10mL)およびEtOAc(15mL)で希釈し、分相し、水相をEtOAc(2回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して、(2−ニトロフェニル)−テレフタラミン酸メチルエステルを黄色固体(0.70g、78%)として得た。
【0459】
【化296】
(2−ニトロフェニル)−テレフタラミン酸メチルエステル(0.23g、0.76mmol)の氷酢酸(2.5mL)中溶液に、鉄粉末(<5μmメッシュ、0.12g、2.1mmol)を添加し、この混合物を還流下で1時間撹拌した。この混合物を冷却し、室温で2時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム(10mL)および酢酸エチル(10mL)で分配し、分相し、有機層を飽和NaHCO3(10mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、環化した4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチル(0.163mg、86%)を得た。
【0460】
【化297】
4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチル(0.23g、0.9mmol)のTHF(10mmol)中溶液(0℃)に、DIBAL−H(5.0mL、1.0M THF溶液、5.0mmol)の溶液を添加した。この反応物を室温まで戻し、1時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液(20mL)で反応停止させた。この二層混合物を1時間強く撹拌し、分相し、有機層を乾燥し(MgSO4)し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(7%MeOH/CH2Cl2)により精製して、4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジルアルコール(0.175g、87%)を得た。
【0461】
【化298】
上記で得られた4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジルアルコール(0.175g、0.78mmol)をCH2Cl2(5mL)およびTHF(8mL)に溶解し、活性化MnO2(0.68g、7.8mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄し、溶媒を溶出液から減圧除去して、4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンズアルデヒド(92mg、42%)を得た。
【0462】
【化299】
一般的手順Bを用いて:4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンズアルデヒド(39mg、0.175mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(60mg、0.16mmol)のTHF(2mL)中溶液に、酢酸(90μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(68mg、0.32mmol)を添加し、この混合物を60℃で3時間撹拌した。この粗生成物を、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(0.7% MeOH/0.5% NH4OH/CH2Cl2)により精製して、目的とする[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジル]−(N−tert−ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(30mg、39%)をフレーク状の白色固体として得た。
【0463】
【化300】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(30mg)を臭化水素酸塩に転換して、AMD9575(0.026g)を白色固体として得た。
【0464】
【化301】
(実施例:88)
【0465】
【化302】
AMD9719:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ピリド−2−イル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
一般的手順Bに従って:(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(174mg、0.462mmol)および4−ピリド−2−イル−ベンゼンカルボキシアルデヒド(161mg、0.879mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(192mg、0.906mmol)を添加し、この混合物を一夜撹拌した。この粗製物質を、ラジアルクロマトグラフィー(2mmのTLCプレート、100:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、遊離塩基(0.135g、66%)を得た。
【0466】
一般的手順Dに従って:上記で得られた物質(135mg)を臭化水素酸塩に転換して、AMD9719(0.154g、69%)を得た。
【0467】
【化303】
(実施例:89)
【0468】
【化304】
AMD9750:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(オキサゾール−2−イル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
4−(オキサゾール−2−イル)−ベンジルアルコールの製造(B.A.Andersonら,J.Org.Chem.1997,62,8634):
【0469】
【化305】
オキサゾール(0.285mL、4mmol)のTHF(40mL)中溶液(−78℃)に、n−ブチルリチウム(2.4M ヘキサン溶液を1.83mL、4.4mmol)を添加し、この反応物を−78℃で30分間撹拌し、次に塩化亜鉛(1M THF溶液を12mL、12mmol)を添加した。次に、この混合物をゆっくりと0℃まで戻し、45分間撹拌した。4−ブロモ安息香酸メチル(0.860g、4mmol)のTHF(10mL)中溶液を添加し、続いて塩化ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(140mg、0.2mmol)およびn−ブチルリチウム(2.4M ヘキサン溶液を0.17mL、0.4mmol)のTHF(4mL)中溶液を添加した。得られた暗褐色の混合物を暖め還流し、1時間撹拌した。冷却した後、この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、次に水(1回×20mL)および食塩水(1回×20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(98:2 CH2Cl2/MeOH)により精製して、目的とする4−(オキサゾール−2−イル)−安息香酸メチル(340mg、42%)を黄色油状物として得た。
【0470】
【化306】
4−(オキサゾール−2−イル)−安息香酸メチル(0.203mg、1mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液(0℃)に、DIBAL−H(1.0M ジクロロメタン溶液を4mL、4mmol)を10分かけて添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次に酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液(20mL)で反応停止させ、この二層混合物を高速で60分間撹拌した。分相し、水層をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL)。1つに集めた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、表題のアルコール(0.156g、89%)を得た。
【0471】
【化307】
一般的手順Cを用いて:4−(オキサゾール−2−イル)−ベンジルアルコール(156mg、0.89mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.102mL、1.34mmol)およびトリエチルアミン(0.250mL、1.79mmol)を添加し、この混合物を室温で30分間撹拌した。得られたメシラートは、白色微粉末として得た。これは、更に精製をせずに、次の反応に直接用いた。
【0472】
【化308】
一般的なアルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(56mg、0.22mmol)、K2CO3(60mg、0.44mmol)およびKI(2mg、0.01mmol)のCH3CN(10mL)中溶液に、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(113mg、0.3mmol)を添加し、この混合物を60℃で16時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、N−アルキル化された生成物(89mg、93%)を得た。
【0473】
【化309】
一般的手順Dを用いて:上記で得られたアミン(89mg、0.020mmol)を臭化水素酸塩に転換して、AMD9750(14mg)を白色固体として得た。
【0474】
【化310】
(実施例:90)
【0475】
【化311】
AMD9755:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−イミダゾール−1−イル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
一般的手順Bを用いて:4−(イミダゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド(0.075g、0.44mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.107g、0.29mmol)を、CH2Cl2(3mL)中でNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)と24時間反応させた後、その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(25:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、0.091g(58%)の目的の第三級アミンを白色固体として得た。
【0476】
一般的手順Dを用いて:この白色固体(91mg)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、BOC保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9755(89mg)を白色固体として得た。
【0477】
【化312】
(実施例:91)
【0478】
【化313】
AMD9757:[4−(チアゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
4−(2−チアゾリル)−ベンズアルデヒドの製造:
2−ブロモチアゾール(0.26g、1.6mmol)および4−ホルミルフェニルボロン酸(0.48g、3.2mmol)のトルエン(16mL)中溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.09g、0,08mmol)およびK2CO3(0.33g、2.4mmol)を添加し、この溶液を16時間にわたり還流下で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水(50mL)および酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を分離させ、食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、4−(2−チアゾリル)−ベンズアルデヒド(45mg、15%)を得た。
【化314】
一般的手順Bを用いて:4−(2−チアゾリル)−ベンズアルデヒド(45mg、0.24mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(81mg、0.21mmol)のジクロロメタン(2.5mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(77mg、0.36mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(MeOH/NH4OH/CH2Cl2、1:1:98)により精製して、目的のアミン(34mg、28%)をフレーク状の白色固体として得た。
【0479】
【化315】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた固体(34mg)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9757(34mg)を白色固体として得た。
【0480】
【化316】
(実施例:92)
【0481】
【化317】
AMD9595:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
【0482】
【化318】
4−(ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンジルアルコールの製造:
4−(ベンゾチアゾール−2−イル)−安息香酸メチル(A.Brembilla,D.RoizardおよびP.Lochon Synth.Commun.1990,20,3379に記載のようにして製造したもの)(1.08g、4mmol)のTHF(20mmol)中溶液(0℃)に、DIBAL−H(1.0MのTHF溶液を20mL、20mmol)を10分かけて添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次に酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液を添加し、この二層混合物を高速で60分間撹拌した。分相し、水層をエーテル(3回×20mL)で抽出した。1つに集めた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、表題の化合物(0.69g、75%)を得た。
【0483】
【化319】
一般的手順Cを用いて:4−(ベンゾチアゾリル−2−イル)−ベンジルアルコール(227mg、1.0mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.092mL、1.2mmol)およびトリエチルアミン(0.210mL、1.5mmol)を添加し、この混合物を室温で30分間撹拌した。メシラートは白色の微粉末として収集し、更に精製をせずに、次の反応で用いた。
【0484】
【化320】
一般的なアルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(1mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.093mL、1.2mmol)、ヨウ化カリウム(13mg、0.10mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(400mg、1.1mmol)のCH3CN(10mL)中溶液を、70℃で3時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、アルキル化生成物である(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(354mg、71%)を得た。
【0485】
【化321】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(80mg)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、N−tert−ブトキシカルボニル保護基を除去することにより、AMD9595(14mg)を白色結晶固体として得た。
【0486】
【化322】
(実施例:93)
【0487】
【化323】
AMD9615:[4−(ベンゾキサゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
4−(ベンゾキサゾール−2−イル)−ベンジルアルコールの製造:
2−ニトロフェノール(0.50g、3.6mmol)および4−クロロカルボニル安息香酸メチル(0.79g、4.0mmol)のTHF(4.5mL)およびピリジン(0.9mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム(10mL)およびEtOAc(15mL)で希釈し、分相し、水相をEtOAc(2回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、(2−ニトロフェニル)−テレフタル酸ジエステルを黄色固体(1.03g、96%)として得た。
【0488】
【化324】
(2−ニトロフェニル)−テレフタル酸ジエステル(1.02g、3.3mmol)の氷酢酸(11mL)中溶液に、鉄粉末(<5μmメッシュ、0.51g、9.0mmol)を添加し、この混合物を1.5時間にわたり還流下で撹拌した。この混合物を冷却し、室温で2時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム(25mL)および酢酸エチル(25mL)で分配し、分相し、有機層を飽和NaHCO3(25mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、2−(ヒドロキシフェニル)−テレフタラミン酸メチルエステル(0.37g、44%)を得た。
【0489】
【化325】
2−(ヒドロキシフェニル)−テレフタラミン酸メチルエステル(0.35g、1.3mmol)のポリリン酸(約5mL)中溶液を3時間にわたり加熱還流した。この溶液を0℃まで冷却し、水(100mL)を添加し、pHが7〜9になるまで固体K2CO3を導入した。残渣を酢酸エチル(2回×100mL)で希釈し、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、環状化された4−(ベンゾキサゾール−2−イル)−安息香酸メチル(0.15g、45%)を薄茶色の粉末として得た。
【0490】
【化326】
4−(ベンゾキサゾール−2−イル)−安息香酸メチル(0.20g、0.8mmol)のTHF(8mL)中溶液(−78℃)に、DIBAL−H(4.0mmol、10MのTHF溶液、4.0mmol)の溶液を添加した。この反応物を室温まで戻し、1時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液(15mL)で反応停止させた。この二層混合物を強く1時間撹拌し、分相し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題のアルコール(0.16g、89%)を得た。
【0491】
【化327】
一般的手順Cを用いて:4−(ベンゾキサゾール−2−イル)−ベンジルアルコール(0.16g、0.7mmol)およびトリエチルアミン(0.15mL、1.1mmol)のTHF(7mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(75μL、1.0mmol)を添加し、この混合物を室温で0.5時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(10mL)で反応を停止させ、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、メシラート(0.20g、93%)を淡黄色結晶固体として得た。
【化328】
一般的なアルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(0.20g、0.66mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、1.0mmol)およびヨウ化カリウム(6mg、30μmol)のCH3CN(7mL)中溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.27mg、0.72mmol)と60℃で4時間反応させた。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(4%MeOH/CH2Cl2)により精製して、N−アルキル化されている生成物(0.23g、59%)をフレーク状の白色固体として得た。
【0492】
【化329】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(90mg)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9615(0.10mg)を淡褐色固体として得た。
【0493】
【化330】
(実施例:94)
【0494】
【化331】
AMD9716:[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
メチル[(N−スルホン酸ジメチルアミド)−イミダゾール−2−イル]−ベンジルアルコールの製造:
イミダゾール−1−スルホン酸ジメチルアミド(1.03g、5.9mmol)のTHF(5.9mL)中溶液(−78℃)に、n−ブチルリチウム(3.2mL、2.42M THF溶液)を添加し、この溶液を−78℃で15分間撹拌した。この混合物に、塩化亜鉛(0.80g、5.9mmol)のTHF(4.4mL)中溶液を−78℃で添加し、反応物を室温まで戻し、0.5時間撹拌した。得られた混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.27g、0.2mmol)、4−ブロモ安息香酸メチル(0.85g、3.9mmol)のTHF(2.6mL)中溶液および塩化亜鉛(1.6g、11.8mmol)を添加し、この反応物を6時間加熱還流した。この反応物は、飽和NH4Cl(50mL)で反応停止させ、分相し、有機層を食塩水(1回×30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、[(N−スルホン酸ジメチルアミド)−イミダゾール−2−イル]−安息香酸メチル(0.56g、47%)を褐色固体として得た。
【0495】
【化332】
[(N−スルホン酸ジメチルアミド)−イミダゾール−2−イル]−安息香酸メチル(0.56g、1.8mmol)のTHF(18mL)中溶液(−78℃)に、DIBAL−H(9.1mL、10M THF溶液)の溶液を添加した。この反応物を室温まで戻し、1時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液(25mL)で反応停止させた。この二層混合物を強く1時間撹拌し、分相し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、メチル[(N−スルホン酸ジメチルアミド)−イミダゾール−2−イル]−ベンジルアルコール(0.39g、76%)を得た。
【0496】
【化333】
一般的手順Cを用いて:上記で得られたアルコール(0.39g、1.4mmol)およびトリエチルアミン(0.30mL、2.1mmol)のTHF(14mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.15mL、1.9mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。得られたメシラート(0.50g)は、更に精製を行わずに、次の反応に用いた。
【0497】
【化334】
一般的なアルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(0.29g、0.8mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)およびヨウ化カリウム(10mg、40μmol)のCH3CN(9mL)中溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.31g、0.8mmol)と60℃で16時間反応させた。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(6%MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的のアミン(0.25g、48%)をフレーク状の白色固体として得た。
【0498】
【化335】
上記で得られた保護されたイミダゾリル−アミン(0.25g、0.5mmol)の2M HCl(4mL)中溶液を16時間にわたり加熱還流した。この混合物をNaOHの15%水溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(2回×20mL)。有機層を分離させ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的のアミン(0.10g、60%)を白色固体として得た。
【0499】
【化336】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた固体(100mg)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9716(0.125g)を白色固体として得た。
【0500】
【化337】
(実施例:95)
【0501】
【化338】
AMD9841:(2’−アミノメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
一般的なアルキル化手順を用いて:(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.194g、0.51mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.72mmol)を添加し、続いて4’−ブロモメチル−2−シアノビフェニル(0.303g、1.11mmol)を添加し、得られた混合物を60℃まで25時間加熱した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、黄褐色の泡状物(79mg)を得た。
【0502】
上記で得られた中間体の泡状物(79mg、1.14mmol)を、Parr水素化ボトル内でNH3飽和メタノール(3mL)に溶解した。ラネーニッケル(50mg)をMeOH(3回)ですすぎ、ニトリルを含む水素化ボトルに移し、この混合物を50psiにて24時間水素化した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。溶出液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)で精製して、36mg(54%)の表題化合物の遊離塩基を白色泡状物として得た。
【0503】
一般的手順Dを用いて:その白色泡状物(36mg)を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9841(35mg)を白色固体として得た。
【0504】
【化339】
(実施例:96)
【0505】
【化340】
AMD9785:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(2’−メトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
【0506】
【化341】
2’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボキシアルデヒドの製造
4−ブロモベンズアルデヒド(218mg、1.18mmol)および2−メトキシベンゼンボロン酸(188mg、1.24mmol)のDME/THF(5mL、4:1)中の抜気した撹拌溶液に、2M Na2CO3溶液(1.6mL)およびPd(PPh3)4(63mg、0.055mmol)を添加した。この反応混合物にアルゴンを通気させ、アルゴン下で維持しながら、85℃で一晩加熱した。次に、この混合物を冷却し、EtOAc(25mL)および水(25mL)で希釈した。水層をEtOAc(2回×10mL)で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/Et2O、80:20)で精製して、表題化合物(230mg、92%)を透明油状物として得た。
【0507】
【化342】
一般的手順Bを用いて:(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(95mg、0.25mmol)および2’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボキシアルデヒド(55mg、0.26mmol)のCH2Cl2(5mL)中の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(83mg、0.39mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、所望のアミン(75mg、52%)を透明油状物として得た。
【0508】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた油状物(34mg、0.059mmol)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、N−tert−ブトキシカルボニル保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9785(25mg、63%)を白色固体として得た。
【0509】
【化343】
(実施例:97)
【0510】
【化344】
AMD9791:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−オキサゾール−5−イル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
4−(オキサゾール−5−イル)ベンズアルデヒドの調製:
4−(オキサゾール−5−イル)ベンジルアルコール(Tanaka,A.;Terasawa,T.;Hagihara,H.;Sakuma,Y.;Ishibe,N.;Sawada,M.;Takasugi,H.,Tanaka,H.J.Med.Chem.1998,41,2390−2410に記載のようにして調製したもの)(0.23g、1.31mmol)のCH2Cl2/MeOH(20:1、10.5mL)中の撹拌溶液に、活性化MnO2(1.01g、11.6mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、CHCl3で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製アルデヒドを薄茶色の固体(0.164g)として得た。これは、更に精製せずに次の反応に用いた。
【0511】
【化345】
一般的手順Bを用いて:(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(133mg、0.35mmol)および4−(オキサゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.45mmol)のCH2Cl2(10mL)中の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(107mg、0.50mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた粗製油状物をCH2Cl2/TFA(1:1、2mL)に溶解し、この混合物を2時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、CH2Cl2(30mL)および1N NaOH(30mL)で希釈した。水層をCH2Cl2(2回×10mL)で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。この粗製泡状物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(radial chromatography)(2mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、遊離アミン(50mg、33%、2段階)を黄色の泡状物として得た。
【0512】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(50mg、0.11mmol)を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9791(70mg、87%)を黄色固体として得た。
【0513】
【化346】
(実施例:98)
【0514】
【化347】
AMD9792:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(4−チオフェン−2−イル−ベンジル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
【0515】
【化348】
4−チオフェン−2−イル−ベンズアルデヒドの調製
4−ブロモベンズアルデヒド(371mg、2.00mmol)およびチオフェン−2−ボロン酸(287mg、2.24mmol)のDMF/THF(5mL、4:1)中の脱気した撹拌溶液に、2M Na2CO3溶液(3.0mL)およびPd(PPh3)4(110mg、0.095mmol)を添加した。この反応混合物にアルゴンを通気させ、アルゴン下で維持しながら、85℃で2日間加熱した。次に、この混合物を冷却し、EtOAc(35mL)および水(30mL)で希釈した。水層をEtOAc(2回×10mL)で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1)で精製して、表題化合物(293mg、78%)を黄色固体として得た。
【0516】
【化349】
一般的手順Bを用いて:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(144mg、0.52mmol)および4−チオフェン−2−イル−ベンズアルデヒド(100mg、0.53mmol)のCH2Cl2(5mL)中の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(160mg、0.75mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、所望のアミン(133mg、57%)を黄色泡状物として得た。
【0517】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(115mg、0.26mmol)を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9792(134mg、82%)を黄色固体として得た。
【0518】
【化350】
(実施例:99)
【0519】
【化351】
AMD9778:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン(170mg、1.15mmol)の無水MeOH(10mL)中の撹拌溶液に、4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアルデヒド(Bold,G.;Fassler,A.;Capraro,H.−G.;Cozens,R.;Klimkait,T.;Lazdins,J.;Mestan,J.;Poncioni,B.;Rosel,J.;Stover,D.;Tintelnot−Blomley,M.;Acemoglu,F.;Beck,W.;Boss,E.;Eschbach,M.;Hurlimann,T.;Masso,E.;Roussel,S.;Ucci−Stoll,K.;Wyss,D.;Lang,M.J.Med.Chem.1998,41,3387−3401+に記載のようにして調製したもの)(220mg、1.17mmol)を添加し、この混合物を室温で1.5時間撹拌した。これ以後、最初の黄色−橙色の懸濁液は、暗橙色の均一な溶液になった。この混合物を減圧濃縮し、1H NMRで分析し、MeOH(10mL)に再溶解した。この溶液に、NaBH4(85mg、2.25mmol)を添加し、この混合物を1時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、CH2Cl2(40mL)および重炭酸ナトリウム飽和水溶液(40mL)で希釈した。水相をCH2Cl2(2回×10mL)で洗浄し、合わせた橙色の抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、橙色−褐色の油状物(422mg)を得た。これは、更に精製せずに、次の反応に用いた。
【0520】
一般的なアルキル化手順に従って:上記で得られた第二級アミン(205mg、0.64mmol)のCH3CN(5mL)中の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.23mL、1.32mmol)、KI(24mg、0.14mmol)および1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(クロロメチル)ベンズイミダゾール(165mg、0.62mmol)を添加した。この混合物を60℃で3時間撹拌した。得られた褐色油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、98:2、次に96:4)により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、CH2Cl2/MeOH、98:2)により精製して、所望のアルキル化アミン(2段階で44mg、43%)を褐色泡状物として得た。
【0521】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(44mg、0.08mmol)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、N−tert−ブトキシカルボニル保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9778(45mg、87%)を淡褐色固体として得た。
【0522】
【化352】
(実施例:100)
【0523】
【化353】
AMD9715:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミンの調製
メチル−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−テレフタラメートの調製: 2−アミノアセトフェノン(516mg、3.0mmol)およびトリエチルアミン(0.84mL、6mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液(0℃)に、4−クロロカルボニル−安息香酸メチル(594mg、3.0mmol)を10分かけて滴下した。次に、この溶液を室温まで温め、90分間撹拌した。この溶液をNH4Cl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2(2回×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、所望のメチル−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−テレフタラメートを淡黄色結晶(835mg、94%)として得た。
【0524】
【化354】
4−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)−安息香酸メチルの調製(Wipf,P.,Miller,C.P.J.Org.Chem.1993,58,3604に記載されているようにして行った):
トリフェニルホスフィン(524mg、2.0mmol)およびトリエチルアミン(0.56mL、4.0mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、ヨウ素(480mg、1.9mmol)を添加し、この混合物を15分間撹拌した。メチル−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−テレフタラメート(297mg、1.0mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(1回×15mL)および飽和NaHCO3(1回×15mL)で洗浄し、次に乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた油状残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、所望の生成物であるメチル4−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)−安息香酸メチルを黄色油状物(69mg、24%)として得た。
【0525】
【化355】
4−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)−安息香酸メチル(56mg、0.19mmol)のCH2Cl2(8mL)中溶液(−78℃)に、DIBAL−H(1.0M CH2Cl2溶液を1mL、1.0mmol)を添加し、この溶液を−78℃で90分間撹拌した。酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液(5mL)を反応物に添加し、この混合物を室温まで温めた。この二層混合物を高速で60分間撹拌し、分相し、水層をCH2Cl2(2回×10mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、所望のアルコールである2−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−5−フェニルオキサゾールを淡黄色油状物(46mg、98%)として得た。
【0526】
【化356】
一般的手順Cに従って:上記で得られたアルコール(123mg、0.5mmol)およびトリエチルアミン(0.105mL、0.75mmol)のCH2Cl2(8mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.05mL、0.65mmol)を添加し、この混合物を室温で10分間撹拌した。この所望の粗製2−(4−(メタンスルホネートメチルフェニル))−5−フェニルオキサゾールは、淡黄色油状物として得られ、これを、更に精製を行わずに次の反応に用いた。
【0527】
一般的なアルキル化手順に従って:上記で得られたメシラート(0.5mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(264mg、0.7mmol)のCH3CN(8mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.145mL、0.8mmol)およびヨウ化カリウム(8mg、0.05mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で一晩加熱した。粗製残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製して、所望の第三級アミンである(1H−1−tert−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミンを淡黄色泡状物(209mg、68%)として得た。
【0528】
【化357】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(31mg、0.05mmol)を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9715(28mg)を白色固体として得た。
【0529】
【化358】
(実施例:101)
(FLIPR(Molecular Devices)によって測定されるケモカイン誘導Ca動員(flux)の抑制)
(試薬:)
ローディング色素(loading dye):Fluo−3、AM(Molecular Probes F−1241)を無水DMSOに溶解し、アリコートに分けて凍結保存する。ローディング媒体中でのこの色素の溶解度を増大させるために、Fluo−3ストック溶液に10%(w/v)のプルロン酸(pluronic acid)(Molecular Probes F−127)を使用直前に添加する。
【0530】
(動員用緩衝液)
HBSS+20mM Hepes緩衝液+0.2%BSA、pH7.4、HBSS 10×[(w/oフェノールレッドおよび重炭酸ナトリウム(Gibco 14 065−049))];Hepes緩衝液 1M(Gibco 15 630−056)、BSA(Sigma A3675)。この動員用緩衝液(flux buffer)を、減圧濾過し、最大5日間まで冷蔵保存する。実験で使用する直前に、この緩衝液を湯浴内で37℃で温める。
【0531】
(アンタゴニスト)
試験化合物を動員用緩衝液で希釈し、ブラックマイクロプレート(black microplate)の4つのウェルに加えた(1化合物当たり4つを並行して測定する)。以下のコントロールウェルを用いた:100%応答のコントロール(抑制なし)では、動員用緩衝液を添加し;100%抑制の対照では、Ca動員を誘導するのに必要な濃度の5倍のケモカインを添加した。
【0532】
(アゴニスト(ケモカイン)プレートの調製)
ケモカインを、動員用緩衝液で、細胞を刺激するのに必要な目的濃度よりも4倍高い濃度に希釈する(すなわち、SDF−1αについては2.5nM)。ケモカインを、未処理の96−ウェルSeroウェル複合プレート(Sero well compound plate)(Internatioal Medical,Sterilinコード611F96)に加えた。ネガティブコントロールウェル(ベースラインをモニターする)では、ケモカインの代わりに動員用緩衝液を加える。色素のローディング効率をチェックするためのポジティブ対照ウェルでは、20μMのジギトニン(最終濃度)もまた含めた。アゴニストプレートを、FLIPR(37℃)内で15〜30分間インキュベートした。
【0533】
(SUP−T1細胞においてSDF−1α誘導Ca動員の抑制を測定するための細胞ローディングプロトコール)
SUP−T1細胞は、室温(RT)で遠心分離し、ローディング培地(2%FBSおよび4μM Fluo−3、AMを含むRPMI−1640)に再懸濁した。細胞を室温で45分間インキュベートし、次に、動員用緩衝液で2回洗浄し、次に動員用緩衝液中で室温にて10分間インキュベートした。細胞を遠心分離し、動員用緩衝液に、3×106個/mLの密度で再懸濁した。この細胞懸濁液のアリコート100μL(3×105個の細胞)を、ブラックマイクロプレート(Costar 3603)の各ウェルに加えた。これらのウェルは、既に50μLの試験化合物溶液(所望の最終化合物濃度より3倍高い濃度)を含んでいる。次に、このマイクロプレートを室温で穏やかに遠心分離する。次に、細胞がマイクロプレートのウェルの底部に均一に広がったことを顕微鏡で確認し、試験を行う前に、そのマイクロプレートをFLIPR内(37℃)で10分間インキュベートした。
【0534】
(FLIPRにおける時間の関数としての蛍光測定値)
FLIRPの設定(カメラの露光時間およびレーザー出力)は、8,000〜10,000ユニットの初期蛍光値が得られるように調整する。20秒でのベースラインをモニターした後、ブラックピペット先端部を備える自動ピペッティング装置によりアゴニスト(ケモカイン)(50μL)を加える。蛍光は、(始めの2分間は)2秒毎に、その後(更に2分間)は6秒毎に、マイクロプレートの全てのウェルで同時に測定する。4つの同一ウェルからなる各セット(1種類の試験化合物)について測定した平均Ca動員を、FLIPRソフトウェアにより算出した。
【0535】
上記の方法を用いると、本発明の化合物は、SUP−T1細胞において、固定濃度5μg/mLにおいて、SDF−1α誘導Ca動員を0〜100%抑制することが判明した。
【0536】
(実施例102)
(MT−4細胞におけるHIV−1(NL4.3)複製の抑制についてのアッセイ)
HIV−1 NL4.3(またはIIIB)の複製の抑制についてのアッセイを、先に記載されているようにして行った(Bridgerら,J.Med.Chem.1999,42,3971−3981;De Clercqら,Proc.Natl.Acad.Sci、1992,89,5286−5290;De Clercqら,Antimicrob.Agents Chemother.1994,38,668−674;Bridgerら,J.Med.Chem.1995,38,366−378)。抗HIV活性および細胞障害性の測定を、並行して行った。それらは、各種濃度の試験化合物の存在下での、HIVに感染させてあるMT−4細胞の生存率に基づく。MT−4細胞を5日間増殖させた後、テトラゾリウムベースの比色的3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)法により、96ウェルマイクロトレイにおける生細胞の数を定量した。これらの全てのアッセイにおいて、ウイルスインプット(ウイルスの感染多重度、MOI)は0.01、または50%細胞培養感染量(CCID50)の100倍とした。EC50は、ウイルス感染細胞の50%をウイルスの細胞壊死性(cytopathicity)から防護するのに必要な濃度として定義した。
【0537】
本発明の化合物をMT−4細胞内でHIV−1 NL4.3またはIIIB複製の抑制について試験した場合、それらは0.002〜20.0μg/mLのEC50値を示すことが判った。
【0538】
以下の式1の化合物もまた、上記で述べた方法と同様にして調製される:
(4−アミノメチル−ピリジン−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(3−アミノメチル−ピリジン−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
1−(3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−エタノン
1−(5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−エタノン
3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド
N−(3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ヒドロキシルアミン
N−(5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ヒドロキシルアミン
N−(3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−O−メチル−ヒドロキシルアミン
N−(5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−O−メチル−ヒドロキシルアミン
(4−アミノメチル−2−メトキシメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−メトキシメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
N−(2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ホルムアミド
N−(4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ホルムアミド
N−(2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ヒドロキシルアミン
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(2,6−ビス−アミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(3−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノール
(2−アミノメチル−6−メトキシメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
N−(3−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ヒドロキシルアミン
N−(3−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−O−メチル−ヒドロキシルアミン
[2−アミノメチル−4−(1H−イミダゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(2H−ピラゾール−3−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−オキサゾール−2−イル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−フラン−2−イル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−チアゾール−2−イル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−ピリジン−2−イル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−ピペリジン−2−イル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−3−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノール
(2−アミノメチル−5−メトキシメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−5−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタノール
(4−アミノメチル−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(4,6−ビス−アミノメチル−ピリジン−3−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アリルアミノメチル−2−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アリルアミノメチル−4−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−2−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−5−クロロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−5−ブロモ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−5−ニトロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
4−アミノメチル−3−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル
(5−アミノ−2−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−フルオロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−クロロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−ブロモ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−ニトロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル
(4−アミノ−2−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−トリフルオロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−2−フルオロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−2−クロロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−2−ブロモ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−2−ニトロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル
(2−アミノ−4−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アミノメチル−チオフェン−2−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−チオフェン−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−フラン−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−1H−ピロール−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−1−メチル−1H−ピロール−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(3−アミノメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(3−アミノメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アミノメチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アミノメチル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アミノメチル−チアゾール−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アミノメチル−ピリミジン−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アミノメチル−ピリダジン−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アリルアミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノール
(3−アリルアミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノール
(4−アリルアミノメチル−2−メトキシメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(3−アリルアミノメチル−4−メトキシメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−5−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−メタノール
4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−メタノール
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(4−シクロプロピルアミノメチル−2−メトキシメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(2−シクロプロピルアミノメチル−4−メトキシメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸ヒドラジド
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(2,4−ビス−アリルアミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アリルアミノメチル−2−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アリルアミノメチル−4−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(2,4−ビス−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−プロピル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アリル−2−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
酢酸3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジルエステル
酢酸5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジルエステル
酢酸4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−3−シクロプロピルアミノメチル−ベンジルエステル
酢酸2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−5−シクロプロピルアミノメチル−ベンジルエステル
酢酸3−アリルアミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジルエステル
酢酸5−アリルアミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジルエステル
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒドオキシム
3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒドオキシム
N−(5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−アセトアミド
N−(3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−アセトアミド
N−(3−(アセチルアミノ−メチル)−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−アセトアミド
N−(2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−アセトアミド
(6−アミノメチル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(7−アミノメチル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン。
本願は、米国特許法第119条(e)項の下で、仮出願60/232,891(2000年9月15日に出願);60/234,510(2000年9月22日に出願);0/233,087(2000年9月15日に出願);および60/234,816(2000年9月22日に出願)からの優先権を主張する。これらの出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。
【0002】
(技術分野)
本発明は、一般に、新規の化合物、薬学的組成物およびそれらの使用に関する。本発明は、より詳細には、CXCR4およびCCR5を含むケモカインレセプターに結合し、かつヒト免疫不全ウイルス(HIV)による標的細胞の感染に対する保護効果を示す新規の複素環式化合物に関する。
【0003】
(発明の背景)
複合体を調節し、リンパ系細胞の運動、血管外遊走および誘発剤(inciting agent)に対する白血球の組織浸潤のために重要な生物学的活性の1対を重ね合わせることによって、少なくとも部分的に機能する、およそ40個のヒトケモカインが記載されている(例えば、P.Ponath,Exp.Opin.Invest.Drugs,7:1〜18,1998;Baggiolini,M.Nature 392,565〜568(1998);Locatiら、Annu.Rev.Med.50,425−40(1999)を参照のこと)。これらの走化性サイトカインまたはケモカインは、およそ8〜10kDaのサイズのタンパク質のファミリーを構成する。ケモカインは、三次構造を維持することに関与する4個の保存性システインからなる、共通の構造的モチーフを共有するようである。ケモカインの2つの主要なサブファミリーが存在する;「CC」すなわちβ−ケモカイン、および「CXC」すなわちα−ケモカイン。これらのケモカインのレセプターは、レセプターの天然リガンドを構成するケモカインに基づいて分類される。β−ケモカインのレセプターは、「CCR」と表わされ、一方、α−ケモカインのレセプターは、「CXCR」と表わされる。
【0004】
ケモカインは、炎症の開始および維持における主要な媒介物であると考えられている(Humana Press(1999)によって公開されたChemokines in Disease,C. Herbert編;Murdochら、Blood 95,3032〜3043(2000)を参照のこと)。より詳細には、ケモカインは、内皮細胞機能(損傷後の脈管形成および再エンドセリンゼーション(re−endothelialization)の間の増殖、遊走および分化を含む)の調節の際に、重要な役割を果たすことが見出されている(Guptaら、J.Biol.Chem.,7:4282〜4287(1998);Volinら、Biochem.Biophys Res.Commun.242,46〜53(1998))。2つの特定のケモカインは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染の原因に関係している。
【0005】
ほとんどの場合において、HIVは、初めは、そのgp120エンベロープタンパク質を介して、標的細胞のCD4レセプターに結合する。コンホメーション変化は、gp120において起き、これは、ケモカインレセプター(例えば、CCR5)への後の結合を生じるようである(Wyattら、Science,280:1884〜1888(1998);Rizzutoら、Science,280:1949〜1953(1998);Bergerら、Annu.Rev.Immunol.17:657〜700(1999))。感染において引き続き生じるHIV−1単離体は、CXCR4ケモカインレセプターに結合する。
【0006】
HIVによるCD4への初めの結合後に、ウイルス細胞融合(これは、ケモカインレセプターファミリーのメンバーによって媒介される)は、マクロファージ向性(M−tropic)およびT細胞株向性(T−tropic)のHIV−1単離体についての融合補助因子として働く異なるメンバーを用いて、生じる(Carrollら、Science,276:273〜276 1997;Fengら、Science 272,872〜877(1996);Bleulら、Nature 382,829〜833(1996);Oberlinら、Nature 382,833〜835(1996);Cocchiら、Science 270,1811〜1815(1995);Dragicら、Nature 381,667〜673(1996);Dengら、Nature 381,661〜666(1996);Alkhatibら、Science 272,1955〜1958,1996)。患者内での感染の経過の間、HIV粒子の大部分は、M−tropicウイルス表現型から、より病原性のT−tropicウイルス表現型に変化するようである(Blaakら、Proc.Natl.Acad.Sci.97,1269〜1274(2000);Miedemaら、Immune.Rev.,140:35(1994);Simmondsら、J.Virol.70,8355〜8360(1996);Tersmetteら、J.Virol.62,2026〜2032,1988);Connor,R.I.,Ho,D.D.J.Virol.68,4400〜4408(1994);Schuitemakerら、J.Virol.66,1354〜1360(1992))。M−tropicウイルス表現型は、CCR5レセプターへの結合後に細胞に侵入する、ウイルスの能力に関連するが、T−tropicウイルス表現型は、CXCR4レセプターへの結合およびCXCR4レセプターとの膜融合後の細胞へのウイルス侵入に関連する。臨床学的観察は、CCR5における遺伝子変異を有する患者がHIV感染に対して耐性であるか、またはあまり感受性でないようであることを示唆する(Liuら、Cell 86,367〜377(1996);Samsonら、Nature 382,722〜725(1996);Michaelら、Nature Med.3,338〜340(1997);Michaelら、J.Virol.72,6040〜6047(1998);Obrienら、Lancet 349,1219(1997);Zhangら、AIDS Res.Hum.Retroviruses 13,1357〜1366(1997);Ranaら、J.Virol.71,3219〜3227(1997);Theodorouら、Lancet 349,1219〜1220(1997))。HIVが細胞への侵入を媒介することが報告されているケモカインレセプタの数にもかかわらず、CCR5およびCXCR4は、広範な種々の主要な臨床学的HIV−1株によって使用される生理学的に関連するコレセプターのみであるようである(Zhangら、J.Virol.72,9307〜9312(1998);Zhangら、J.Virol.73,3443〜3448(1999);Simmondsら、J.Virol.72,8453〜8457(1988))。CXCR4を使用するT−tropicウイルスの融合および侵入は、天然のCXC−ケモカイン間質性細胞誘導第1因子によって阻害されるが、CCR5を使用するM−tropicウイルスの融合および侵入は、天然のCC−ケモカイン(すなわち、Regulated on Activation Normal T−cell Expressed and Secreted)(RANTES)、およびマクロファージ炎症性タンパク質(MIP−1αおよびMIP−1β))によって阻害される。
【0007】
HIV侵入のための補助因子としての作用に加えて、ウイルス関連gp120の、CXCR4との直接的な相互作用は、CD8+T細胞アポトーシスおよび神経細胞アポトーシスの誘導によるAIDS関連痴呆の起こりうる理由として、現在示唆されている(Hesselgesserら、Curr.Biol.8,595〜598(1998);Hesselgesserら、Curr.Biol.7,112〜121(1997);Hesselgesserら、「Chemokines and Chemokine receptors in the Brain」in Chemokines in Disease(Humana Press(1999)によって刊行),C.Herbert編;Herbeinら、Nature 395,189〜194(1998);Buttiniら、Nature Med.4,441〜446(1998);Ohagenら、J Virol.73,897〜906(1999);Biard−Piechaczykら、Virology 268,329〜344(2000);Sandersら、J.Neuroscience Res.59,671〜679(2000);Bajettoら、J.Neurochem.73,2348〜2357(1999);Zhengら、J.Virol.73,8256〜8267(1999))。
【0008】
しかしながら、ケモカインレセプターの、それらの天然リガンドへの結合は、HIV感染の媒介物としてのみよりも、より進化的に働きかつ中心的な役割を果たすようである。天然リガンド、プレB細胞(pre−B−cell)増殖刺激因子/間質性細胞誘導因子(PBSF/SDF−1)の、CXCR4ケモカインレセプターへの結合は、重要なシグナル伝達機構を提供する:CXCR4またはSDF−1ノックアウトマウスは、小脳、心臓および胃腸管の異常および子宮内での死を示す(Zouら、Nature,393:591〜594(1998);Tachibanaら、Nature,393:591〜594(1998);Nagasawaら、Nature 382,635〜638(1996))。CXCR4−欠失性マウスはまた、造血性欠失(Nagasawaら、Nature 382,635〜638(1996));CXCR4発現白血球の遊走を示し、SDF−1に対する造血性前駆体は、骨髄においてB細胞系統を維持し、そしてCD34+前駆体細胞を局在化するために重要であるようである(Bleulら、J.Exp.Med.187,753〜762(1998);Viardotら、Ann.Hematol.77,195〜197(1998);Auitiら、J.Exp.Med.185,111〜120(1997);Peledら、Science 283,845〜848(1999);Qingら、Immunity 10,463〜471(1999);Latailladeら、Blood 95,756〜768(1999);Ishiiら、J.Immunol.163,3612〜3620(1999);Maekawaら、Internal Medicine 39,90〜100(2000);Fedykら、J.Leukocyte Biol.66,667〜673(1999);Peledら、Blood 95,3289〜3296(2000))。
【0009】
CXCR4への結合の際にSDF−1によって提供されるシグナルはまた、腫瘍細胞増殖および腫瘍増殖に関連する脈管形成の調節に重要な役割を果たし得(「Chemokines and Cancer」(Humana Press(1999)によって刊行);B.J.Rollins編;Arenburgら、J.Leukocyte Biol.62,554〜562(1997);Mooreら、J.Invest.Med.46,113〜120(1998);Mooreら、Trends cardiovasc.Med.8,51〜58(1998);Seghalら、J.Surg.Oncol.69,99〜104(1998)を参照のこと);公知の血管形成増殖因子VEG−FおよびbFGFは内皮細胞におけるCXCR4レベルをアップレギュレートし、そしてSDF−1は、インビボで新血管新生を誘導し得る(Salcedoら、Am.J.Pathol.154,1125〜1135(1999));CXCR4を発現する白血病細胞は、遊走し、そしてリンパ節およびSDF−1を発現する骨髄間質性細胞に付着する(Burgerら、Blood 94,3658〜3667(1999);Araiら、Eur.J.Haematol.64,323〜332(2000);Bradstockら、Leukemia 14,882〜888(2000))。
【0010】
SDF−1のCXCR4への結合はまた、アテローム性動脈硬化症(Abi−Younesら、Circ.Res.86,131〜138(2000))、腎臓同種移植拒絶(Eitnerら、Transplantation 66,1551〜1557(1998))、ぜん息およびアレルギー性気道炎症(Ysselら、Clinical and Experimental Allergy 28,104〜109(1998);J.Immunol.164,5935〜5943(2000);Gonzaloら、J.Immunol.165,499〜508(2000))、アルツハイマー病(Xiaら、J.Neurovirology 5,32〜41(1999))、ならびに関節炎(Nankiら、J.Immunol.164,5010〜5014(2000))の病因論に関係している。
【0011】
ケモカインとそれらのレセプターとの間の関係を、より理解するための試みにおいて、CXCR4ケモカインレセプターによるHIVの融合、侵入および複製をブロックする近年の実験は、モノクローナル抗体または有用な治療学的ストラテジーを示唆するようである小分子の使用を介して実行された(Scholsら、J.Exp.Med.186:1383〜1388(1997);Scholsら、Antiviral Research 35:147〜156(1997);Bridgerら、J.Med.Chem.42,3971〜3981(1999);Bridgerら、「Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors」Advances in Antiviral Drug Design 第3巻,l61〜229頁;JAI press(1999)によって刊行;E.De Clercq編)。ビシクラム(bicyclams)のような小分子は、CXCR4に特異的に結合するが、CCR5には結合しないようである(Donzellaら、Nature Medicine,4:72〜77(1998))。これらの実験は、インビトロで標的細胞へのHIV侵入と膜融合との相互作用を示した。より最近では、ビシクラムはまた、侵入のためにCXCR4を使用するネコ免疫不全ウイルス(FIV)の融合および複製を阻害することが示された(Egberinkら、J.Virol.73,6346〜6352(1999))。
【0012】
さらなる実験は、ビシクラムが、用量に依存して、125I−標識化SDF−1のCXCR4への結合、および(細胞内カルシウムの増加によって示される)SDF−1に対する単一形質導入を阻害することを示している。従って、ビシクラムはまた、アンタゴニストとして、間質性誘導因子またはSDF−1α、天然ケモカインの、CXCR4への結合から生じる単一形質導入に対して機能的であった。ビシクラムはまた、非HIV感染細胞におけるHIV gp120(エンベロープ)誘導アポトーシスを阻害した(Blancoら、Antimicrobial Agents and Chemother.44,51〜56(2000))。
【0013】
米国特許第5,583,131号;同第5,698,546号;同第5,817,807号;同第5,021,409号;および同第号6,001,826(これらは、本明細書中でその全体が参考として援用される)は、インビトロ試験においてHIV−1およびHIV−2に対して活性である環式化合物を開示している。それは、続いて発見され、そしてさらに、係属中の米国特許出願番号第09/111,895および同第60/172,153に開示され、これらの化合物は、特定の細胞の免疫系の表面上に発現されるケモカインレセプターCXCR4に結合することによって、抗HIV活性を示す。従って、この競合的な結合は、侵入のためにCXCR4レセプターを使用するHIVによる感染から、これらの標的細胞を保護する。さらに、これらの化合物は、CXCR4、ケモカイン間質性細胞誘導第1α因子(SDF−1)に対する天然リガンドの結合、シグナル伝達および走化性効果を拮抗させる。本発明者らは、さらに、これらの新規な化合物が、インビトロでのCCR5レセプターへの結合によって、標的細胞のHIV感染に対して保護効果を示すことを開示した。
【0014】
さらに、本発明者らは、米国特許出願第09/495,298号に、上記特許に記載されるこれらの環式ポリアミノ抗ウイルス剤が、白血球の産生を促進し、かつ抗ウイルス特性を阻害する効果を有することを開示している。従って、これらの薬剤は、化学療法の副作用を制御し、骨髄移植の成功を高め、創傷治癒および火傷処置を向上させ、そして白血病において細菌感染と闘うために有用である。
【0015】
より最近では、本発明者らは、米国特許出願第09/535,314号において、免疫系の特定の細胞の表面上で発現されるケモカインレセプターCXCR4およびCCR5に結合することによって抗HIV活性を示す、一連の複素環式化合物を開示した。それによって、この競合的な結合は、侵入のためにCXCR4レセプターまたはCCR5レセプターを使用するHIVによる感染から、これらの標的細胞を保護する。さらに、これらの化合物は、CXCR4に対する天然リガンド、ケモカイン間質性細胞誘導第1α因子(SDF−1)および/またはCCR5に対する天然リガンド、ケモカインRANTESの結合、シグナル伝達および走化性効果と拮抗する。
【0016】
本明細書中において、本発明者らは、新規の化合物を開示しており、この化合物は、以前に開示された大環式化合物と同じ様式で、ケモカインレセプターCXCR4またはCCR5に結合することによって、標的細胞のHIV感染に対する保護効果を示す。さらに、これらの化合物は、CXCR4に対する天然リガンド、ケモカイン間質性細胞誘導第1α因子(SDF−1)および/またはCCR5に対する天然リガンド、ケモカインRANTESの結合、シグナル伝達および走化性効果と拮抗する。
【0017】
上記書類の引用は、前出のいずれもが適切な従来技術であるという承認として意図されていない。日付に関する全ての記載またはこれらの書類の内容に関する表示は、出願人に入手可能な情報に基づいており、これらの書類の日付または内容の正確さに関する、いずれの承認も構成しない。さらに、本願の全体を通して参照される全ての書類は、それら全体が本明細書中で参考として援用される。
【0018】
(発明の要旨)
本発明は、ケモカインレセプターに結合し、このケモカインレセプターへの天然リガンドの結合を阻害する新規の化合物を提供する。本発明の化合物は、HIV感染からの標的細胞に対する保護効果を示す薬剤として有用である。本発明の他の実施形態は、ケモカインレセプターのアンタゴニストまたはアゴニストとして、およびこれらの化合物が、これらのレセプターへのケモカインの結合を阻害する能力に関連した、他の生物学的活性として働く化合物である。
【0019】
本発明の化合物は、式(1)の化合物であり、薬学的に受容可能な塩およびそのプロドラッグ形態を含む。式(1)の化合物は、以下の式:
【0020】
【化2】
の化合物であり、
ここで:
環Aは、必要に応じて、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み;
点線は、任意の不飽和を表し;
R1、R2およびR3は、非干渉置換基であり;
kは、0〜4であり;
lは、0、1または2であり;
Xは、非置換または置換のCまたはN;あるいはOまたはSであり;
Arは、芳香族部分またはへテロ芳香族部分の残基であり;
各nは、独立して、0〜2であり;
各Rは、独立して、Hまたはアルキル(1〜6C)であり;
jは、0〜3であり;そして、
各Yは、独立して、CR2NR(CR2)nB以外の、本明細書中で定義される任意の置換基であり、ここで、Bは、芳香族またはへテロ芳香族または他の複素環である。
【0021】
好ましくは、各Yは、独立して、ハロ、OH、SH、SO、SO2、または1〜20C原子の有機部分(Nを含まない)であり、ここで、このような2個のYは、Arと結合して、縮合環を形成するか、または、以下:
−(CR2)mCN、
−(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mNR(CR2)mNRR4、
−(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mCO(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4、
−(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mNRCO(CR2)mNRR4、
−(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR5 2、
−CH=N−Z、
−(CR2)mZ、
−NR(CR2)mZ、
−(CR2)mNROH、
(CR2)mCONROH、および、
(CR2)mCR=NOH、
からなる群より選択され、
そして、ここで、YはグアニジノまたはNHNHR、またはアミジノを含み;
ここで、Zは5〜12環員を含む、必要に応じて置換された芳香族部分またはへテロ芳香族部分であり;そして、
ここで、Rは、上記で定義される通りであり、各mは、独立して、0〜4であり、そしてR4および各R5は、独立して、H、アルキル(1〜6C)、アルケニル(1〜6C)、アルキニル(1〜6C)またはアシル(1〜6C)であり、各々必要に応じて、1つ以上の非芳香族、非複素環式置換基によって置換されており、そしてここで、2つのR5は結合して、環式アミンを形成し得、必要に応じて、N、OおよびSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む。
【0022】
本発明の化合物は、特に、YがCR2NR(CR2)nB(ここで、Bは、芳香族またはへテロ芳香族または他の複素環である)である実施形態を除く。
【0023】
任意の置換基は、以下に定義される。
【0024】
本発明は、式(1)の化合物の治療学的に有効な量を含有する、薬学的組成物;このような薬学的組成物を投与する工程を包含する、人体または他の哺乳動物の体の疾患を処置する方法、およびケモカインレセプターの、その天然リガンドへの結合をブロックまたは阻害するための方法(上記ケモカインレセプターを式(1)の化合物の有効な量と接触させる工程を包含する)、を包含する。
【0025】
本発明はまた、ケモカインレセプターの、その天然リガンドとの結合をブロックまたは阻害することが有効である疾患を処置するための医薬の製造における式(1)の化合物の使用に関し、ここで、本方法は、式(1)の化合物の治療学的に有効な量を含有する組成物を処方する工程を包含し得る。本発明はまた、ケモカインレセプター(病原性因子によるこのケモカインレセプターへの結合は、疾患または病理を生じる)を有する標的細胞を保護する方法を提供し、この方法は、式(1)の化合物の治療学的に有効な量を包含する薬学的組成物を、哺乳動物被験体に投与する工程を包含する。
【0026】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」の形態、すなわち、化合物の保護形態(患者への投与後に化合物を放出する)であり得る。例えば、この化合物は、体液(例えば、血流)中の加水分解によって分離され、従って、活性化合物を放出するか、または体液中で酸化されるか、または還元されてこの化合物を放出する、保護基を有し得る。プロドラッグの議論は、「Smith and Williams’Introduction to the Principles of Drug Design」,H.J.Smith,Wright,第2版,London 1988において見出され得る。
【0027】
薬学的に受容可能である酸付加塩(例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩など)もまた、本発明に含まれる。無機塩基との塩の例としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネシウムなど)、アルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。有機塩基との塩の例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。本文脈における無毒性は、処置をしていない感染患者についての予後を参照して考慮されなければならない。
【0028】
(本発明を行う様式)
本発明は、ケモカインレセプター活性を調節する薬剤として働き得る、式(1)の化合物に関する。このようなケモカインレセプターとしては、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、ならびにCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5、好ましくはCXR4および/またはCCR5が挙げられるがこれらに限定されない。
【0029】
これらの化合物は、天然リガンドまたはケモカインの、レセプター(例えば、標的細胞のCXCR4および/またはCCR5)への結合に影響を与える。
【0030】
従って、これらの化合物は、ケモカインレセプター(例えば、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、ならびにCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5)に影響を与え(ここで、このようなケモカインレセプターは、多数のヒト炎症性疾患、ならびに免疫調節性疾患および癌の重要な媒介物として関連する)、このような疾患を処置または予防するために有用であるように、このようなケモカインレセプターの活性を調節する。
【0031】
特に、式1の化合物は、ケモカインレセプターに特異的に結合するような様式で、HIV感染からの標的細胞に対する保護効果を有する。
【0032】
本明細書中で使用される場合、用語「モジュレータ」は、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的なアンタゴニストおよび/または部分的なアゴニスト、インヒビターならびに活性化剤を含むことが意図される。本発明の好ましい実施形態において、式1の化合物は、HIVの、ケモカインレセプター(例えば、標的細胞のCXCR4および/またはCCR5)への結合を阻害することによって、HIV感染に対する保護効果を示す。本発明は、標的細胞を、ケモカインレセプターへの結合を阻害する際に有効な量の化合物と接触させる工程を包含する方法を、包含する。
【0033】
用語「治療学的に有効な量」とは、細胞、組織、器官、系、動物またはヒトにおける生物学的応答または医学的応答(研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探究されている)を誘発する被験体化合物の量を意味する。
【0034】
目的の化合物の「投与(administration)」および/または「投与する(administering)」という用語は、本発明の化合物(本発明の化合物のプロドラッグを含む)を処置の必要な個体に提供することとして意味されることが理解されるべきである。
【0035】
ケモカインレセプターを阻害する本発明の化合物は、造血に関連する疾患の予防的処置および治療的処置の両方のために使用され得る(化学療法の副作用を制御すること、骨髄移植の成功を高めること、創傷治癒および火傷処置を促進すること、ならびに白血病における細菌性感染と闘うことを含むがこれらに限定されない)。
【0036】
ケモカインレセプターの活性および機能を阻害する本発明の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない炎症に関連した疾患を処置するために使用され得る:炎症性疾患またはアレルギー性疾患(例えば、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば、特発性肺線維症、または慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎に関連するILD));全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫の刺傷アレルギー;自己免疫疾患(例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病);糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎(autoimmune throiditis)、移植片拒絶(同種移植拒絶または対宿主性移植片病を含む);炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎);脊椎関節症;強皮症;乾癬(T細胞媒介性乾癬を含む)、ならびに炎症性皮膚病(例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎(例えば、壊死性脈管炎、皮膚脈管炎、および過敏性脈管炎));好酸球性骨肉芽腫(eosinphilic myotis)、好酸球性筋膜炎;ならびに癌。
【0037】
ケモカインレセプター機能を活性化させるか、または促進させる本発明の化合物は、以下に関連した疾患を処置するために使用され得る:化学療法、放射線療法、増強した創傷治癒および火傷処置、自己免疫疾患のための治療もしくは他の薬物療法(例えば、コルチコステロイド療法)、または自己免疫疾患および移植片拒絶/移植拒絶(これらは、免疫抑制を引き起こす)の処置の際に使用される従来の薬物の組み合わせ、を受ける個体などの免疫抑制;レセプター機能または他の原因における先天性欠乏症に起因する免疫抑制;ならびに感染症(例えば、寄生虫病(蠕虫感染(例えば、線虫(回虫))を含むがこれに限定されない));鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症;吸虫;内蔵の寄生虫、内臓幼虫移行症(例えば、トキソカラ属)、好酸球性胃腸炎(例えば、Anisaki spp.、Phocanema ssp.)、皮膚幼虫移行症(Ancylostona braziliense、Ancylostoma caninum);マラリアを引き起こす原虫である、Plasmodium vivax、ヒトサイトメガロウイルス、Herpesvirus saimiri、およびカポージ肉腫ヘルペスウイルス(ヒトヘルペスウイルス8としても公知)、ならびにポックスウイルスMoluscum contagiosum。
【0038】
式1の1つ以上の化合物は、任意の他の薬学的組成物と組み合わせて使用され得、ここで、このような併用治療は、ケモカインレセプター活性を調節し、それによって、造血、炎症、自己免疫、炎症性皮膚病、癌、炎症性腸疾患および免疫調節性障害に関連した疾患を予防および処置する。
【0039】
本発明は、HIVの予防または処置において有用な1つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得ることもまた、考えられる。このような薬剤の例としては、以下が挙げられる:
(1)ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター(例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、アバカビル(abacavir)、スタブジン(stavudine)、アデフォビル(adefovir)、アデフォビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、フォジブジントドキシル(fozivudine todoxil)など)
(2)非ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター(抗酸化活性を有する薬剤(例えば、イミュノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)などを含む)(例えば、ネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、ロビライド(loviride)、イミュノカル、オルチプラズなど);ならびに、
(3)プロテアーゼインヒビター(例えば、サキナビル、リトナビル(ritonavir)、インジナビル(indinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、パリナビル(palinavir)、ラシナビル(lasinavir)など)。
【0040】
式(1)の化合物とHIV薬剤との組み合わせの範囲は、(1)、(2)および/または(3)に限定されないが、主に、HIVの処置のために有用な任意の薬学的組成物とのいずれかの組み合わせを含有する。さらに、このような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他のHIV薬剤は、別々にかまたは併用して投与され得る。さらに、1つのエレメントの投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後であり得る。
【0041】
式(1)の化合物は、経口的、非経口的(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、大槽内の注射または注入、皮下注射、あるいは移植)に、吸入噴霧、鼻、膣、直腸、舌下または局所的な投与経路によって、投与され得、そして各投与経路に適切な従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投薬単位処方において、単独でかまたは一緒に処方され得る。
【0042】
式1の化合物は、全て活性であり、動物(マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコおよびサルを含むがこれらに限定されない)を処置するために使用される。本発明の化合物はまた、ヒトにおいて使用するために有効である。
【0043】
式1の化合物は、水和物または溶媒和物の形態であり得る。位置異性体(regioisomer)、立体異性体、配座異性体またはジアステレオ異性体(diasteroisomeric)形態として存在し得る、これらの式1の化合物は、このような形態の混合物として生じ得る。混合物は、所望の場合、公知の分離方法および精製方法を使用して、個々の異性体を単離するように、処理され得る。例えば、式(1)の化合物がラセミ化合物である場合、この化合物は、光学分割によって、(S)−化合物と(R)−化合物とに分離され得る。個々の光学異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【0044】
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤、および有効量の式1の化合物を含有する薬学的組成物に関する。式1の化合物は、単独で投与され得るか、または薬学的に受容可能なキャリア(例えば、固形処方物(例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤など);液状処方物(例えば、シロップ、注射剤など)の混合物として、経口投与または非経口投与され得る。非経口処方物の例としては、注射剤、点滴剤、坐剤、ペッサリーが挙げられる。
【0045】
ケモカインレセプター調節を必要とする状態を処置または予防する際に、適切な投薬量レベルは、一般的に、1日当たり患者の体重1kg当たり約0.01〜500mgであり、これは、単回用量または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投薬量レベルは、約0.1〜250mg/kg/日である。任意の特定の患者についての特定の用量レベルおよび投薬頻度は変更され得、そして使用される特定の化合物の活性、代謝安定性、および化合物の活性の長さ、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物併用、患者の状態の重篤度、ならびに患者の受ける治療を含む、種々の因子に依存することが理解される。
【0046】
本発明はさらに、ケモカインレセプターに結合し、このケモカインレセプターへの天然リガンドの結合を阻害する、新規の化合物を提供する。本発明の化合物は、HIV感染からの標的細胞に対する保護効果を示す薬剤として有用である。本発明の化合物はまた、ケモカインレセプターのアンタゴニストまたはアゴニスト、ならびにこれらの化合物がケモカインの、これらのレセプターへの結合を阻害する能力に関連した他の生物学的活性として有用である。
【0047】
(置換基のさらなる記載)
式1の化合物において、Rは、直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり得るか、または環式であり得、そして必要に応じて、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される1〜2個の置換基によって置換され得る。好ましくは、各Rは、Hまたは低級直鎖アルキル(1〜4C)、好ましくは、メチルである。
【0048】
Arは、単環系または縮合環系を含む芳香族部分またはヘテロ芳香族部分の残基であり、これは、単環式系において5〜6環員を含み、そして縮合環系において9〜12環員を含む。この残基は、必要に応じて置換され得る。必要に応じて置換される芳香族基およびヘテロ芳香族基の例としては、以下が挙げられる:ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナタサレン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピロール、インドール、イミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリンおよびベンゾピラン。窒素および硫黄を含むヘテロ芳香族環のオキシドもまた、本発明に含まれる。特に好ましい形態のArは、フェニレン、ピリジレンまたはピリジニレンである。
【0049】
式(1)の化合物が「必要に応じて置換され(optionally substituted)」ている元素を含む場合、これらの置換基は、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボン酸、必要に応じて置換されたアルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基、必要に応じて置換されたヒドロキシル基、必要に応じて置換されたチオール基、必要に応じて置換されたアミノ基、必要に応じて置換されたアシル基、必要に応じて置換されたカルボキシレート基、カルバメート基、カルボキサミド基またはスルホンアミド基、あるいは必要に応じて置換された芳香族基または複素環式基である。
【0050】
ハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、フッ素および塩素が好ましい。
【0051】
必要に応じて置換されたアルキルの例としては、C1−10アルキル(メチル、エチル、エチルプロピルなどを含む)が挙げられ;必要に応じて置換されたアルケニル基の例としては、C2−10アルケニル(例えば、アリル、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど)が挙げられ;そして、必要に応じて置換されたシクロアルキル基の例としては、C3−10シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど)が挙げられる。これらの場合において、C1−6アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルが好ましい。任意の置換基はまた、必要に応じて置換されたアラルキル(例えば、フェニルC1−4アルキル)、またはヘテロアルキル(例えば、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、など)であり得る。複素環式基は、1〜4個のヘテロ原子を含む、5〜6員環であり得る。
【0052】
必要に応じて置換されたヒドロキシル基およびチオール基の例としては、置換基が、必要に応じて置換されたアルキル(例えば、C1−10アルキル)(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルなど、好ましくは、(C1−6)アルキル);必要に応じて置換されたシクロアルキル(例えば、C3−7シクロアルキルなど)(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど));必要に応じて置換されたアラルキル(例えば、フェニル−C1−4アルキル(例えば、ベンジル、フェネチルなど))であるものが挙げられる。ここで、2個の隣接したヒドロキシル置換基またはチオール置換基が存在する場合、ヘテロ原子は、アルキレン基(例えば、O(CH2)nOおよびS(CH2)nS(ここで、n=1〜5))によって結合され得る。例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。チオ−エーテル基のオキシド(例えば、スルホキシドおよびスルホン)もまた、含まれる。
【0053】
必要に応じて置換されたヒドロキシル基のさらなる例としては、必要に応じて置換されたC2−4アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、C1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)、ならびに必要に応じて置換された芳香族カルボニル基および複素環式カルボニル基(ベンゾイル、ピリジンカルボニルなどを含む)が挙げられる。
【0054】
必要に応じて置換されたアミノ基上の置換基は、互いに結合して環式アミノ基(例えば、5〜6員の環式アミノなど(例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなど))を形成し得る。上記環式アミノ基は置換され得、そしてこれらの置換基の例としては、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、必要に応じてハロゲン化されたC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、必要に応じてハロゲン化されたC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、C2−4アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどが挙げられ、好ましい置換基の数は1〜3個である。
【0055】
アミノ基はまた、例えば、必要に応じて置換されたアルキル基(C1−10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルなど)を含む);必要に応じて置換されたアルケニル基(例えば、アリル、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど)、または必要に応じて置換されたシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルなど)の基で、1回または2回(第二級アミンまたは第三級アミンを形成するために)置換され得る。これらの場合において、C1−6アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルが好ましい。アミン基はまた、必要に応じて、芳香族基または複素環式基、アラルキル(例えば、フェニルC1−4アルキル)またはヘテロアルキル(例えば、フェニル、ピリジン、フェニルメチル(ベンジル)、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど)で置換され得る。複素環式基は、1〜4個のヘテロ原子を含有する、5員環または6員環であり得る。「必要に応じて置換されたアミノ基」の任意の置換基は、「必要に応じて置換された環式アミノ基」について、上で定義された置換基と同じである。
【0056】
アミノ基は、必要に応じて置換された C2−4アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、またはC1−4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)、あるいはカルボニルまたはスルホニル置換された芳香族環または複素環式環(例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル、ピリジンカルボニルなど)で置換され得る。複素環は、上で定義される通りである。
【0057】
必要に応じて置換されたアシル基の例としては、以下に結合しているカルボニル基、またはスルフィニル基もしくはスルホニル基が挙げられる:水素;必要に応じて置換されたアルキル(例えば、C1−10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、好ましくは低級(C1−6)アルキルなど);必要に応じて置換されたシクロアルキル(例えば、C3−7シクロアルキルなど(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど));必要に応じて置換されたアルケニル(例えば、C2−10アルケニル(例えば、アリル、クロチル、2−ペンテニルなど)、好ましくは低級(C2−6)アルケニルなど);必要に応じて置換されたシクロアルケニル(例えば、C3−7シクロアルケニルなど(例えば、2−シクロペンチニル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンチニルメチル、2−シクロヘキセニルメチルなど));必要に応じて置換された5〜6員の単環式芳香族基(例えば、フェニルピリジルなど)。
【0058】
必要に応じて置換されたカルボン酸基(エステル基)の例としては、以下が挙げられる:必要に応じて置換されたアルキル(例えば、C1−10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、好ましくは低級(C1−6) アルキルなど);必要に応じて置換されたシクロアルキル(例えば、C3−7シクロアルキルなど(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど));必要に応じて置換されたアルケニル(例えば、C2−10アルケニル(例えば、アリル、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなど)、好ましくは低級(C2−6)アルケニルなど);必要に応じて置換されたシクロアルケニル(例えば、C3−7シクロアルケニルなど(例えば、2−シクロヘキセニルメチルなど));必要に応じて置換されたアリール(例えば、フェニル、ナフチルなど)、ならびにC1−4アリール(例えば、ベンジル、フェネチルなど)。メトキシメチル、メトキシエチルなどのような基もまた含まれる。
【0059】
必要に応じて置換されたカルボキサミド基およびスルホンアミド基の例としては、上で定義された「必要に応じて置換されたアミノ基」のようなアミンの定義の点から同一である。
【0060】
必要に応じて置換された芳香族基または複素環式基の例としては、フェニル、ナフチル、または1〜4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環が挙げられる。任意の置換基は、上記で列挙されたものと本質的に同一である。
【0061】
不干渉(noninterferring)置換基であるR1、R2およびR3は、「任意の置換基」として示されるものと類似している。好ましくは、R1は、上記の任意の置換基、好ましくは、ハロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヒドロキシル、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のチオール、および置換または非置換のアシルから選択される。好ましくは、kは0〜2であり、好ましくは0〜1であり、そしてより好ましくは0である。
【0062】
置換基R2およびR3は、好ましくは、すぐ上に列挙されたR1の好ましい実施形態から選択されるか、またはより好ましくは、連結して飽和または不飽和の環系、好ましくはベンゾ環系を形成し得る。
【0063】
上式1において、環Aを含む、必要に応じて置換された環系の例としては、以下が挙げられる:ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン。イオウ含有複素環のオキシドもまた、本発明に包含される。環Aを含む、上記環系において、任意の窒素原子は、水素、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはアリール基で置換され得るか、または、カルボキサミド、カルバメートもしくはスルホンアミドの窒素原子であり得る。lが、l=1の場合が好ましく、環Aが飽和であるのが好ましい。最も好ましい組み合わせは、テトラヒドロキノリンである。
【0064】
上式1において、Xは、CH(ピロール)、O(オキサゾール)、S(チアゾール)、NHまたはNR(イミダゾール)であり得、ここで、Rは、C1−6アルキル基、またはアシル、スルホニル基である。式1において、2つの隣接したR1ならびに/またはR2およびR3は、連結して、必要に応じて置換され縮合した5〜7員環を形成し得る。縮合環系の例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない:インドール、テトラヒドロインドール、ベンズイミダゾール、テトラヒドロベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、テトラヒドロベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロベンゾチアゾール。R2およびR3から得られる好ましい環系としては、ベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールを生じるものが挙げられる。
【0065】
式1の化合物において、環Aを含む環系と環Eを含む環系との間の(CR2)nリンカーの1つがn=0(すなわち、結合が単に共有結合である)場合が、好ましい。また、本文脈において(CR2)nの好ましい実施形態は、エチレンまたはメチレン、好ましくは、メチレンである。最も好ましい実施形態において、式1で示される窒素と環Aとの間の結合(linkage)は、結合(bond)であり、示される窒素と環Eとの間の結合は、CH2である。示されるように、環Eは、任意の位置(好ましくは、2位、4位または5位、最も好ましくは、2位)を介してリンカーに結合され得る。
【0066】
式1の化合物において、jの好ましい値は0〜2であり、好ましくは1〜2である。Yの実施形態は、Yが特定の窒素でない限り広範に変更され得る。従って、Yは、ハロ、OH、SH、SO、SO2などであり得るか、または1〜20個の炭素(必要に応じて、1個以上の炭素、ヘテロ原子(例えば、OまたはS)の置換基として含有する)であり得る。NがYに存在しない、好ましい実施形態としては、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヒドロキシル、必要に応じて置換されたチオール、および必要に応じて置換されたカルボキシレート、および飽和環または不飽和環が挙げられる。これらの置換基は上に記載されている。NがYに含まれる場合、Yは、本明細書中上記に示される部分から選択される。これらの置換基において、「Z」は、5〜12環員を含有する芳香族部分またはヘテロ芳香族部分である。従って、Yは、単環または縮合環を含み得る。「Z」の好ましい形態の例は、一価であること以外は、上記の芳香族残基「Ar」に関して示されるものと同一である。
【0067】
示されるように、特定の実施形態において、Hまたはアルキル(1−6C)として定義されるRは、R4およびR5によって置換され、これらは、より広い定義を有し、そしてRおよび上記のような具体的に必要に応じて置換されたアルケニル、アリールなどの実施形態を含み得る。R4およびR5の好ましい形態は、Rおよび必要に応じて置換されたアルケニルによって類型化されたものを含む。2個のR5が結合して環式アミン(1個以上のさらなるヘテロ原子(例えば、N、Oおよび/またはS)を含むものが挙げられる)を形成する実施形態もまた、好ましい。
【0068】
YがNを含む場合の、Yの好ましい形態は、Rが全ての場合においてHまたはメチル、好ましくはHであり、かつ2個のR5が結合している形態である。以下の式の形態:
−(CR2)mCN、
−(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mNR(CR2)mNRR4、
−(CR2)mCO(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mZ、および、
−NR(CR2)mZ、
およびYがグアニジノもしくはNHNHR、またはアミジノを含む形態:特に、(CR2)mがCH2、CH2CH2、もしくはCH2CH2CH2、またはmが0である場合、R4もしくはR5がHであるか、もしくは低級アルキル、アルケニルもしくはヒドロキシルであるか、またはR5の両方が同一である形態が、特に好ましい。
【0069】
−CH2NH2、CH2CH2NH2、−CH2NMe2、−CH2CH2NMe2、−CONH2、−CONMe2などが、特に好ましい。
【0070】
好ましいZは、必要に応じて置換された、ベンゼン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾール、インドール、チオフェン、テトラジン、ピリミジン、ピリジンなどの残基である。
【0071】
本発明の式1の新規化合物は、薬学的組成物として処方され得、これは局所的;経皮的(静脈内を含む);経口的に;および他の標準的な薬学的投薬経路によって、慣用的な臨床的実施によって決定されるように、哺乳動物被験体に投与され得る。
【0072】
ここで、本発明を一般的に記載してきたが、以下の実施例(例示によって提供されるが、特定化されなければ、本発明を限定することを意図しない)を参照することによって、本発明はより容易に理解される。
【0073】
(実験)
中間体8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンおよび8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンは、Bridger等の米国特許出願USSN09/535,314号(参照として本明細書に組み入れられる)に記載の手順に従って製造した。中間体N’−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミンは、Bridger等の米国特許出願USSN60/232,891号および同USSN60/234,510号(参照として本明細書に組み入れられる)に記載の手順に従って製造した。中間体1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロメチルベンズイミダゾールは、An,H.;Wang,T.:Mohan,V.;Griffey,R.H.;Cook,P.D.Tetrahedron 1998,54,3999−4012に記載のようにして製造した。
【0074】
(一般的手順)
((1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンのメシラートまたはアルキルクロライドによるN−アルキル化の一般的手順)
(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(もしくはアミン)(1〜1.4当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(もしくはK2CO3)(1.5〜2当量)およびKI(0.05〜0.16当量)のCH3CN(濃度:約0.1〜0.2M)中溶液に、メシラートまたはアルキルクロライド(たとえば1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロメチルベンズイミダゾール)(1〜1.4当量)を添加し、この混合物を、分析用薄層クロマトグラフィーでモニターしながら、50〜70℃で3〜25時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し(10mL/mmolのアミン)、NaHCO3飽和水溶液中またはブライン中のいずれかに注いだ(10mL/mmolアルコール)。分相し、水相をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL/mmolアミン)。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、減圧濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィーにより精製して、目的のN−アルキル化生成物を得た。
【0075】
(一般的手順A:NaBH3CNによる直接還元アミノ化)
アミン(1当量)の無水メタノール中の撹拌溶液(濃度:約0.1M)に、室温で、カルボニル化合物(約1〜2当量)を一度に添加した。このカルボニルが溶解したら(約5分)、NaBH3CN(約2〜4当量)を一度に添加し、得られた溶液を室温にて撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣にCH2Cl2(20mL/mmolのアミン)とブラインまたは1.0M NaOH水溶液(10mL/mmolアミン)を添加した。分相し、水相をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL/mmolアミン)。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィーにより精製した。
【0076】
(一般的手順B:NaBH(OAc)3またはNaBH4による直接還元アミノ化)
アミン(1当量)のCH2Cl2中の撹拌溶液(濃度:約0.2M)に、室温で、カルボニル化合物(約1〜2当量)、氷酢酸(0〜2当量)およびNaBH(OAc)3(約1.5〜3当量)を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。この反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液または1.0M NaOH水溶液のいずれかに注いだ(10mL/mmolアミン)。分相し、水相をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL/mmolアミン)。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィーにより精製した。
【0077】
同様に、アミン(1当量)の無水MeOH中の撹拌溶液(濃度:約0.1M)に、室温で、カルボニル化合物(1当量)を添加した。得られた溶液を、4〜24時間にわたり室温で撹拌するか、または加熱還流した。NaBH4(1〜2当量)を添加し、得られた混合物を室温で約20分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、CH2Cl2に溶解し、NaHCO3飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で順次洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し(2回)、1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。
【0078】
(一般的手順C:アルコールと塩化メタンスルホニルの反応)
アルコール(1当量)およびEt3N(1.5〜2当量)のCH2Cl2(またはTHF)中の撹拌溶液(濃度:約0.1M)に、室温(または0℃)で、塩化メタンスルホニル(約1.5当量)を添加し、この反応液を室温で、0.5〜1時間撹拌した。この反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液または飽和NH4Cl(10mL/mmolアルコール)のいずれかに注いだ。分層し、水層をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL/mmolアミン)。1つに集めた有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。この粗製物質は、クロマトグラフィーにより精製するか、または更に精製を行わないN−アルキル化工程のいずれかで用いた。
【0079】
(一般的手順D:酢酸中で飽和HBr(気体)を使用する塩の形成)
遊離塩基の氷酢酸(2mL)中溶液に、HBr(気体)の酢酸(2mL)飽和溶液を添加した。次に多量のエーテル(25mL)を加えて固体を析出させ、これをフラスコの底に沈殿させ、上清溶液をデカントした。この固体を、エーテルでデカンテーションすることにより洗浄し(3回×25mL)、残留している微量の溶媒を減圧除去した。更に精製するために、この固体をメタノールに溶解し、多量のエーテルで再析出させた。この固体をエーテルでのデカンテーションにより洗浄し、続いてこの固体を減圧(0.1Torr)乾燥して、目的の化合物を得た。
【0080】
(中間体)
(4−ヒドロキシメチルベンズアルデヒドの調製)
テレフタルジカルボキシアルデヒド(30.02g、224mmol)、メタノール(200mL)、パラジウム担持活性炭(10%、3.02g)および2−(アミノメチル)ピリジン(2.3mL、22mol、0.01mol当量)を水素化反応槽内で混合し、この反応混合物をParr水素化装置(Parr hydrogenator)で、40psiの水素下で2.5時間振盪した。この混合物をセライトで濾過し、固形物をメタノールで洗浄し、溶出液の溶媒を減圧除去した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:1)により精製して、表題の化合物(23.8g、78%)を白色固体として得た。
【0081】
【化3】
8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(13.96g、93.6mmol)の無水CH2Cl2(400mL)中の撹拌溶液に、活性二酸化マンガン(純度85%、82.22g、804mmol)を添加した。得られた不均質な混合物を18時間撹拌したら、その時点で、その黒色スラリーを、セライト固形物で濾過し、CH2Cl2で洗浄した(3回×50mL)。1つに集めた洗浄液を濃縮して、11.27g(82%)の表題に化合物を淡黄色固体として得た。この化合物は、更に精製を行わずに次の反応に使用した。
【0082】
【化4】
(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
一般的なN−アルキル化手順を用いて:8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(7.34g、49.6mmol)の無水CH3CN(250mL)中の撹拌溶液に、1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロメチルベンズイミダゾール(13.22g、49.6mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.5mL、89.2mmol)およびヨウ化カリウム(0.41g、8.2mmol)を添加し、この混合物を60℃、3.5時間撹拌した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1、続いて97:3および96:4)により精製して、この中間体アミン(6.38g、34%)を橙色の粘性のある油状物として得た。
【0083】
【化5】
((1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製
(2−アミノメチル)ベンズイミダゾール二塩酸塩水和物(5.96g、27.1mmol)の無水MeOH(250mL)中の撹拌溶液に、6、7−ジヒドロ−5H−キノリン−8−オン(3.99g、27.1mmol)を添加し、この混合物を室温で69時間撹拌した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.06g、54.2mmol)を2回に分けて添加し、この混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(150mL)で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2(2回×50mL)で抽出し、1つに集めた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、99:1、続いて98:2および96:4)により精製して、中間体アミン(3.59g、50%)を黄色泡状物として得た。
【0084】
【化6】
(AMD9679:N’−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,3−ベンゼンジメタンアミンの調製)
8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(6.43g、43mmol)のCH2Cl2(450mL)中の撹拌溶液に、室温にて、3−シアノベンズアルデヒド(5.69g、43mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(17.0g、80mmol)を添加し、この混合物を16時間撹拌した。反応を1N NaOH(200mL)でクエンチさせ、分相した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して、黄色油状物(11.7g)を得た。これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2/CH3OH)により精製して、N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−3−シアノベンジルアミン(9.10g、81%)を淡黄色固体として得た。
【0085】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:上記で得られた物質(4.17g、15.8mmol)、ヨウ化カリウム(130mg、0.80mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.2mL、30mmol)のCH3CN(160mL)中溶液を、N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロメチルベンズイミダゾール(An,H.;Wang,T.:Mohan,V.;Griffey,R.H.;Cook,P.D.Tetrahedron 1998 54,3999−4012により記載されているようにして製造したもの)(4.22g、15.8mmol)と反応させた。その粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/ヘキサン)により精製して、アルキル化生成物(6.86g、88%)を黄色泡状物として得た。
【0086】
上記で得られた物質(6.86g、13.9mmol)のNH3飽和メタノール(100mL)中の溶液Parrボトル(Parr bottle)内にラネーニッケル(約1g)を加え、この混合物をParr水素化装置内で、50psiの水素下で17時間水素化した。混合生成物をセライト521を通して濾過し、溶出液の溶媒を減圧除去した。この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5% CH2Cl2/CH3OH/NH4OH、19:1:0、続いて18:1:1)によって精製して、AMD9679(4.36g、79%)を黄色泡状固体として得た。
【0087】
【化7】
(AMD9720:(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(2−アミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
([1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)]−(2−シアノベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製
【0088】
【化8】
一般的手順Bに従って:[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(197mg、0.523mmol)および2−シアノベンズアルデヒド(91.2mg、0.695mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(240mg、1.13mmol)を添加し、この混合物を一夜撹拌した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(15gシリカ、50:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、目的の中間体(167mg、65%)を得た。
【0089】
【化9】
上記で得られた物質(101mg、0.204mmol)のNH3飽和CH3OH(4mL)中溶液(Parrボトル内)にラネーニッケル(200mg)を加え、この混合物をParr水素化装置内で50psiの水素下で16時間水素化した。混合生成物をセライトを通して濾過し、溶出液の溶媒を減圧除去した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカ、50:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、脱保護された遊離塩基(30mg、37%)を得た。
【0090】
一般的手順Dに従って:上記で得られたアミン(30mg)を臭化水素酸塩へ転換して、AMD9720(39mg、77%)を得た。
【0091】
【化10】
(AMD11090:(2−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル−アミン(塩酸塩)の調製)
(2−(フタルアミド−メチル)−ベンズアルデヒドの調製)
2−シアノベンズアルデヒド(10.4g、79.0mmol)の無水THF(320mL)中の冷却撹拌溶液(0℃)に、LAH(14.3g、377mmol)を数回に分けて添加した。このスラリーを、室温にてN2下で15時間撹拌した。反応を蒸留水(15mL)、続いて15%(w/v)NaOH(15mL)、続いて追加の蒸留水(45mL)で、ゆっくりとクエンチした。この混合物を20分間撹拌し、ジエチルエーテル(200mL)で希釈し、綿毛状の白色沈殿物を濾過除去した。濾液を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。得られたアミノアルコール(12.6g)は、更に精製を行わずに次の反応に使用した。
【0092】
上記で得られたアルコール(約79mmol)および無水フタル酸(12.3g、83mmol)の20%MeOH/CHCl3(200mL)中溶液を還流下で19時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(8cmの内径、300gシリカゲル、1% MeOH/CH2Cl2で溶出)により精製し、加熱ジクロロメタンで再結晶させて、目的のアルコールを淡ピンク色の固体(2段階で7.11g、34%)として得た。
【0093】
TPAP(465mg、1.3mmol)、NMO(4.7g、40mmol)および3オングストロームモレキュラーシーブス(14g)のCH2Cl2(220mL)中の撹拌スラリーに、上記で得られたアルコール(7.11g、27mmol)のCH2Cl2(50mL)中溶液を30分かけて滴下した。添加後、40分間にわたり、この黒色スラリーをN2下で撹拌し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(8cmの内径、300gのシリカゲル、EtOAcで溶出)により精製して、純粋な表題化合物を白色固体(5.75g、82%)として得た。
【0094】
【化11】
((2−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル−アミン(塩酸塩)(AMD11090)の調製:)
一般的手順Bを用いて:上記で得られた2−(フタルアミド−メチル)−ベンズアルデヒド(5.44g、20.5mmol)を、ジクロロメタン(2.0L)中でS−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(3.34g、22.6mmol)およびNaBH(OAc)3(21.2g、100mmol)と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(8cmの内径、250gのシリカゲル、5% MeOH/CH2Cl2で溶出)により、純粋な第二級(20)アミンを白色泡状物(6.83g、84%)として得た。
【0095】
上記で得られたアミン(6.83g、17mmol)のアセトニトリル(170mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mL、26mmol)、1−boc−2−クロロメチルベンズイミダゾール(5.0g、19mmol)およびヨウ化カリウム(145mg、0.86mmol)を添加した。この混合物を、N2雰囲気下にて60℃で15時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(200mL)とブライン(100mL)との間で分配した。分離した有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(8cmの内径、300gのシリカゲル、CH2Cl2で溶出させて未反応の塩化物を除去し、次に2% MeOH/CH2Cl2で目的生成物を取り出す)により精製して、純粋な目的のアミン(7.6g、70%)を得た。
【0096】
上記で得られたアミン(4.44g、7.1mmol)のエタノール(35mL)およびジクロロメタン(溶解性のため2mL)中の溶液を、ヒドラジン一水和物(2.2g、44mmol)で処理し、16時間撹拌した。次に、この混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(5cmの内径、80gのシリカゲル、3% MeOH/CH2Cl2を用いて溶出)により精製して、保護されていないアミンを白色泡状固体(2.05g、73%)として得た。
【0097】
上記で得られたアミン(2.05g、5.2mmol)の氷酢酸(20mL)中溶液に、HClガスを撹拌下で10分間通気させた。この溶液を室温で5分間撹拌した後、強く撹拌しながらジエチルエーテル(200mL)をゆっくりと滴下した。得られたスラリーをガラスフィルターの漏斗で吸引濾過し、濾過物のケクをジエチルエーテル(5回×50mL)で洗浄し、減圧濃縮オーブン内で40℃で60時間乾燥し、AMD11090を白色固体(2.71g、96%)として得た。
【0098】
【化12】
AMD11090の鏡像体純度は、下記の条件を用いたキラルHPLCにより100%であると測定された。:機器:Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD4);カラム:ChiralCel OD、0.46cm×25cm;移動相:A:0.1%DEAを含有 95:5 ヘキサン/メタノール、B:ヘキサン;アイソクラテック:80%A、20%B;総実行時間:45分;流速:0.5mL/分;温度40℃;検出器:UV@270nm;注入容量:10μL。
S鏡像体の保持時間=28.7分
R鏡像体の保持時間=32.6分
(実施例:4)
【0099】
【化13】
(AMD11083:(3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノールの調製)
(4−ブロモメチル−3−シアノ−安息香酸メチルエステルの調製)
【0100】
【化14】
1,2−ジブロモエタン(0.016mL、0.19mmol)を、亜鉛末(288mg、4.41mmol)のTHF(1mL)中懸濁液に添加し、この混合物を70℃まで10分間加熱した。混合物を室温まで放置冷却し、TMSCl(0.016mL、0.13mmol)を添加し、室温で30分撹拌を続けた。この混合物を0℃に冷却し、4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(842mg、3.68mmol)のTHF(4mL)中溶液を2時間かけて添加し、0℃で2時間撹拌を継続した。この混合物を−78℃まで冷却し、シアン化トシル(571mg、3.15mmol)のTHF(4mL)中溶液を添加し、この混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2(20mL)と飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)との間で分配した。水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、無色の結晶(379mg)を得た。この物質は、1H NMRにより、3−シアノ−4−メチル−安息香酸メチルエステルと未同定の副生成物との混合物と同定され、更に精製せずに次工程で用いた。
【0101】
上記のニトリル(379mg)、NBS(400mg、2.25mmol)およびAIBN(53mg、0.32mmol)のCCl4(11mL)中混合物を、4日間にわたり加熱還流した後、室温まで冷却した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、無色の結晶(100mg、12%)を得た。
【0102】
【化15】
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イルアミノ)−メチル]−ベンズイミダゾール1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(175mg、0.462mmol)、4−ブロモメチル−3−シアノ−安息香酸メチルエステル(98mg、0.39mmol)、ヨウ化カリウム(4mg、0.02mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57mmol)のアセトニトリル(4.0mL)中混合物を、60℃で16時間加熱した。飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)を添加し、この混合物をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲル(500:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、黄色油状物(213mg、100%)を得た。
【化16】
2−{[(2−シアノ−4−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(213mg、0.386mmol)の飽和NH3(気体)/MeOH(10mL)中溶液を、室温で、ラネー(登録商標)ニッケル(1.5g)の懸濁液と共に水素雰囲気下(45psi)で17時間振盪した。触媒を濾過除去し、濾液を減圧濃縮して、緑色泡状物(195mg)を得た。
【0103】
上記で得られた粗製アミン(195mg)のTHF(4mL)中溶液に、ジ−t−ブチルジカーボネート(220mg、1.01mmol)を添加し、この溶液を室温で3日間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル(600:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で濾過して、黄色泡状物(130mg)を得た。
【0104】
上記で得られた粗製エステル(130mg)のTHF(2mL)中溶液に、LiAlH4(1.0M/THF、0.20mL、0.20mmol)を0℃で添加し、この混合物を0℃で15分間撹拌した。メタノール(1mL)を添加し、続いて10%HCl(水溶液)(1mL)を添加した。この混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)で塩基性にし、次にCH2Cl2(4回×12mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮し、黄色泡状物(116mg)を得た。
【0105】
上記で得られた粗製アルコール(116mg)の3:1 TFA/CH2Cl2(4mL)中溶液を、室温で50分間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)と1N NaOH(水溶液)(15mL)との間で分配し、水相をCH2Cl2(2回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:5:1〜50:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、ADM11083を黄色泡状物(25mg、12%)として得た。
【0106】
【化17】
(AMD11120:(2−アミノメチル−3−メトキシ−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
2−メトキシ−6−メチル安息香酸エチル(1.23g、6.33mmol)の無水ジエチルエーテル(58mL)中溶液に、LiAlH4(0.467g、12.31mmol)を添加し、得られた混合物を2時間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物を水(0.45mL)、15%NaOH水溶液(0.45mL)、水(1.35mL)で順次処理した。この混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、ケークをエーテル(200mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、0.96g(99%)の2−メトキシ−6−メチルベンジルアルコールを黄色固体として得た。
【0107】
【化18】
2−メトキシ−6−メチルベンジルアルコール(0.96g、6.32mmol)のCH2Cl2(35mL)中溶液に、トリエチルアミン(2.00mL、14.35mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.90mL、11.63mmol)を添加し、得られた溶液を40℃で45分間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物をCH2Cl2(35mL)で希釈し、ブライン(3回×15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、淡黄色固体を得た。この固体(1.12g)をDMF(35mL)に溶解し、フタルイミドカリウム(2.62g、14.15mmol)で処理し、80℃で一夜加熱した。この混合物を室温まで冷却し、EtOAc(70mL)、ブライン(35mL)および水(20mL)で希釈した。分相し、有機相を1.0N NaOH(6回×10mL)およびブライン(2回×20mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、淡黄色固体を得た。この固体をヘキサン(3回×10mL)でリンスし、1.18g(66%)の(2−メトキシ−6−メチルベンジル)フタルイミドを白色固体として得た。
【0108】
【化19】
(2−メトキシ−6−メチルベンジル)フタルイミド(0.286g、1.02mmol)のCCl4(25mL)中溶液に、再結晶化したN−ブロモスクシンイミド(0.177g、0.99mmol)、続いて過酸化ベンゾイル(28mg、0.11mmol)を添加した。得られた混合物を90分間加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物を、ジエチルエーテル(25mL)で希釈し、濾紙を通して濾過し、濾液を濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.31g(86%)の(6−(ブロモメチル)−2−メトキシベンジル)フタルイミドを白色固体として得た。
【0109】
【化20】
(1−(tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.202g、0.53mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.15mmol)、続いて(6−(ブロモメチル)−2−メトキシベンジル)フタルイミド(0.30g、0.83mmol)のCH3CN(5mL)中懸濁液を添加した。得られた混合物を60℃まで18時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(40mL)とブライン(10mL)との間で分配した。分相し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(50:1 CH2Cl2−CH3OH)により精製して、0.212g(60%)の白色固体を得た。
【0110】
上記で得られた固体(0.21g)をエタノール(6mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.31mL、6.4mmol)で処理し、室温で一夜撹拌した。この混合物を濃縮し、CH2Cl2(50mL)を残渣に添加した。得られた懸濁液をセライト(登録商標)を通して濾過し、ケークをCH2Cl2(50mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2(40mL)と1.0N NaOH(10mL)との間で分配した。分相し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでの円形クロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、30mg(22%)の表題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。
【0111】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた固体(30mg、0.071mmol)を臭化水素酸塩へ転換させた後、その中間体の固体をメタノール/エーテルから再沈澱させて、AMD11120(34mg、67%)を白色固体として得た。
【0112】
【化21】
(AMD9903:(1H−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−[(1−アミノメチル)−ベンズオキサゾール−3−イルメチル])−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
(1−[N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−3−ヒドロキシメチルオキサゾールの調製:)
【0113】
【化22】
P.Wipf等の手順(A.J.Phillips,Y.Uto,P.Wipf,M.J.RenoおよびD.R.Williams Org.Lett.2000,2(8),1165−1168)を用いて、N−(t−ブトキシカルボニル)−Gly−Ser−OMe(170mg、0.615mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液(−20℃)を、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフオライド(0.125mL、0.677mmol)で処理した。次に、得られた溶液を−20℃で30分間撹拌し、ブロモトリクロロメタン(0.212mL、2.21mmol)を添加し、続いてDBU(0.330mL、2.21mmol)を添加した。この反応液を0℃まで温め、その温度で5時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液(5mL)を添加した。水層と有機層とを分離させた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。次に、1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、2%メタノール)により精製することにより、メチル−1−[N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−オキサゾール−3−カルボキシレートを油状物(123mg、78%)として得た。
【0114】
【化23】
0℃のジクロロメタン(8mL)中の上記エステル(178mg、0.695mmol)を、DIBAL−H(ジクロロメタン中 1M、2.08mL、2.08mmol)で処理した。この混合物を0℃で2時間撹拌した後で、5%酒石酸カリウムナトリウム水溶液(8mL)で処理した。この混合物を(水層と有機層とが明瞭になるまで)30分間高速で撹拌し、次に層を分離した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。次いで、1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中 5%メタノール)により精製して、1−[N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−3−ヒドロキシメチルオキサゾールを油状物(45mg、28%)として得た。
【0115】
【化24】
1−[N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−3−ヒドロキシメチルオキサゾール(45mg、0.197mmol)のジクロロメタン(5mL)中の撹拌溶液にトリエチルアミン(0.055mL、0.4mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.023mL、0.3mmol)を添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)で処理した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。次に、1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的のメシラートを得た。これは、更に精製せずに、直ちに次の反応に直接使用した。
【0116】
【化25】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:O−メタンスルホニル−1−[N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−3−ヒドロキシメチルオキサゾール(0.197mmol)を、アセトニトリル(5mL)中で、ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.295mmol)および(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(95mg、0.25mmol)と共に60℃で4時間撹拌した。次に、この反応液を冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタンにとり、塩化アンモニウム水溶液で抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(20:1 ジクロロメタン:メタノール)により精製して、[N−(t−ブトキシカルボニル)−ベンズイミダゾール2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−{[1−N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−ベンズオキサゾール−3−イルメチル}−アミン(23mg、19%)を得た。
【0117】
【化26】
[N−(t−ブトキシカルボニル)−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−{[1−N−(t−ブトキシカルボニル)−アミノメチル]−ベンズオキサゾール−3−イルメチル}−アミン(23mg、0.039mmol)を酢酸(1mL)にとり、HBrの飽和酢酸溶液(1mL)を添加した。次に、手順Dと同様にして、この混合物を撹拌し、析出させ、単離して、AMD9903を白色結晶固体(14mg)として得た。
【0118】
【化27】
(実施例:7)
【0119】
【化28】
AMD9986:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(1−ベンジル−2−アミノメチル)−イミダゾール−5−イルメチル]]−アミンの製造
2,5−ビス−(ヒドロキシメチル)−N−ベンズイミダゾールの製造:
【0120】
【化29】
Zimmerman等の手順(S.C.Zimmerman,K.D.CramerおよびA.A.Galan J.Org.Chem.1989,54,1256−1264)を用いて、N−ベンジルイミダゾール(15g、95mmol)をホルムアルデヒド(37%水溶液 60mL)で処理し、そこに氷酢酸(8mL)および酢酸ナトリウム(10.5g)を添加した。得られた混合物を均一になるまで撹拌し、次に肉厚のガラス管に移し、封止し、140℃の油浴に12時間置いた。次にこの管を冷却し、濃縮し、10N NaOHでアルカリにし、10:1のイソプロパノール:クロロホルム混合物で2回抽出した。次に、1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(メタノールの7%ジクロロメタン溶液)により精製して、2,5−ビス−(ヒドロキシメチル)−N−ベンズイミダゾールを白色結晶固体(4.9g、24%)として得た。
【0121】
【化30】
2,5−ビス−(ヒドロキシメチル)−N−ベンズイミダゾール(436mg、2.0mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液にトリエチルアミン(0.35mL、2.0mmol)および無水酢酸(0.19mL、2.0mmol)を添加した。次に、この混合物を室温で一夜(16時間)撹拌した。次に、この反応物を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、分相した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(メタノールの5%ジクロロメタン溶液)により精製して、モノアセテートである2−アセトキシメチル−5−ヒドロキシメチル−N−ベンズイミダゾールを白色粉末(300mg、58%)として得た。
【0122】
【化31】
2−アセトキシメチル−5−ヒドロキシメチル−N−ベンズイミダゾール(130mg、0.5mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液にトリエチルアミン(0.104mL、0.75mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.046mL、0.6mmol)を添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)で処理した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。次に、1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的のメシラートを得た。これは、更に精製せずに、直ちに次の反応に直接使用した。
【0123】
【化32】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:o−メタンスルホニル−2−アセトキシメチル−5−ヒドロキシメチル−N−ベンズイミダゾール(0.5mmol)を、アセトニトリル(5mL)中で、ジイソプロピルエチルアミン(0.130mL、0.75mmol)および(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(226mg、0.6mmol)とともに60℃で4時間撹拌した。次に反応物を冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタンにとり、塩化アンモニウム水溶液で抽出、乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(20:1 ジクロロメタン:メタノール)により精製して、[N−(t−ブトキシカルボニル)−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−アセトキシメチル−N−ベンジルイミダゾール5−イル)−メチル]−アミン、ならびに酢酸エステル基の分解により生じた生成物を得た(混合物、138mg)。
【0124】
上記で得られた混合物(138mg)を、メタノール(5mL)中で炭酸カリウム(100mg)で処理し、この懸濁液を室温で8時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液として20:1のジクロロメタン:メタノール混合物を使用)により精製して、[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−ヒドロキシメチル−N−ベンジルイミダゾール−5−イル)−メチル]−アミンを淡黄色泡状物(2段階で100mg、43%)として得た。
【0125】
【化33】
[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−ヒドロキシメチル−N−ベンジルイミダゾール−5−イル)−メチル]−アミン(81mg、0.17mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液にトリエチルアミン(0.095mL、0.68mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.040mL、0.5mmol)を添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)で処理した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的のメシラートを得た。これは、更に精製を行わずに、直ちに次の反応に直接使用した。
【0126】
このメシラート(0.17mmol)のDMF(2mL)およびジクロロメタン(2mL)中の溶液に、アジ化ナトリウム(33mg、0.51mmol)を添加した。次に、この混合物を50℃で2時間加熱した。冷却後、この溶液を1N NaOH(5mL)で洗浄し、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。次に、1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液として20:1のジクロロメタン:メタノール混合物を使用)により精製して、[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−アザメチル−N−ベンジルイミダゾール−5−イル)−メチル]−アミンを白色泡状物(2段階で34mg、40%)として得た。
【0127】
【化34】
[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−アザメチル−N−ベンジルイミダゾール−5−イル)−メチル]−アミン(34mg、0.068mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、5%パラジウム担持炭酸カルシウム(Lindlar’s触媒 30mg)を添加した。次に、この懸濁液を1気圧の水素ガス圧力下に置き、室温で12時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−アミノメチル−N−ベンジルイミダゾール−5−イル)−メチル]−アミン(23mg、71%)を白色泡状物として得た。
【0128】
【化35】
[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[(2−アミノメチル−N−ベンジルイミダゾール−5−イル)−メチル]−アミン(23mg、0.048mmol)を酢酸(1mL)にとり、HBrの飽和酢酸溶液(1mL)を添加した。次に、手順Dと同様にして、この混合物を撹拌し、析出させ、単離して、AMD9986を白色結晶固体(19mg)として得た。
【0129】
【化36】
(実施例:8)
【0130】
【化37】
AMD9813:6−アミノメチルピリジン−3−イルメチル−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの製造
3−ヒドロキシメチル−6−シアノピリジンの製造:
【0131】
【化38】
6−シアノニコチン酸エチル(T.Sakamoto,S.Kaneda,S.NishimuraおよびH.Yamanaka Chem.Pharm.Bull.1985,33,565と同様にして製造したもの)(1.58g、8.97mmol)のMeOH(40mL)中溶液に、NaBH4(1.00g、26.4mmol)を添加し、この反応物を室温で8時間撹拌した。溶剤除去後、残渣を15%NaOH(5mL)中に取り、20分間撹拌した。次に、この混合物をCH2Cl2で繰り返し抽出し、1つに集めた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:1)により精製して、3−ヒドロキシメチル−6−シアノピリジン(414mg、34%)を得た。
【0132】
【化39】
一般的手順Cを用いて:3−ヒドロキシメチル−6−シアノピリジン(30mg、0.222mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.022mL、0.289mmol)およびトリエチルアミン(0.046mL、0.333mmol)を添加し、この混合物を室温で60分間撹拌した。この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、目的のメシラートを淡黄色固体(22mg、47%)として得た。
【0133】
【化40】
N−アルキル化の一般的手順を用いて:上記で得られたメシラート(22mg、0.104mmol)、ヨウ化カリウム(3mg、0.015mmol)および炭酸カリウム(22mg、0.156mmol)のCH3CN(3mL)中溶液に、(1−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(60mg、0.156mmol)を添加し、この混合物を70℃まで4時間加熱した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、6−シアノピリジン−3−イル−(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(32mg、63%)を得た。
【0134】
【化41】
ラネーニッケル(65%水スラリー 65mg)を6−シアノピリジン−3−イル−(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(32mg、0.065mmol)のMeOH(2mL)溶液に添加し、この溶液を無水アンモニアで飽和した。この混合物をParrボトル内で50psiにて6時間水素化し、この混合物をセライトで濾過し、固形物をMeOHで洗浄した。溶出液の溶剤を減圧除去し、得られた粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(85%CH2Cl2、12%MeOH、3%NH4OH)により精製して、6−アミノメチルピリジン−3−イル−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンを白色泡状物(18mg、70%)として得た。
【0135】
【化42】
一般的手順Dを用いて:上記で得られたアミン(18mg、0.045mmol)を臭化水素酸塩へと転換して、AMD9813(28mg)を白色固体として得た。
【0136】
【化43】
(実施例:9)
【0137】
【化44】
AMD9739:[4−(2−アミノ−エチル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
[2−(4−ホルミル−フェニル)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造:
【0138】
【化45】
4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(10.09g、44.05mmol)、シアン化ナトリウム(6.42g、131mmol)および臭化セチルトリメチルアンモニウム(1.59g、4.36mmol)のベンゼン/水(2:1、187.5mL)中混合物を5時間にわたり加熱還流し、次にCH2Cl2(3回×50mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(35% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4−シアノメチル−安息香酸メチルエステルを無色固体(4.64g、60%)として得た。
【0139】
【化46】
Parrボトル内の上記で得られたニトリル化合物(1.57g、8.96mmol)のNH3飽和CH3OH(30mL)中溶液にラネーニッケル(5g)を添加し、この混合物をParr水素化装置内で、45psiの水素下にて67時間水素化した。この混合生成物をセライトで濾過し、溶出液の溶剤を減圧除去して、緑色液体(1.30g)を得た。この緑色液体(1.29g)およびジ−t−ブチルジカーボネート(1.90g、8.71mmol)のTHF(24mL)中溶液を、室温で2時間撹拌し、次に濃縮した。この粗製物質をシリカゲル(20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−安息香酸メチルエステル(1.37g、55%)を無色結晶として得た。
【0140】
【化47】
上記で得られたエステル(606mg、2.17mmol)のTHF(4mL)中溶液(0℃)に、ジイソブチルアルミニウム水和物(1.0M/THF、13mL、13mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、次に水を添加し、続いて10%HCl水溶液を酸性(pH1〜2)になるまで添加した。この混合物を1N NaOH(水溶液)で塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、[2−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(370mg、68%)を無色結晶として得た。
【0141】
【化48】
上記で得られたアルコール(200mg、0.796mmol)のCH2Cl2(8mL)中溶液に、活性化MnO2(814mg、7.96mmol)を添加し、この混合物を室温で69時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。溶剤を濾液から減圧除去して、目的のアルデヒドを無色結晶(175mg、88%)として得た。
【0142】
【化49】
一般的手順Bを用いて:[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(102mg、0.27mmol)および[2−(4−ホルミル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(81mg、0.32mmol)のTHF(3mL)中溶液に、酢酸(0.017mL、0.30mmol)とNaBH(OAc)3(187mg、0.882mmol)を添加し、この混合物を46時間撹拌した。この粗製黄色油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(300:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、無色の泡状物(153mg)を得た。
【0143】
この無色泡状物の1:1トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(4mL)中溶液を、室温で45分撹拌し、次に濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)と飽和NaHCO3(10mL)で分相し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:5:1 EtOAc/MeOH/NH4OH)により精製して、無色の油状物(38mg、35%)を得た。
【0144】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた無色の油状物(38mg、0.092mmol)を臭化水素酸塩へ転換して、AMD9739(50mg、79%)を無色固体として得た。
【0145】
【化50】
(実施例:10)
【0146】
【化51】
AMD9756:[4−(3−アミノ−プロピル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
【0147】
【化52】
3−(4−クロロメチル−フェニル)−プロピオニトリルの製造:
n−ブチルリチウム(2.4m ヘキサン溶液、1.96mL、4.7mmol)の無水THF(5mL)中溶液(−78℃)にアセトニトリル(0.3mL、5.7mmol)を添加し、45分間撹拌した。α、α’−ジクロロ−p−キシレン(2.485g、14.2mmol)の無水THF溶液(−78℃)を添加して、黄色の濁った溶液を得た。この混合物を−78℃下で更に1時間撹拌し、NaCl飽和水溶液(30mL)で反応停止させた後、室温まで戻した。この混合物をCH2Cl2(3回×200mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、白色固体(2.45g)を得た。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1−EtOAc/Hex)により精製して、目的のニトリル(1.49g、60%)を明黄色シロップとして得た。
【0148】
【化53】
一般的なアルキル化手順Cを用いて:3−(4−クロロメチル−フェニル)−プロピオニトリル(63mg、0.35mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(121mg、0.32mmol)の無水CH3CN(3mL)中撹拌溶液にKI(2.6mg、0.016mmol)およびN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.48mmol)を加え、この混合物を60℃で24時間加熱した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:1:1−CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製して、目的の結合化合物(128mg、77%)を黄色シロップとして得た。
【0149】
【化54】
2−{[[4−(2−シアノ−エチル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(128mg、0.24mmol)のMeOH(10mL)中溶液を、NH3(気体)で飽和させた。ラネーニッケル(約2g、過剰量)をMeOH(3回)ですすぎ、このニトリル化合物が入った水素化フラスコに移し、その混合物を45psiで16時間水素化した。この混合生成物をMeOH(100mL)で希釈し、セライトで濾過し、溶出液から溶剤を減圧除去した。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:1:1−CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製して、目的のアミン(51mg、50%)を白色泡状物として得た。
【0150】
【化55】
一般的手順Dに従って:上記で得られた泡状物(51mg)を臭化水素酸塩へ転換して、AMD9756を得た。
【0151】
【化56】
(実施例:11)
【0152】
【化57】
AMD9768:N−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ヒドロキシアミンの製造
4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(350mg、0.883mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(100mg、1.44mmol)のMeOH(3mL)中溶液を室温で45分間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)およびCH2Cl2(20mL)で分配し、水相をCH2Cl2(10mL)で抽出した。1つに集めた有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して、黄色固体(363mg)を得た。
【0153】
上記で得られた粗製オキシム(90mg、0.22mmol)の6:1 MeOH/THF(2.2mL)中溶液に、NaBH4(19mg、0.50mmol)を添加し、この溶液を飽和HCl/1,4−ジオキサンでpH4に調整した。この混合物を室温で15分間撹拌し、次に追加のNaBH4(19mg、0.50mmol)を添加し、その溶液をpH4に調整した。この混合物を15分間撹拌し、次に1N NaOH(水溶液)を用いて塩基性にし、CH2Cl2(3回×15mL)で抽出した。1つに集めた抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、AMD9768(67mg、68%)を無色泡状物として得た。
【0154】
【化58】
(実施例:12)
【0155】
【化59】
AMD11088:(5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノールの製造
2−メチル−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルの製造:
【0156】
【化60】
2−メチル−5−ニトロ安息香酸(1.51g、8.34mmol)およびH2SO4(触媒)のMeOH(20mL)中溶液を17時間にわたり還流加熱した後、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)で洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して、黄色結晶(1.62g、99%)を得た。
【0157】
【化61】
5−アミノ−2−メチル−安息香酸メチルエステルの製造:
【0158】
【化62】
2−メチル−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(1.96g、10.0mmol)の4:1 MeOH/EtOAc(25mL)中溶液を、10% Pd/C(200mg、0.19mmol)の懸濁液と共に水素雰囲気下(35psi)で室温にて2時間振盪した。触媒を濾過により除去、濾液を減圧濃縮して、橙色油状物(1.64g、99%)を得た。
【0159】
【化63】
5−シアノ−2−メチル−安息香酸メチルエステルの製造:
【0160】
【化64】
5−アミノ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(1.00g、6.05mmol)の水(1.5mL)中撹拌懸濁液に、濃HCl(1.5mL)を室温にてゆっくり添加した。追加のH2O(7mL)を添加し、この混合物を0℃にて撹拌しながら、NaNO2(459mg、6.65mmol)のH2O(1mL)中溶液を滴下した。このアミンが完全に溶解したら、K2CO3(固体)をゆっくりと0℃にて、溶液が中和されるまで添加した。
【0161】
シアン化第一銅(651mg、7.27mmol)をNaCN(712mg、14.5mmol)のH2O(2.2mL)中溶液に溶解し、その溶液を60℃に加熱した。冷却中和ジアゾニウム塩溶液を、強く撹拌しながらシアン化物溶液に60℃で滴下した。この混合物を110℃で30分加熱し、次に室温まで放置冷却した。この混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)で希釈し、CH2Cl2(4回×12mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲル(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、黄色結晶(896mg、85%)を得た。
【0162】
【化65】
2−ブロモメチル−5−シアノ−安息香酸メチルエステルの製造:
【0163】
【化66】
5−シアノ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(894mg、5.10mmol)、NBS(1.00g、5.62mmol)およびAIBN(125mg、0.761mmol)のCCl4(20mL)中混合物を、3日間加熱還流し、次に室温まで放置冷却した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、黄色結晶(800mg、62%)を得た。
【0164】
【化67】
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(253mg、0.668mmol)、2−ブロモメチル−5−シアノ−安息香酸メチルエステル(170mg、0.669mmol)、ヨウ化カリウム(6mg、0.04mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.98mmol)のアセトニトリル(6.7mL)中混合物を60℃で18時間加熱した。飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)を添加し、この混合物をCH2Cl2(3回×15mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲル(500:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、黄色泡状物(360mg、98%)を得た。
【0165】
【化68】
2−{[(4−シアノ−2−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(356mg、0.645mmol)の飽和NH3(気体)/MeOH(20mL)中溶液を、ラネー(登録商標)ニッケル(1.5g)の懸濁液と共に水素雰囲気下(45psi)で室温にて20時間振盪した。触媒を濾過から除去し、濾液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲル(100:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で濾過して、黄色油状物(203mg、69%)を得た。
【0166】
【化69】
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(192mg、0.421mmol)THF(4.2mL)中溶液に、LiAlH4(1.0M/THF、0.42mL、0.42mmol)を0℃にて添加し、この混合物を0℃で15分間撹拌した。この混合物にH2O(0.016mL)を添加し、続いて15%NaOH(水溶液)(0.016mL)およびH2O(0.048mL)を添加した。この混合物を室温まで戻し、次に濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、AMD11088を無色泡状物(29mg、15%)として得た。
【0167】
【化70】
(実施例:13)
【0168】
【化71】
AMD11071:2−アミノメチル−5−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェノール(臭化水素酸塩)の製造
2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾニトリルを、Makoto AdachiおよびTsutomu Sugasawa(Synthetic Communications 1990,20,71−84)が報告している手順の変法に従って製造した。BCl3(1.0Mヘプタン溶液、12.0mL、12.0mmol)の1,2−ジクロロメタンの中の冷(0℃)溶液に、ニートなm−クレゾール(1.00mL、9.56mmol)を添加し、続いてCH3SCN(0.83mL、12.1mmol)およびAlCl3(1.38g、10.4mmol)を添加した。冷却浴を外し、得られた混合物を80℃で3時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を4N NaOH(35mL)に注ぎ、その混合物を80℃で45分間加熱し、次に室温まで冷却した。分相し、水相をCH2Cl2(3回×50mL)で抽出した。水相を6N HCl(30mL)で酸性にし、ジエチルエーテル(3回×50mL)で抽出した。1つに集めたエーテル抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20:1 CH2Cl2−EtOAc)により精製して、1.16g(91%)の2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾニトリルを白色固体として得た。
【0169】
【化72】
2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾニトリル(0.536g、4.23mmol)のCH2Cl2(21mL)中溶液に無水酢酸(0.60mL、6.36mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(1.20mL、8.61mmol)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この混合物をCH2Cl2(60mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)および食塩水(2回×20mL)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、0.72g(97%)の酢酸(2−シアノ−5−メチル−フェニル)を白色固体として得た。
【0170】
【化73】
酢酸(2−シアノ−5−メチル−フェニル)(0.72g、4.11mmol)のCCl4(10mL)中溶液に、再結晶したN−ブロモスクシンイミド(0.767g、4.31mmol)、続いて過酸化ベンゾイル(56mg、0.23mmol)を添加した。得られた混合物を2.5時間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.31g(30%)の酢酸(5−ブロモメチル−2−シアノ−フェニル)を無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ2.40(s,3H)、4.45(s,2H)、7.33(s,1H)、7.35(d,1H,J=9Hz)、7.65(d、1H,J=9Hz)。
【0171】
(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.375g、0.99mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.00mmol)、続いて酢酸(5−ブロモメチル−2−シアノ−フェニル)(0.318g、1.25mmol)のCH3CN(5mL)中溶液を添加した。得られた混合物を60℃まで15時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、次に残渣をCH2Cl2(40mL)とブライン(10mL)との間に分配した。分相し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20:1 CH2Cl2−CH3OH)により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、2:1ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.28g(51%)の黄褐色泡状物を得た。
【0172】
上記で得られた泡状物(0.28g、0.51mmol)をNH3飽和メタノール(10mL)に溶解し、ラネーニッケル(140mg)で処理し、Parr振盪機(Parr shaker)で、50psiのH2下にて17時間にわたり静置した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。溶出液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、表題化合物の遊離塩基76mg(33%)を黄色泡状物として得た。
【0173】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(72mg、0.16mmol)を臭化水素酸塩へ転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD11071(73mg、65%)を白色固体として得た。
【0174】
【化74】
(実施例:14)
【0175】
【化75】
AMD11077:(4−アミノメチル−3−メトキシ−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾニトリル(0.46g、3.46mmol)のTHF(17mL)中溶液に水酸化リチウム一水和物(0.292g、6.95mmol)を添加し、続いて硫酸ジメチル(0.50mL、5.28mmol)を添加した。得られた混合物を2時間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(3回×15mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(4:1ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.456g(90%)の2−メトキシ−4−メチルベンゾニトリルを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ2.41(s,3H)、3.91(s,3H)、6.77(s,1H)、6.81(d,1H,J=6Hz)、7.43(d,1H,J=6Hz)。ES−MS m/z 148(M+H)。
【0176】
2−メトキシ−4−メチルベンゾニトリル(0.438g、2.98mmol)のCCl4(6mL)中溶液に、再結晶したN−ブロモスクシンイミド(0.544g、3.05mmol)、続いて過酸化ベンゾイル(47mg、0.19mmol)を添加した。得られた混合物を45分間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物を、ジエチルエーテル(30mL)で希釈し、濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.46g(68%)の4−(ブロモメチル)−2−メトキシベンゾニトリルを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s,3H)、4.45(s,2H)、6.99(s,1H)、7.03(d,1H,J=9Hz)、7.53(d,1H,J=9Hz)。
【0177】
(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.386g、1.02mmol)のCH3CN(10mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.00mmol)、続いて4−(ブロモメチル)−2−メトキシベンゾニトリル(0.363g、1.60mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で15時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(40mL)およびブライン(10mL)で分配した。分相し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20:1 CH2Cl2−CH3OH)により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、2:1 ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.30g(56%)の白色泡状物を得た。
【0178】
上記で得られた泡状物(0.29g、0.55mmol)をNH3飽和メタノール(15mL)に溶解し、ラネーニッケル(300mg)で処理し、Parr振盪機内で50psiのH2下にて7時間静置した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。溶出液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、表題化合物の遊離塩基0.197g(83%)を白色固体として得た。
【0179】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた固体(183mg、0.43mmol)を臭化水素酸塩へ転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD11077(268mg、88%)を白色固体として得た。
【0180】
【化76】
(実施例:15)
【0181】
【化77】
AMD9923:(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(2,4−ビス−アミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
【0182】
【化78】
4−ブロモメチル−イソフタロニトリルの調製:
4−メチル−イソフタロニトリル(Klement,I.;Lennick,K.;Tucker,C.E.;Knochel,P.Tetrahedron Lett.1993,34,4623−4626に記載の方法で調製したもの)(500mg、3.52mmol)のCCl4(4mL)中撹拌溶液に、固体のN−ブロモスクシンイミド(1.25g、7.0mmol)、続いて過酸化ベンゾイル(8mg、0.04mmol)を添加した。得られた混合物を8時間にわたり加熱還流したら、その時点で室温まで冷却し、減圧濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1 ヘキサン−EtOAc)により精製して、4−メチル−イソフタロニトリルおよび4−ブロモメチル−イソフタロニトリル(モル比3:1)の混合物457mgを得た。4−ブロモメチル−イソフタロニトリルは、1H NMR(CDCl3)で、δ2.04(s,2H)、7.70−7.74(m,1H)、7.86−7.74(m,1H)、7.96(s,1H)を示した。
【0183】
【化79】
2−{[(2,4−ジシアノ−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製:
一般的なN−アルキル化手順に従って:先の工程で得られた4−メチル−イソフタロニトリルと4−ブロモメチル−イソフタロニトリルとの混合物(475mg)と(1H−N−tert−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(257mg、0.68mmol)との3:1混合物を、以下の量の試薬および溶剤を用いて、対応するアルキル化生成物に転換した:ジイソプロピルエチルアミン(237μL、1.36mmol)、CH3CN(5mL)。この場合の反応時間は3日間であり、反応温度は40℃とした。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、326mg(93%)の2−{[(2,4−ジシアノ−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【0184】
【化80】
2−{[[2,4−ビス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製:
水素化フラスコにラネーニッケル(300mg)の50%水スラリーを充填し、次にメタノール(3回×10mL)で洗浄した。次に、2−{[(2,4−ジシアノ−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(326mg、0.63mmol)のMeOH(10mL)中溶液を加え、その溶液にNH3ガスを5分間通気させた。得られた不均一な混合物を、Parr振盪機で50psiにて18時間水素化した;この時点で、この粗混合物をセライトで濾過し、MeOH(3回×20mL)で洗浄し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20:2:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH、次に10:1 MeOH−NH4OH)にかけることにより、124mg(46%)のAMD9923の遊離塩基を白色固体として得た;しかし、この物質を燃焼分析したところ、シリカゲルが混入していることが判明し、濾過とクロマトグラフィー(セライト、フロリジル、シリカゲル、塩基性アルミナ)を繰り返したが、その混入物を除去できなかった。そこで、この化合物(60mg、0.14mmol)を、THF(5mL)、MeOH(1mL)および水(3滴)の混合物に取り、次にジ−tert−ブチルジカーボネート(92mg、0.42mmol)を添加した。得られた溶液を2時間撹拌し、この時点で炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5mL)を加え、得られた混合物をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出し、次に1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。こうして得られた粗製物質をラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、71mg(69%)の2−{[[2,4−ビス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを無色油状物として得た。
【0185】
【化81】
付随するBOCの脱保護およびHBr塩の形成については一般的手順Dに従って、先の工程の油状物(71mg、0.10mmol)をHBr飽和酢酸(1mL)で処理し、48mg(60%)のAMD9923のHBr塩を白色固体として得た。
【0186】
【化82】
(実施例:16)
【0187】
【化83】
AMD11038:5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(臭化水素酸塩)の調製
2−{[(4−シアノ−2−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(710mg、1.29mmol)の飽和NH3(気体)/MeOH(25mL)中溶液を、室温でラネー(登録商標)ニッケル(1.2g)の懸濁液と共に、水素雰囲気下(50psi)にて17時間振盪した。触媒をセライトでの濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲル(20:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で濾過して、白色泡状物(416mg、71%)を得た。
【0188】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた白色泡状物(46mg、0.10mmol)を臭化水素酸塩へ転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD11138(51mg、69%)を無色固体として得た。
【化84】
(実施例:17)
【0189】
【化85】
AMD11163:3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸臭化水素酸塩の調製
LiOH(41mg、1.7mmol)の脱イオン水(2mL)中撹拌溶液に、AMD11140(77mg、0.17mmol)のTHF(2mL)中溶液を添加した。この混合物を50℃に加熱し、15時間撹拌し、濃縮してTHFを除去した。1N HCl(1.7mL)をゆっくり添加し、その水溶液をCHCl3(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。淡黄色固体(75mg)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1.5cmの内径、7gのシリカゲル、10% NH4OH/10% MeOH/CHCl3で溶出)により精製して、目的のアミノ酸を白色固体(32mg)として得た。
【0190】
上記で得られたアミノ酸(30mg、0.068mmol)の酢酸(0.5mL)中撹拌溶液に、HBr飽和酢酸溶液(0.5mL)を滴下し、撹拌を1時間継続した。ジエチルエーテル(25mL)をすばやく加え、生じた白色析出物を沈殿させた。エーテルをデカンデーションし、白色固体をジエチルエーテル(5回×25mL)で繰り返し洗浄し、残存するエーテルを減圧除去した。残渣を真空オーブン内で50℃にて85時間乾燥して、AMD11163を白色固体(2工程で35mg、28%)として得た。
【0191】
【化86】
(実施例:18)
【0192】
【化87】
AMD11177:3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミド臭化水素酸塩の調製
金属ナトリウム(42mg、1.8mmol)の無水メタノール(6mL)中の撹拌溶液に、AMD11140(159mg、0.36mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(75mg、1.1mmol)の無水メタノール(6mL)中溶液をゆっくり添加した。この混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら加熱還流した。16時間後、その溶液を濃縮し、残留する残渣をCHCl3(15mL)と脱イオン水(10mL)で分配した。水層をCHCl3(10mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。この淡黄色固体(185mg)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3cmの内径、15gのシリカゲル、10% NH4OH/10% MeOH/CHCl3で溶出)、続いてラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OHで溶出)により精製して、目的のヒドロキシ−アミドを白色固体(63mg)として得た。
【0193】
上記で得られたヒドロキシ−アミド(63mg、0.11mmol)の酢酸(3mL)中撹拌溶液にHBrの飽和酢酸溶液(3mL)を滴下し、撹拌を10分間継続した。ジエチルエーテル(50mL)をすばやく加え、生じた白色析出物を沈殿させた。エーテルをデカンデーションし、白色固体をジエチルエーテル(5回×50mL)で繰り返し洗浄し、残存するエーテルを減圧除去した。残渣を真空オーブン内で50℃にて42時間乾燥して、AMD11177を白色固体(2工程で80mg、28%)として得た。
【0194】
【化88】
(実施例:19)
【0195】
【化89】
AMD11180:3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド臭化水素酸塩の調製
3−シアノ−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミドの調製:
LiOH(120mg、5.0mmol)の脱イオン水(5mL)中撹拌溶液に、2−{[(2−シアノ−4−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(273mg、0.49mmol)のTHF(5mL)中溶液を添加した。この混合物を50℃に加熱し、17時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、濃縮しTHFを除去し、1N HClで中和した。この水溶液をCHCl3(3回×25mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、目的の酸を黄色固体(224mg)として得た。
【0196】
上記で得られた酸(220mg、0.41mmol)のCH2Cl2(1.6mL)中撹拌溶液を、塩化オキサリル(0.41mL、0.82mmol)で処理し、1時間にわたり加熱還流した。この赤色溶液を室温まで冷却し、アンモニアガスをその撹拌溶液に10分間通気させた。その粗製混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、CHCl3(5回×10mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。橙色泡状物(200mg)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2cmの内径、10gのシリカ、5% NH4OH/5% MeOH/CH2Cl2で溶出)により精製して、表題化合物を橙色泡状物(2工程で106mg、50%)として得た。
【0197】
【化90】
3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド臭化水素酸塩(AMD11180)の調製:
3−シアノ−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド(105mg、0.24mmol)のMeOH(10mL)中溶液をラネーニッケル(50mg、触媒)で処理し、振盪機内で50psiのH2下に3.5時間静置した。このスラリーを珪藻土で濾過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(3cmの内径、20gのシリカ、5% NH4OH/5% MeOH/CH2Cl2で溶出)により精製して、目的のアミド(35mg)を得た。
【0198】
上記で得られたアミド(35mg、0.079mmol)の酢酸(2mL)中撹拌溶液に、HBrの飽和酢酸溶液(2mL)を滴下し、撹拌を10分間継続した。ジエチルエーテル(50mL)をすばやく加え、生じた白色析出物を沈殿させた。エーテルをデカンデーションし、白色固体をジエチルエーテル(5回×50mL)で繰り返し洗浄し、残存するエーテルを減圧除去した。残渣を真空オーブン内で50℃にて17時間乾燥して、AMD11180を白色固体(49mg、2工程で25%)として得た。
【0199】
【化91】
(実施例:20)
【0200】
【化92】
AMD11190:3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸ヒドラジド(臭化水素酸塩)
(2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−5−ヒドラジノカルボニル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製:
4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−安息香酸メチルエステル(100mg、0.18mmol)のエタノール(2mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.5mL、10.31mmol)を添加した。この反応混合物を80℃まで一夜撹拌した。次にそれを冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(2mL)で反応中止させ、CH2Cl2(4回×5mL)で洗浄した。1つに集めた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、黄色油状物を得た。シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、CH3OH/NH4OH/CH2Cl2;1:1:98、続いて2:1:97を使用)により精製して、生成物を粗製白色固体(60mg)として得た。これは、更に精製せずに使用した。
【化93】
3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)アミノ]−メチル}−安息香酸ヒドラジド(臭化水素酸塩)の調製:
上記で得られた固体(30mg、0.054mmol)の酢酸(1mL)中溶液に、臭化水素酸の酢酸(0.5mL)を加え、この反応混合物を30分間撹拌した。次にジエチルエーテルをAMD11190が析出するまで添加して、その析出物を白色固体(35mg、77%)として得た。
【0201】
【化94】
(実施例:21)
【0202】
【化95】
AMD11175:(2−アミノメチル−5−フルオロベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルの調製:
CuCN(4.45g、50.0mmol)およびNaCN(3.91g、80.0mmol)のH2O(15mL)中溶液を60℃に加熱した。4−フルオロ−2−メチルアニリン(5.16g、41.2mmol)のH2O(20mL)中懸濁液を、濃HCl(10mL)で酸性にした。追加のH2O(約50mL)を、得られた懸濁液が自由に撹拌されるまで添加し、この混合物を氷/塩の水浴で0℃未満に冷却した。NaNO2(3.19g、46.2mmol)のH2O(8mL)中溶液を、砕いた氷とともに滴下し、氷は常にこのジアゾニウム塩溶液中に存在していることを確実にした。この混合物を0℃で15分間撹拌し、次に粉末K2CO3(6.62g、47.9mmol)を数回に分けて添加して、溶液を中和した。次に、得られた明橙色溶液を60℃のシアン化物溶液に何回かに分けて約40分かけて添加した。得られた緑色懸濁液を110℃で45分間加熱し、一旦室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液(80mL)を添加した。CH2Cl2(150mL、3回)でこの粘ちょうな黒色溶液を抽出したが、目的物は得られなかった。
【0203】
この反応の還流時の間に凝縮器内で昇華していたことが判っている橙色固体をCH2Cl2(100mL)ですすぎだし、H2O(50mL)で洗浄した。この水溶液をCH2Cl2(25mL×2回)で抽出し、1つに集めた有機溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して、ニトリルを黄色固体(3.00g、22.2mmol、54%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ2.55(s,3H)、6.94−7.04(m、2H)、7.60(dd,1H,J=8.6、5.6Hz)。IR(薄膜、KBr)ν2223cm−1。
2−ブロモメチル−4−フルオロベンゾニトリルの調製:
o−トルニトリル(1.62g、12.0mmol)のベンゼン(80mL)中溶液に、NBS(1.33g、7.47mmol)およびAIBN(153mg、0.93mmol)を添加した。この溶液を、窒素下で3時間にわたり加熱還流し、次に2回目のNBS(1.25g、7.02mmol)およびAIBN(150mg、0.91mmol)を添加した。この反応物を更に2時間にわたり加熱還流し、一旦冷却し、この溶液をH2O(2回×80mL)およびブライン(80mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:9)により精製して、臭化物を橙色固体(721mg、3.37mmol、28%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ4.60(s,2H)、7.13(td,1H,J=8.2、2.5Hz)、7.28(dd,1H,J=8.9、2.6Hz)、7.69(dd,1H,J=8.6,5.3Hz)。
2−{[(2−シアノ−5−フルオロベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製
臭化ベンジル(263mg、1.23mmol)、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(381mg、1.01mmol)、DIPEA(0.26mL、1.5mmol)およびKI(10mg、0.06mmol)のCH3CN(7mL)中溶液を、窒素下で60℃にて17時間撹拌した。一旦室温まで冷却したら、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を添加し、この混合物をCH2Cl2(3回×25mL)で抽出した。1つに集めた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:1)により精製して、第三級アミンを淡黄色泡状物(411mg、0.80mmol、80%)として得た。
【0204】
【化96】
2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−4−フルオロベンゾニトリルの調製:
50mL容丸底フラスコ内のLiOH・H2O(51mg、1.2mmol)および10%Pd/C(39mg、0.04mmol)に窒素ガスを通気させたものに、H2O(2mL)を添加した。このニトリル(201mg、0.39mmol)のジオキサン(6mL)中溶液を添加し、続いてラネーNi(0.07mL、0.6mmol)を50%H2O懸濁液として添加した(Klenke,B.;Gilbert,I.H.J.Org.Chem.2001,66,2480−2483に記載のようにした)。H2をフラスコに通気させ、45℃で15時間加熱した。一旦室温まで冷却し、窒素を通気させ、この混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をNaHCO3飽和水溶液(15mL)にとり、CH2Cl2(25mL×3回)で抽出した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧留去させて、遊離のベンズイミダゾールを淡黄色固体(153mg、0.37mmol、95%)を得た。
【0205】
【化97】
AMD11175の調製:
このニトリル(153mg、0.37mmol)をNH3飽和MeOH溶液(10mL)に加えたものを、ラネーニッケル下、50psiにて4時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、19:1:0.1、続いて9:1:0.05)により精製して、白色固体(44mg、0.11mmol、29%)としての第一級アミン、ならびに回収したニトリル(24mg、0.06mmol、16%)を得た。
【0206】
このアミン(42mg、0.10mmol)の氷HOAc(1mL)中溶液に、HBrの飽和HOAc溶液(0.5mL)を加え、この溶液を室温で30分間撹拌した。Et2O(5mL)を添加し、析出物を沈殿させ、溶剤をデカンデーションした。析出物をEt2O(5回×1mL)で洗浄し、90℃で減圧乾燥して、AMD11175を薄茶色の固体(66mg、0.095mmol、95%)として得た。
【0207】
【化98】
(実施例:22)
【0208】
【化99】
AMD11140:3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルの調製
4−ブロモメチル−3−シアノ−安息香酸メチルエステルの調製:
亜鉛末(792mg、12.12mmol)および1,2−ジブロモエタン(44μL、0.51mmol)のTHF(3mL)中懸濁液を70℃で10分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、クロロトリメチルシラン(45μL、0.36mmol)を添加した。この混合物を0℃に冷却し、4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(2.314g、10.10mmol)のTHF(11mL)中溶液を0℃で2時間かけて添加し、0℃で更に2時間撹拌した。この反応混合物を−78℃まで冷却し、シアン化トシル(1.556g、8.59mmol)のTHF(11mL)中溶液を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(100mL)およびNaHCO3飽和水溶液(15mL)で希釈し、濾過した。分相し、水層をCH2Cl2(3回×50mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、10:1)により精製して、目的のニトリル(973mg)を16:1の混合物(目的生成物/副生成物)として得た。
【0209】
上記のニトリル(973mg)、N−ブロモスクシンイミド(1.087g、6.11mmol)およびAIBN(137mg、0.83mmol)のCCl4(18.5mL)中溶液を4日間にわたり加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮した。黄色シロップをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、20:1、続いて40:3)により精製して、目的の臭素化物(800mg、2工程で37%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s,3H)、4.66(s,2H)、7.65(d,1H,J=8.1Hz)、8.23(dd,1H,J=8.1,1.8Hz)、8.33(d,1H,J=1.5Hz)。
【0210】
(2−{[(2−シアノ−4−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製:)
4−ブロモメチル−3−シアノ−安息香酸メチルエステル(800mg、3.15mmol)、2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イルアミノ)−メチル]−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.253g、3.15mmol)、KI(26mg、0.16mmol)およびDIPEA(0.82mL、4.72mmol)のCH3CN(31.5mL)中溶液を、60℃で一夜加熱した。この反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた褐色シロップをCH2Cl2(100mL)で希釈し、NaCl飽和水溶液(30mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2(2回×50mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。この褐色泡状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、20:1)により精製して、目的のメチルエステル(1.74g、100%)を薄茶色泡状物として得た。
【0211】
【化100】
2−{[(2−シアノ−4−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.23g、2.23mmol)をNH3飽和MeOH(約15mL)に溶解し、ラネーニッケル(過剰量)で処理し、Parr振盪機(Parr shaker)で45psiのH2下にて16時間静置した。この混合物をMeOHで希釈し、セライトで濾過した。固形物をMeOHで洗浄し、1つに集めた濾液を減圧濃縮した。得られたシロップをシリカゲルのプラグ(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:2:1)により精製して、目的のアミン化合物(720mg)を得た。これは、更に精製せずに、次の反応に使用した。
【0212】
上記で得られたアミン(64mg)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、TFA(1mL)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、得られたシロップをH2Oに溶解し、1N NaOH(pH8)で塩基性にした。CH2Cl2(75mL)を添加し、相を分離し、水層をCHCl3(2回×75mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。この黄色泡状物を、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1、続いて200:3:1)により精製して、AMD11140(2工程で39mg、43%)を白色泡状物として得た。
【0213】
【化101】
(実施例:23)
【0214】
【化102】
(AMD11158:(2−アミノメチル−4−メトキシ−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
(2−{[[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−4−ヒドロキシメチル−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製:)
2−{[(2−アミノメチル−4−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.23g、2.23mmol)をNH3飽和MeOH(約15mL)に溶解し、ラネーニッケル(過剰量)で処理し、Parr振盪機で45psiのH2下にて16時間静置した。この混合物をMeOHで希釈し、セライトで濾過した。固形物をMeOHで洗浄し、1つに集めた濾液を減圧濃縮した。得られたシロップを、シリカゲルのプラグ(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:2:1)で濾過して、目的アミン化合物(720mg)を得た。これは、更に精製せずに、次の反応に使用した。
【0215】
0℃に冷却した上記で得られたアミン(500mg)のTHF(7.2mL)中溶液に、LiAlH4(1.0M THF溶液、1.8mL、1.80mmol)を滴下した。この混合物を室温で15分間撹拌した。MeOH(2mL)を添加し、混合物を濃縮し、これを更に2回繰り返した。この明黄色泡状物(410mg)は、更に精製せずに次の反応に使用した。
【0216】
上記で得られたアルコール(330mg)のTHF(2mL)中溶液に、BOC2O(205mg、0.94mmol)のTHF(4mL)中溶液を添加し、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。黄色泡状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:2:1)により精製して、目的のアミン(3段階で230mg、30%)を明黄色泡状物として得た。
【0217】
【化103】
2−{[[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−4−ヒドロキシメチル−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(230mg、0.37mmol)およびNaH(60%の鉱油分散液、13.3mg、0.56mmol)のDMF(2.0mL)中溶液を室温にて30分撹拌した。ヨードメタン(0.12mL、1.85mmol)を添加し、得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2回×5mL)およびNaCl飽和水溶液(10mL)で順次洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。黄色泡状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、200:1:1、続いて200:2:1)により精製して、目的の生成物(97mg)を得た。これは、更に精製せずに次の反応に使用した。
【0218】
上記で得られたアミン(96mg)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、TFA(1mL)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、このシロップをH2Oに溶解し、1N NaOH(pH8)で塩基性にした。CH2Cl2(75mL)を添加し、相を分離し、水層をCHCl3(2回×75mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。黄色泡状物を、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1、続いて200:3:1)により精製して、AMD11158(2工程で20.2mg、13%)を白色固体として得た。
【0219】
【化104】
(実施例:24)
【0220】
【化105】
(AMD9852:N−(2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−グアニジンの調製)
(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(2−アミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(AMD9720を参照)(50mg、0.125mmol)のTHF(5mL)中溶液に、N,N’−ジ−t−ブトキシカルボニル−ピラゾール−1−カルボキシアミジン(60mg、0.187mmol)および炭酸カリウム(35mg、0.25mmol)を添加し、この混合物を一夜撹拌した。この反応液をNH4Cl(水溶液)(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機画分を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的の生成物(51mg、64%)を淡色泡状物として得た。
【0221】
【化106】
(一般的手順Dの使用):上記で得られた泡状物(51mg、0.08mmol)を臭化水素酸塩へ転換して、AMD9852を白色固体(108mg)として得た。
【0222】
【化107】
(実施例:25)
【0223】
【化108】
(AMD9596:N−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−グアニジン(臭化水素酸塩)の調製)
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1、4−ベンゼンジメタンアミン(397mg、1.0mmol)のTHF(10mL)中溶液に、N,N’−ジ−t−ブトキシカルボニル−ピラゾール−1−カルボキシアミジン(370mg、1.2mmol)および炭酸カリウム(207mg、1.5mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応液をNH4Cl水溶液(15mL)で希釈し、この混合物を酢酸エチル(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機画分を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(19:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、N’、N’’−ジ−t−ブトキシカルボニル−N−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−グアニジンを淡色泡状物(426mg、67%)として得た。
【0224】
【化109】
(一般的手順Dの使用):上記で得られた物質(106mg、0.1mmol)を臭化水素酸塩へ転換すると同時に、Boc基を取り外すことにより、AMD9596(108mg)を白色結晶固体として得た。
【0225】
【化110】
(実施例:26)
【0226】
【化111】
(AMD9735:N’−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−N,N−ジメチル−グアニジン(臭化水素酸塩)の調製)
(N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシアミジン塩酸塩の調製)
ピラゾール(1.01g、14.8mmol)およびジメチルシアナミド(1.20mL、14.8mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中溶液に、HCl(4.0N 1,4−ジオキサン溶液、3.8mL、15.2mmol)を添加し、得られた混合物を3時間にわたり加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、無水エーテル(15mL)で希釈して、黄色固体を沈殿させた。得られた沈殿物をフラスコの底に沈殿させ(一夜)、上清溶液をデカンデーションした。この固体を減圧乾燥し、表題化合物(2.01g、78%)を得た。ES−MS m/z 139(M+H)。
【0227】
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(0.221g、0.56mmol)のDMF(1mL)中溶液に、N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシアミジン塩酸塩(0.250g、1.18mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL、4.02mmol)を添加し、得られた混合物を室温で19時間撹拌した。この反応混合物を水(5mL)とCH2Cl2(25mL)で希釈し、水相のpHを希HCl水溶液(1N、3mL)を用いて約4に調整した。相を分離し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。水相を減圧濃縮し、得られた無色油状物を10N NaOH(4mL)に溶解した。この塩基性水溶液をCH2Cl2(4回×10mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、1:1:1 CH3CN−CH3OH−NH4OH)により精製して、白色固体(147mg)を得た。
【0228】
(一般的手順Dの使用):上記の遊離塩基(124mg)を臭化水素酸塩へ転換した後、この中間体の固体をメタノール/エーテルで再沈殿させて、AMD9735(121mg)を白色固体として得た。
【0229】
【化112】
(実施例:27)
【0230】
【化113】
(AMD9777:[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノメチルベンジル]−N,N−ジメチルホルムアミジン(臭化水素酸塩)の調製)
2−ピリジンスルホニルクロリド(41mg、0.23mmol)のDMF(0.75mL)中溶液を10分間撹拌した後、N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(62mg、0.16mmol)のDMF(0.8mL)中溶液を添加し、この反応液を室温で3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、CH2Cl2(5mL)およびK2CO3飽和水溶液(5mL)で希釈した。相を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的のN,N’−ジメチルホルムアミジン(23mg、32%)を得た。
【0231】
【化114】
(一般的手順Dをの使用):上記で得られた物質(23mg)を臭化水素酸塩へ転換して、AMD9777(38mg)を白色固体として得た。
【0232】
【化115】
(実施例:28)
【0233】
【化116】
(AMD9783:N−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ベンズアミジン(臭化水素酸塩)の調製)
(S−ベンジルチオベンズイミデート臭化水素酸塩の調製:)
チオベンズアミド(0.307g、2.24mmol)のCH2Cl2(11mL)中溶液に、臭化ベンジル(0.26mL、2.19mmol)を添加し、得られた溶液を2時間にわたり加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた黄色固体を減圧乾燥して、S−ベンジルチオベンズイミデート臭化水素酸塩(0.573g、85%)を得た。
【0234】
【化117】
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(0.130g、0.33mmol)のエタノール(2mL)中溶液に、S−ベンジルチオベンズイミデート臭化水素酸塩(0.100g、0.33mmol)を添加し、得られた混合物を室温で45分間撹拌した。この混合物をHBr飽和酢酸(3mL)で処理した。エーテル(50mL)を添加して白色固体を沈殿させ、フラスコの底に沈殿させ、上清溶液をデカンデーションした。固体をエーテル(3回×50mL)で洗浄し、残存している微量のエーテルを減圧除去した。固体をNaOH溶液(10N、5mL)およびCH2Cl2(20mL)で分配した。相を分離し、水相をCH2Cl2(4回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、20:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、50mg(32%)の表題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。
【0235】
(一般的手順Dの使用):この遊離塩基(50mg)を臭化水素酸塩へ転換した後、この中間体の固体をメタノール/エーテルで再沈殿させて、AMD9783(56mg)を白色固体として得た。
【0236】
【化118】
(実施例:29)
【0237】
【化119】
(AMD9784:N−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−アセタミジン(臭化水素酸塩)の調製)
(S−ベンジルチオアセトイミデート臭化水素酸塩の調製:)
チオアセトアミド(0.478g、6.36mmol)のCHCl3(16mL)中溶液に、臭化ベンジル(0.76mL、6.39mmol)を添加し、得られた溶液を2時間にわたり加熱還流した。この混合物を室温まで冷却した。エーテル(50mL)を添加し、この混合物を氷水浴で冷却して、白色固体を沈殿させた。上清溶液をデカンデーションし、固体をエーテル(2回×50mL)で洗浄した。この固体を減圧濃縮して、1.44g(92%)のS−ベンジルチオアセトイミデート臭化水素酸塩を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ2.63(s,3H),4.61(s,2H),7.34−7.46(m,5H),11.89(br s,1H)。
【0238】
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(0.154g、0.39mmol)のエタノール(2mL)中溶液に、S−ベンジルチオ−アセトイミデート臭化水素酸塩(0.099g、0.39mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をHBr飽和酢酸(3mL)で処理した。この混合物を減圧濃縮し、残渣をNaOH溶液(10N、5mL)およびCH2Cl2(10mL)で分配した。相を分離し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、1:1:1 CH3CN−CH3OH−NH4OH)により精製して、表題化合物の遊離アミン97mg(57%)を白色固体として得た。
【0239】
(一般的手順Dの使用):この遊離塩基(97mg)を臭化水素酸塩へ転換した後、この中間体の固体をメタノール/エーテルで再沈殿させて、AMD9784(113mg)を白色固体として得た。
【0240】
【化120】
(実施例:30)
【0241】
【化121】
(AMD9689:N−イソブチル−N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(臭化水素酸塩)の調製)
イソブチルアルデヒド(0.1mL、1.1mmol)を、無水CH3OH(5mL)中でN’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1、4−ベンゼンジメタンアミン(152mg、0.382mmol)と17時間縮合させ、得られたイミンをNaBH4(81mg、2.14mmol)で1時間還元した(一般的手順AとBを参照)。その粗製物質をラジアルクロマトグラフィー(2mmのTLCプレート、50:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、遊離アミン(43mg、25%)を得た。
【0242】
(一般的手順Dの使用):上記で得られた物質(43mg)を臭化水素酸塩へ転換して、白色固体のAMD9689(52mg、75%)を得た。
【0243】
【化122】
(実施例:31)
(AMD9776:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ピペリジン−2−イル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)(臭化水素酸塩)の調製)
【0244】
【化123】
(4−[(1−ブチオキシカルボニル)−ピペリジン−2−イル]−ベンズアルデヒド:
【0245】
【化124】
の調製:)
Parr水素化フラスコ内の4−ピリジン−2−イル−ベンズアルデヒド(1.036g、5.65mmol)のEtOH(95%、3.1mL)および濃HCl(0.48mL)中溶液に、PtO2(57mg、0.251mmol)を添加し、その混合物を50psi H2にて40時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、固形物をMeOHで洗浄し、溶出液から溶媒を減圧除去した。得られた黄色固体を1N NaOH(30mL)に溶解し、エーテル(4回×50mL)で抽出した。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、粗製の1−(ヒドロキシメチル)−4−(ピペリジン−2−イル)−ベンゼン(0.98g)を白色固体として得た。この固体のTHF(25mL)、トリエチルアミン(10滴)および水(10滴)中の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.51g、6.92mmol)を添加し、この反応物を室温で20時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)中にとり、食塩水(3回×75mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、粗製の1−(ヒドロキシメチル)−4−[(1−ブトキシカルボニル)−ピペリジン−2−イル]−ベンゼン(1.87g)を油状物として得た。
【0246】
上記で得られた油状物(1.87g)のCH2Cl2(100mL)中溶液に、MnO2(85%、5.90g、57.7mmol)を添加し、この反応物を室温で18時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、溶出液から溶媒を減圧除去した。この粗生成物(1.50g)をフラッシュクロマトグラフィー(38gのシリカ、99:1 CH2Cl2:CH3OH)により精製して、表題化合物を得た(0.98g、60%)。
【0247】
【化125】
(一般的手順Bに従う):4−[(1−ブトキシカルボニル)−ピペリジン−2−イル]−ベンズアルデヒド(189g、0.651mmol)および[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(138g、0.366mmol)のCH2CH2(8mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(219g、1.03mmol)を添加し、この反応物を一夜撹拌した。この粗製油状物をカラムクロマトグラフィー(12gのシリカ、40:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により、続いてラジアルクロマトグラフィー(1mmのTLCプレート、100:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、目的の遊離塩基を得た(59mg、29%)。
【0248】
(一般的手順Dに従う):上記で得られた油状物(59mg)を臭化水素酸に転換して、AMD9776を得た(59mg、75%)。
【0249】
【化126】
(実施例:32)
【0250】
【化127】
(AMD9713:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ピペリジン−1−イルメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
(一般的手順Aの使用):4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(AMD9882)(144mg、0.36mmol)を無水MeOH(5mL)中撹拌溶液に、ピペリジン(0.040mL、0.40mmol)およびシアン化水素化ホウ素ナトリウム(44mg、0.70mmol)を添加し、この混合物を5時間撹拌した。この粗生成物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、50:1:1)により精製して、目的の付加物(50mg、30%)を白色泡状物として得た。
【0251】
(一般的手順Dの使用):上記で得られた泡状物(25mg、0.053mmol)を臭化水素酸塩に転換した後、メタノール/エーテルで中間体の固体を再沈殿させて、AMD9713(40mg、98%)を黄色固体として得た。
【0252】
【化128】
(実施例:33)
【0253】
【化129】
(AMD9722:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−メチルアミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
(一般的手順Bの使用):4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(AMD9882)(120mg、0.30mmol)のMeOH(2mL)中溶液に、メチルアミン(2.0Mのメタノール溶液、1mL、2.00mmol)を添加し、得られた溶液を室温で5時間撹拌した。固体NaBH4(18mg、0.48mmol)をこの溶液に添加し、この混合物を室温で更に30分撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、表題化合物の遊離塩基(74mg、59%)を白色固体として得た。
【0254】
(一般的手順Dの使用):この遊離塩基(74mg)を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再沈殿させて、AMD9722(111mg)を白色固体として得た。
【0255】
【化130】
(実施例:34)
【0256】
【化131】
(AMD9724:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ピペラジン−1−イルメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
(2,2,2−トリフルオロ−1−ピペラジン−1−イル−エタノンの調製(Xu、D.;Repic,O,;Blacklock,J.Tetrahedron Lett.1995,41,7357−7360):)
ピペラジン(1.444g、16.8mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸エチルエステル(2.0mL、16.8mmol)を添加し、この混合物を室温で一夜撹拌した。この反応物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、所望の一保護ピペラジン付加物(1.77g、58%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ1.70(br s,1H),2.90〜2.94(m,4H),3.56〜3.59(m,2H),3.64〜3.67(m,2H)。
【0257】
(一般的手順Aの使用):4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(AMD9882)(262mg、0.66mmol)の無水MeOH(10mL)中の撹拌溶液に、2,2,2−トリフルオロ−1−ピペラジン−1−イル−エタノン(172mg、0.95mmol)およびシアン化水素化ホウ素ナトリウム(54mg、0.86mmol)を添加し、この混合物を一夜撹拌した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:1:1)により、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、50:1:1)により精製して、所望の付加物(68mg、18%)を白色泡状物として得た。
【0258】
上記で得られたTFA保護した付加物(68mg、0.12mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、粉末K2CO3(55mg、0.40mmol)を添加し、この混合物を還流にて1.5時間、そして室温で一夜撹拌した。この反応物をCH2Cl2(30mL)および水(20mL)で希釈し、相を分離し、水層をH2Cl2で抽出した(2回×15mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100:1:1、次に50:1:1)により精製して、目的の付加物(54mg、97%)を透明油状物として得た。
【0259】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(23mg、0.049mmol)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9724(35mg、85%)を白色固体として得た。
【0260】
【化132】
(実施例:35)
【0261】
【化133】
AMD9733:[4−(4−アリル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジル]−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
1−アリル−ピペラジンの調製:
2,2,2−トリフルオロ−1−ピペラジン−1−イル−エタノン(515mg、2.83mmol)の無水CH3CN(6mL)中の撹拌溶液に、臭化アリル(0.32mL、3.7mmol)および粉末化炭酸カリウム(0.78g、5.65mmol)を添加し、この混合物を一晩撹拌した。この反応物を減圧下濃縮し、CH2Cl2(30mL)および水(30mL)で希釈し、そして水層をCH2Cl2で抽出した(2回×20mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の2ヶ所保護されたピペラジン(0.554g)を得た。これは、さらに精製せずに次の反応で用いた。
【0262】
上記で得られたTFA保護したピペラジン(0.554g)のMeOH(10mL)溶液に、粉末化したK2CO3(0.689g、5.0mmol)を添加し、この混合物を還流にて1.5時間、そして室温で一晩撹拌した。この反応物をCH2Cl2(30mL)および水(20mL)で希釈し、相分離し、水層をH2Cl2で抽出した(2回×15mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(0.132g、42%)を淡黄色油状物として得た。
【0263】
【化134】
一般的手順Bを用いて:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(AMD9882)(262mg、0.66mmol)および1−アリル−ピペラジン(132mg、1.05mmol)のCH2Cl2(6mL)中の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(184mg、0.87mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、95:4:1)により精製して、目的の付加物(267mg)を透明油状物として得た。
【0264】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた油状物(233mg)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9733(335mg、2段階で56%)を黄色固体として得た。
【0265】
【化135】
(実施例:36)
【0266】
【化136】
AMD9734:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
一般的手順Bを用いて:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(AMD9882)(157mg、0.40mmol)およびジメチルアミン(2.0MのTHF溶液、0.4mL、0.80mmol)を、CH2Cl2(4mL)中のNaBH(OAc)3(0.179g、0.84mmol)と一晩反応させた後、この粗製物質をシリカゲルでの円形クロマトグラフィー(2mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、表題化合物の遊離塩基(72mg、43%)を無色油状物として得た。
【0267】
一般的手順Dを用いて:上記の遊離塩基(72mg)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9734(77mg)を白色固体として得た。
【0268】
【化137】
(実施例:37)
【0269】
【化138】
AMD9775:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イルイミノメチル)−ベンジル]−アミン(臭化水素酸塩)の調製
一般的手順Bを用いて:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(AMD9882)(206mg、0.52mmol)および4−アミノ−1,2,4−トリアゾール(70mg、0.82mmol)を、CH2Cl2(4mL)および酢酸(0.12mL)中でNaBH(OAc)3(0.223g、1.05mmol)と一晩反応させた後、この粗製物質をシリカゲルでの円形クロマトグラフィー(2mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、表題化合物の遊離塩基87mg(36%)を無色油状物として得た。
【0270】
一般的手順Dを用いて:上記の遊離塩基(87mg)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9775(83mg)を白色固体として得た。
【0271】
【化139】
(実施例:38)
【0272】
【化140】
AMD9671:N’−(4−{[1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ)−メチル}−ベンジル−エタン−1,2−ジアミン(臭化水素酸塩)の調製
一般的手順Bを用いて:N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(250mg、0.629mmol)および(2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.628mmol)のTHF(6.3mL)中の撹拌溶液にNaBH(OAc)3(173mg、0.861mmol)を添加し、この混合物を室温で22時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:5:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、無色油状物(47mg)を得た。
【0273】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた油状物(47mg、0.11mmol)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9671(72mg、14%)を無色固体として得た。
【0274】
【化141】
(実施例:39)
【0275】
【化142】
AMD9701:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ブトキシアミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(165mg、0.415mmol)およびブチルアルデヒド(50mg、0.69mmol)のMeOH(4mL)溶液を還流にて30分加熱した。この溶液を室温まで放置冷却し、10% Pd/C(20mg、0.019mmol)を添加し、この混合物を水素雰囲気下(1気圧)で室温にて20時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液の溶媒を減圧下除去した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:5:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、AMD9701(16mg、8%)を無色泡状物として得た。
【0276】
【化143】
(実施例:40)
【0277】
【化144】
AMD9725:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ジアリルアミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(156mg、0.39mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(65μL、0.37mmol)を添加した。臭化アリル(35μL、0.40mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(2回×5mL)、NaHCO3飽和水溶液(5mL)およびNaCl飽和水溶液(5mL)で順次洗浄した。水層をCH2Cl2(20mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮して、明黄色の泡状物(100mg)を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:1:1、続いて100:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、続いてシリカゲルでの円形クロマトグラフィー(1000:1:1−EtOAc/MeOH/NH4OH)により精製して、AMD9725(24.5mg、14%)を明黄色の泡状物として得た。
【0278】
【化145】
(実施例:41)
【0279】
【化146】
AMD9726:(4−アリルアミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(200mg、0.39mmol)のCH2Cl2(約4mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(90μL、0.52mmol)を添加した。臭化アリル(35μL、0.40mmol)をCH2Cl2(約9.6mL)に溶解し、そのアミン混合物に5.5mL/時の速度で添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(5mL)、NaHCO3飽和水溶液(5mL)およびNaCl飽和水溶液(5mL)で順次洗浄した。水層をCH2Cl2(20mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:1:1、続いて100:1:1−EtOAc:MeOH:NH4OH)、続いてシリカゲルでの円形クロマトグラフィー(250:1:1−EtOAc:MeOH:NH4OH)により精製して、AMD9725(36mg、21%)を明黄色の泡状物として得た。
【0280】
【化147】
(実施例:42)
【0281】
【化148】
AMD9754:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ピロリジン−1−イルメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製
一般的手順Bを用いて:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(150mg、0.37mmol)、ピロリジン(30μL、0.36mmol)およびAcOH(20μL、0.37mmol)のTHF(4mL)溶液に、NaBH(OAc)3(235mg、1.11mmol)を添加し、この混合物を室温で1.5時間撹拌した。この粗製白色泡状物(205mg)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:1:1−CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製して、所望の生成物(160mg、96%)を白色泡状物として得た。
【0282】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物を臭化水素酸塩に変換することにより、AMD9754を白色固体として得た。
【0283】
【化149】
(実施例:43)
【0284】
【化150】
AMD9723:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
一般的手順Aを用いて:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(0.285g、0.72mmol)の無水MeOH(5mL)中の撹拌溶液に、モルホリン(0.068mL、0.78mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.107g、1.7mmol)を添加し、この混合物を室温で24時間撹拌した。この粗生成物を2mm TLCグレードのシリカゲルプレートでの円形クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:1:1)により精製して、所望の生成物(23mg、7%)を無色油状物として得た。
【0285】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた油状物(23mg、0.049mmol)を臭化水素酸塩に変換することにより、AMD9723を白色固体として得た(36mg)。
【0286】
【化151】
(実施例:44)
【0287】
【化152】
AMD9698:(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(4−チオモルホリン−4−イルメチル−ベンジル)−アミンの調製
一般的手順Aに従って:4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒド(200mg、0.50mmol)およびチオモルホリン(51μL、0.50mmol)を、次の量の試薬および溶剤を用いて、対応する還元アミノ化生成物に変換した:シアノ水素化ホウ素ナトリウム(63mg、1.0mmol)、MeOH(3mL)。この場合の反応時間は5時間とした。こうして得られた粗製物質を円形クロマトグラフィー(シリカゲル、1mmプレート、50:2:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、63mg(26%)のAMD9698を白色泡状物として得た。
【0288】
【化153】
(実施例:45)
【0289】
【化154】
AMD11173:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(2−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル)−アミン(HBr塩)の調製
一般的手順Bの{NaBH(OAc)3を用いる直接還元アミノ化}を用いて:フタル酸ジカルボキシアルデヒド(0.960g、7.16mmol)および(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.991g、3.58mmol)をCH2Cl2(20mL)中のNaBH(OAc)3(3.24g、15.3mmol)と65時間反応させた後、THF(10mL)および4N HCl(20mL)中で撹拌して、粗生成物を得た。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(37gのシリカ、30:1 CH2Cl2:CH3OH)により精製して、ベンジルアルデヒドとベンジルアルコールの生成物の混合物1.21g(45%)を得た。
【0290】
このアルデヒドとアルコールとの混合物(1.21g、3.04mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解し、MnO2(1.990g、19.5mmol)で処理し、48時間撹拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(51gのシリカ、60:1 CH2Cl2:CH3OH)により精製して、942g(3段階かけて66%)のo−ベンジルアルデヒド中間体を黄色泡状物として得た。
【0291】
上記で得られたアルデヒド(0.119g、0.300mmol)をCH3OH(2.5mL)中でシクロプロピルアミン(32μL、0.461mmol)と共に1時間撹拌し、次に、NaBH4(18mg、0.475mmol)で処理した。1時間後、この混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2(20mL)で希釈し、ブライン(3回×10mL)で洗浄した。1つに集めた水相をCH2Cl2で抽出した(1回×15mL)。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー(1mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、0.066g(50%)の白色泡状物を得た。
【0292】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(66mg、0.151mmol)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD11173(100mg、92%)を白色固体として得た。
【0293】
【化155】
(実施例:46)
【0294】
【化156】
AMD11173:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(2−アリルアミノメチル−ベンジル)−アミン(HBr塩)の調製
一般的手順Bの{NaBH(OAc)3を用いる直接還元アミノ化}を用いて:フタル酸ジカルボキシアルデヒド(0.960g、7.16mmol)および(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.991g、3.58mmol)をCH2Cl2(20mL)中のNaBH(OAc)3(3.24g、15.3mmol)と65時間反応させた後、THF(10mL)および4N HCl(20mL)中で撹拌して、粗生成物を得た。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(37gのシリカ、30:1 CH2Cl2:CH3OH)により精製して、ベンジルアルデヒドとベンジルアルコールの生成物の混合物1.21g(45%)を得た。このアルデヒドとアルコールとの混合物(1.21g、3.04mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解し、MnO2(1.990g、19.5mmol)で処理し、48時間撹拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(51gのシリカ、60:1 CH2Cl2:CH3OH)により精製して、942g(3段階かけて66%)のo−ベンジルアルデヒド中間体を黄色泡状物として得た。上記で得られたアルデヒド(0.150g、0.378mmol)をCH3OH(2.5mL)中のアリルアミン(42μL、0.968mmol)と共に18時間撹拌し、次に、NaBH4(24mg、0.634mmol)で処理した。90分後、この混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2(30mL)で希釈し、ブライン(3回×15mL)で洗浄した。1つに集めた水相をCH2Cl2で抽出した(1回×15mL)。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー(2mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、53mg(32%)の白色泡状物を得た。
【0295】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(53mg、0.121mmol)を臭化水素酸塩に変換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD11174(77mg、88%)を白色固体として得た。
【0296】
【化157】
(実施例:47)
【0297】
【化158】
AMD11133:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[2−(R)−(2−アミノプロピオンアミジルメチル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
N−t−ブトキシカルボニル−l−アラニン(37mg、0.195mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、次の順序で添加した:ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.468mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール((HOBT)32g、0.234mmol)、(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(2−アミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(62mg、0.156mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩((EDAC)45mg、0.234mmol)。次に、得られた溶液を、窒素下で室温にて一晩撹拌した。次に、この溶液を塩化アンモニウム水溶液で抽出し、乾燥し、濃縮し、溶離液として20:1 ジクロロメタン:メタノール溶液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−{2−(R)−[2−(N−t−ブトキシカルボニル)−アミノプロピオンアミジルメチル]−ベンジル}−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンを2つのジアステレオマーの混合物として61mg(69%)の収量で得た。
【0298】
【化159】
(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−{2−(R)−[2−(N−t−ブトキシカルボニル)−アミノプロピオンアミジルメチル]−ベンジル}−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(61mg、0.107mmol)を酢酸(1mL)中にとり、そこにHBrの飽和酢酸溶液(1mL)を添加した。次に、手順Dのようにして、この混合物を撹拌し、析出させ、単離して、AMD11133を白色結晶固体として64mgの収量で得た。
【0299】
【化160】
(実施例:48)
【0300】
【化161】
AMD9872:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−アミノベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミンの調製
(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(2−アミノベンジル)−アミンの調製:
一般的手順Bを用いて:2−アミノベンジルアミン(0.36g、2.9mmol)および6,7−ジヒドロ−5H−キノリン−8−オン(0.43g、2.9mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、NaBH(OAc)3(0.92g、4.4mmol)を添加し、この混合物を室温で64時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(2−アミノベンジル)−アミン(0.39g、52%)を黄色油状物として得た。
【0301】
【化162】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(2−アミノベンジル)−アミン(0.16g、0.6mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.8mmol)およびヨウ化カリウム(10mg、40μmol)のCH3CN(6mL)溶液を、1−(N−tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロメチルベンズイミダゾール(0.32g、1.2mmol)と70℃で16時間反応させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、250:1)により精製した後に、N−アルキル化生成物(0.16g、37%)を淡黄色固体として得た。
【0302】
【化163】
上記で得られた物質(0.17g、0.24mmol)のCH2Cl2/TFA(1:1、2mL)溶液を0.5時間撹拌し、この溶液を減圧下濃縮した。この反応物を15%NaOH水溶液(5mL)とCH2Cl2(5mL)で分配し、分相し、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでの円形クロマトグラフィー(MeOH/NH4OH/CH2Cl2、1:1:98)により精製して、AMD9872(48mg、40%)を淡黄色固体として得た。
【0303】
【化164】
(実施例:49)
【0304】
【化165】
(AMD9883:(2−アミノベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの製造)
一般的なN−アルキル化手順を用いて:(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(2−アミノベンジル)−アミン(0.20g、0.8mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.8mmol)およびヨウ化カリウム(5mg、30μmol)のCH3CN(8mL)中溶液を、1−(N−tert−ブトキシカルボニル)−2−クロロメチルベンズイミダゾール(0.145g、0.55mmol)と70℃で16時間反応させ、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(MeOH/NH4OH/CH2Cl2、1:1:98)により精製した後に、1箇所がN−アルキル化された生成物(65mg、25%)を淡黄色固体として得た。
【0305】
【化166】
上記で得られた物質(65mg、0.13mmol)のCH2Cl2/TFA(1:1、1mL)中溶液を0.5時間撹拌し、この溶液を減圧濃縮した。この反応物を15%NaOH水溶液(3mL)とCH2Cl2(5mL)で分配し、分相し、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(MeOH/NH4OH/CH2Cl2、1:1:150)により精製して、AMD9883(33mg、64%)を淡黄色固体として得た。
【0306】
【化167】
(実施例:50)
【0307】
【化168】
(AMD9736:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(2−シアノ−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造)
中間体[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(2−シアノ−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(AMD9720を参照)(72mg、0.145mmol)を6N HCl(5mL)中で16時間還流した。溶媒を減圧除去し、残留する塩を蒸留水(0.8mL)およびエタノール(95%、0.8mL)に溶解し、NaOH(0.148g、3.69mmol)で処理した。この混合物を90℃まで2時間加熱し、室温で64時間撹拌した。この二相系を水(4mL)で希釈し、エーテル(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して、白色粉末を得た。この固体をラジアルクロマトグラフィー(1mmのTLCプレート、60:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、目的の遊離塩基(48mg、84%)を得た。
【0308】
一般的手順Dに従って:上記で得られた物質(48mg)を臭化水素酸塩に転換して、AMD9736(45mg、64%)を得た。
【0309】
【化169】
(実施例:51)
【0310】
【化170】
(AMD11091:2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−6−メトキシ−安息香酸エチルエステル(臭化水素酸塩)の製造)
6−メチルサリチル酸エチル(1.27g、6.97mmol)のTHF(35mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.594g、14.2mmol)を添加し、続いて、硫酸ジメチル(1.00mL、10.6mmol)を添加した。得られた混合物を1時間にわたり加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物をジエチルエーテル(70mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(4回×10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(9:1ヘキサン−EtOAc)により精製して、1.23g(91%)の2−メトキシ−6−メチル安息香酸エチルを白色固体として得た。
【0311】
【化171】
2−メトキシ−6−メチル安息香酸エチル(0.813g、4.19mmol)のCCl4(8mL)中溶液に、再結晶したN−ブロモスクシンアミド(0.751g、4.22mmol)を添加し、続いて過酸化ベンゾイル(52mg、0.22mmol)を添加した。得られた混合物を90℃まで加熱還流し、次に室温まで冷却した。この混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(8:1ヘキサン−EtOAc)により精製して、0.68g(60%)の6−(ブロモメチル)−2−メトキシ安息香酸エチルを無色油状物として得た。
【0312】
【化172】
(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.409g、1.08mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.18mmol)を添加し、続いて6−(ブロモメチル)−2−メトキシ安息香酸エチル(0.454g、1.66mmol)のCH3CN(6mL)中溶液を添加した。得られた混合物を60℃まで22時間加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(50mL)および食塩水(10mL)で分配した。分相し、水相をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(25:1 CH2Cl2−CH3OH)により精製した後、更にシリカゲルでのクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン−EtOAc)およびシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)によりクロマトグラフィー精製して、0.38g(62%)の白色固体を得た。
【0313】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた固体(55mg、0.10mmol)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、BOC保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD11091(35mg、51%)を黄金色固体として得た。
【0314】
【化173】
(実施例:52)
【0315】
【化174】
(AMD9837:(6−アミノピリジン−3−イルメチル)−(ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造)
6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシメチルピリジンの製造:
6−アミノニコチン酸(2.0g、14.4mmol)の無水EtOH(70mL)および濃硫酸(14mL)中の溶液を濃縮し、16時間加熱還流した。この溶液を減圧濃縮し、Na2CO3飽和水溶液(50mL)で中和し、CH2Cl2で抽出した(3回×50mL)。1つに集めた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、6−アミノニコチン酸エチルエステル(2.18g、92%)を白色粉末として得た。
【0316】
【化175】
6−アミノニコチン酸エチルエステル(1.18g、7.1mmol)の無水THF(24mL)中溶液に、リチウムアルミニウム水和物(0.41g、10.6mmol)のTHF(12mL)中溶液を0℃で10分かけて添加し、この混合物を1.5時間撹拌した。この反応物に、0.5mLのH2O、0.5mLの15%NaOH水溶液および1.5mLのH2Oを順次添加し、得られたスラリーを濾過した。濾液を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、6−アミノ−3−ヒドロキシメチルピリジン(0.61g、69%)を無色結晶として得た。
【0317】
【化176】
6−アミノ−3−ヒドロキシメチルピリジン(0.30g、2.4mmol)の無水tert−ブタノール(12.4g、16mL)中溶液に、ジ−t−ブチルジカーボネート(0.58g、2.7mmol)を添加し、この混合物を40℃で16時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、粗製残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(7.5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、表題のアルコール(0.42g、77%)を白色固体として得た。
【0318】
【化177】
一般的手順Cを用いて:6−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシメチルピリジン(0.42g、1.9mmol)およびトリエチルアミン(0.40mL、2.8mmol)のCH2Cl2(19mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.20mL、2.4mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(4%MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的のメシラート(0.23g、42%)を得た。
【0319】
【化178】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(0.22g、0.8mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.2mmol)およびヨウ化カリウム(10mg、0.04mmol)のCH3CN(8mL)中溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.30g、0.8mmol)と70℃で16時間反応させた。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(MeOH/NH4OH/CH2Cl2、1:1:98)により精製して、N−アルキル化生成物(180mg、40%)をフレーク状の白色固体として得た。
【0320】
【化179】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた固体(30mg)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、Boc基を取り外すことにより、AMD9837(0.034g)を白色固体として得た。
【0321】
【化180】
(実施例:53)
【0322】
【化181】
(AMD9840:(2−アミノピリジン−3−イルメチル)−(ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造)
2−アミノニコチン酸アルデヒドの製造:
2−アミノニコチン酸(2.0g、14.4mmol)の無水EtOH(70mL)および濃硫酸(14mL)中溶液を、16時間加熱還流した。この溶液を減圧濃縮し、Na2CO3飽和水溶液(50mL)で中和し、CH2Cl2で抽出した(3回×50mL)。1つに集めた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、2−アミノニコチン酸エチルエステルを黄色固体として得た(1.74g、74%)。
【0323】
【化182】
2−アミノニコチン酸エチルエステル(1.74g、10.5mmol)の無水THF(35mL)中溶液に、リチウムアルミニウム水和物(0.60g、15.7mmol)のTHF(17mL)中溶液を、0℃で15分かけて添加し、この混合物を1.5時間撹拌した。この反応物に、0.6mLのH2O、0.6mLの15%NaOH水溶液および1.8mLのH2Oを順次添加し、得られたスラリーを濾過した。濾液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、2−アミノ−3−ヒドロキシメチルピリジン(1.03g、79%)を黄色結晶固体として得た。
【0324】
【化183】
上記で得られたアルコール(0.10g、0.8mmol)をCH2Cl2(8mL)に溶解し、活性化MnO2(0.70g、8mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液から溶媒を減圧除去して、2−アミノニコチン酸アルデヒド(0.10g、99%)を淡黄色結晶固体として得た。
【0325】
【化184】
一般的手順Bを用いて:2−アミノニコチン酸アルデヒド(47mg、0.4mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(132mg、0.35mmol)のCH2Cl2(4mL)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(126mg、0.59mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的とするN−アルキル化生成物(68mg、40%)を白色固体として得た。
【0326】
【化185】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(25mg)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、Boc基を取り外すことにより、AMD9840(0.025g)を白色固体として得た。
【0327】
【化186】
(実施例:54)
【0328】
【化187】
(AMD9681:N−(4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−グアニジン(臭化水素酸塩)の製造)
4−アミノベンジルアルコール(0.127g、1.03mmol)の無水THF(1mL)中溶液に、N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(Tetrahedron Lett.1993,34,3389)を添加し、得られた混合物を室温で26時間撹拌した。この混合物をヘキサン(1mL)で希釈し、短いシリカゲルカラムを通して濾過した(100%ヘキサンの後、1:1ヘキサン/酢酸エチル)。適当な画分を濃縮して、N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−N’’−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−グアニジン(0.309g、85%)を白色固体として得た。
【0329】
上記で得られたアルコール(0.282g、0.771mmol)をCH2Cl2(7mL)に溶解し、活性化MnO2(0.696g、8.01mmol)で処理し、室温で一夜撹拌した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液から溶媒を減圧除去して、N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−N’’−(4−ホルミル−フェニル)−グアニジン(0.260g、93%)を白色固体として得た。
【0330】
【化188】
一般的手順Bを用いて:N,N’−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)−N’’−(4−ホルミル−フェニル)−グアニジン(0.167g、0.49mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.151g、0.42mmol)をNaBH(OAc)3(0.184g、0.87mmol)とCH2Cl2(4mL)中で4.5時間反応させた後、その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、20:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、目的とする第三級アミン(0.101g、33%)を白色固体として得た。
【0331】
一般的手順Dを用いて:この白色固体(101mg)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、BOC保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9681(66mg)を白色固体として得た。
【0332】
【化189】
(実施例:55)
【0333】
【化190】
(AMD9730:(4−アミノ−ベンジル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造)
(4−ホルミル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造:
【0334】
【化191】
4−アミノベンジルアルコール(607mg、4.93mmol)およびジ−t−ブチルジカーボネート(1.3g、6.0mmol)のTHF(16mmol)中溶液を室温で24時間撹拌し、次に濃縮した。粗製物質をシリカゲル(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、無色の油状物(906mg、82%)を得た。
【0335】
【化192】
上記で得られたアルコール(200mg、0.896mmol)のCH2Cl2(9mL)中溶液に、活性化MnO2(916mg、8.96mmol)を添加し、この混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液から溶媒を減圧除去して、表題の化合物を無色結晶(170mg、86%)として得た。
【0336】
【化193】
一般的手順Bを用いて:[(1−tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(83mg、0.22mmol)および(4−ホルミル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(66mg、0.30mmol)のTHF(3mL)中溶液に、酢酸(0.017mL、0.30mmol)およびNaBH(OAc)3(190mg、0.896mmol)を添加し、この混合物を室温で4時間撹拌した。その粗製黄色油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(300:5:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、無色の泡状物(128mg)を得た。
【0337】
上記で得られた泡状物の1:1トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(4mL)中溶液を室温で45時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)およびNaHCO3飽和水溶液(10mL)で分配し、水相をCH2Cl2で抽出した。1つに集めた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(600:5:1 EtOAc/MeOH/NH4OH)により精製して、無色の泡状物(49mg、53%)を得た。
【0338】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた無色泡状物(49mg、0.13mmol)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9730(56mg、67%)を黄色固体として得た。
【0339】
【化194】
(実施例:56)
【0340】
【化195】
(AMD9774:N’−({[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−N,N−ジメチルホルムアミドの製造)
O−メタンスルホニル−4−(t−ブトキシカルボニル)−アミノベンジルアルコールの製造:
一般的手順Cを用いて:4−(t−ブトキシカルボニル)−アミノベンジルアルコール(446mg、2mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.23mL、3mmol)およびトリエチルアミン(0.56mL、4mmol)を添加した。この溶液を室温で60分間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、表題化合物(320g、56%)を油状物として得た。
【0341】
【化196】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(213mg、0.75mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.178mL、1.0mmol)のCH3CN(10mL)中溶液に、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(210mg、0.55mmol)を添加し、この混合物を60℃で4時間撹拌した。その粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(20:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(126mg、39%)を得た。
【0342】
【化197】
(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(62mg、0.106mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をCH2Cl2中にとり、15%NaOH(3mL)で洗浄し、CH2Cl2で繰り返し抽出した。1つに集めた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、次に、粗製の(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−アミノベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンを、塩化2−ピリジンスルホニル(27mg、0.15mmol)のDMF(1mL)中溶液に添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、CH2Cl2中にとり、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。次に、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(10:1:0.1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製して、N’−({[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−N,N−ジメチルホルムアミジン(21mg、47%)を得た。
【0343】
【化198】
一般的手順Dを用いて:N’−({[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−N,N−ジメチルホルムアミジン(21mg、0.047mmol)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9774(14mg)を白色固体として得た。
【0344】
【化199】
(実施例:57)
【0345】
【化200】
(AMD9685:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒドオキシムの製造)
N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1、4−ベンゼンジメタンアミン(200mg、0.50mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、固体タングステン酸ナトリウム二水和物(332mg、1.0mmol)を添加し、続いて過酸化水素の35wt%水溶液(2.9mL、30mmol)を添加した。得られた懸濁液を3時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液(5mL)を添加した。分相し、水層をCH2Cl2で抽出し(3回×10mL)、次に1つに集めた有機抽出物を食塩水(10mL)で1回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、75:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、表題化合物(130mg、63%)を白色固体として得た。
【0346】
【化201】
(実施例:58)
【0347】
【化202】
(AMD9773:[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノメチル]−ベンズアミジン(臭化水素酸塩)の製造)
一般的手順Bを用いて:4−シアノベンズアルデヒド(0.15g、1.1mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.38g、1.0mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(0.36g、1.7mmol)を添加し、この混合物を室温で6時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、N−アルキル化した生成物(0.26g、72%)を白色固体として得た。
【0348】
【化203】
上記で得られた物質(0.26g、0.53mmol)の無水EtOH(3.5mL)中溶液(0℃)に、HClガスを30秒間通気させ、その混合物を室温で更に4時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル(3回×20mL)で洗浄し、減圧乾燥して、目的のエトキシイミンHCl塩を得た。これは、直ちに次の反応に用いた。
【0349】
【化204】
(N−tert−ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−エトキシイミンベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン塩酸塩(上記で得られたもの)の無水EtOH(3mL)中溶液に、炭酸アンモニウム(0.24g、2.5mmol)を添加し、この溶液を室温で16時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、シリカゲルのプラグによるクロマトグラフィー(MeOH/NH4OH/CH2Cl2、15:10:75)により精製して、目的のベンズアミジン(0.10g、48%、2段階での収量)を白色粉末として得た。
【0350】
【化205】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(100mg)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9773(70mg)を白色固体として得た。
【0351】
【化206】
(実施例:59)
【0352】
【化207】
(AMD9717:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジルアルコールの製造)
8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン(5.56g、37.5mmol)の無水MeOH(150mL)中の撹拌溶液に、4−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド(7.22g、52.5mmol)をアルゴン雰囲気下で添加し、この混合物を室温で一夜撹拌した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.85g、75mmol)を3回に分けて45分かけて添加し、この反応混合物を24時間撹拌して、淡黄色油状物を得た。これは、更に精製せずに次の工程で用いた(一般的手順Bを参照)。
【0353】
上記で得られた油状物(7.64g)の無水CH3CN(100mL)中の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10mL、57mmol)、ヨウ化カリウム(0.24g、1.4mmol)および1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロメチルベンズイミダゾール(7.98g、29.9mmol)をCH3CN(50mL)中溶液として添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下で60℃にて一夜撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液(150mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し(2回×50mL)、1つに集めた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。
【0354】
上記で得られた粗製物質のCH2Cl2/トリフルオロ酢酸(2:1、30mL)中溶液を、室温で3時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1N NaOH(50mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し(2回×30mL)、1つに集めた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、褐色泡状物を得た。この粗製物質の一部(111mg)を1mm TLC等級シリカゲルプレートでのラジアルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:1:1)により精製して、遊離塩基であるAMD9717(31.4mg、28%)を白色泡状物として得た。
【0355】
【化208】
(実施例:60)
【0356】
【化209】
(AMD9882:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒドの製造)
上記で得られたアルコールである4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジルアルコール(AMD9717)(9.29g)の無水CH2Cl2(200mL)中の撹拌溶液に、MnO2(20.3g、233mmol)を添加し、この混合物を室温で4時間撹拌した。次に、追加分のMnO2(8.5g、97.8mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ケークをCHCl3で洗浄し、得られた濾液を減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、97:3、続いて96:4)で精製することにより、アルデヒド(5.08g、34%、5段階)を淡黄色固体として得た。
【0357】
【化210】
(実施例:61)
【0358】
【化211】
AMD9711:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルの製造
一般的手順Bに従って:(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(680mg、1.8mmol)および4−ホルミル安息香酸メチル(295mg、1.8mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(763mg、3.6mmol)を添加し、この混合物を室温で18時間撹拌した。得られた粗製物質をニートTFA(2mL)中にとり、3時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)を慎重に添加し、得られた混合物をCH2Cl2(3回×20mL)で抽出し、1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50:2:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製することにより、表題化合物(565mg、74%)を白色固体として得た。
【0359】
【化212】
(実施例:62)
【0360】
【化213】
AMD9738:(R,S)−4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−N−ヒロドキシ−ベンズアミドの製造
4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(AMD9711)(120mg、0.23mmol)の無水MeOH(3mL)中の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(32mg、0.46mmol)を添加し、続いて水酸化カリウム(39mg、0.69mmol)を添加した。得られた溶液を18時間撹拌し、この時点で、水(5mL)およびCH2Cl2(5mL)を添加した。分相し、水層を水酸化アンモニウム飽和水溶液の添加によりpH7に調整し、次にCH2Cl2で抽出した(3回×10mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、10:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、表題化合物(52mg、43%)を白色固体として得た。
【0361】
【化214】
(実施例:63)
【0362】
【化215】
AMD9743:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸ヒドラジドの製造
4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(AMD9711)(140mg、0.33mmol)の無水エタノール(3mL)撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物(0.5mL、10.3mmol)を添加し、得られた混合物を80℃にて24時間加熱した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(5mL)を添加し、分相し、水層をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。この粗製物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、75:1:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、表題化合物(82mg、61%)を白色固体として得た。
【0363】
【化216】
(実施例:64)
【0364】
【化217】
AMD9769:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸(臭化水素酸塩)の製造
4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(AMD9711)(90mg、0.21mmol)のMeOH(2.5mL)中の撹拌溶液に、NaOH水溶液(3.5m、0.30mL、1.05mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で16時間加熱した後、その溶液を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液(10mL)で洗浄し、CH2Cl2で抽出した(2回×50mL)。水層をNaCl(固形)で飽和させた10%HCl水溶液でpH4まで酸性にし、生じた生成物をCH2Cl2で抽出した(3回×75mL)。1つに集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、明黄色の泡状物を得た。
【0365】
【化218】
一般的手順Dに従って:上記で得られた泡状物を臭化水素酸塩に転換ことにより、AMD9769を得た。
【0366】
【化219】
(実施例:65)
【0367】
【化220】
AMD9770:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミドの製造
4−ホルミルベンズアミドの製造:
【0368】
【化221】
ニート塩化チオニル(1.94mL、27mmol)を、4−ホルミル安息香酸(2.0g、13mmol)の無水CH2Cl2(50mL)中撹拌懸濁液に滴下した。得られたスラリーを18時間撹拌し、この時点で、溶媒および過剰な塩化チオニルを減圧除去した。残留固体を無水THF(50mL)に再溶解し、その溶液にアンモニアガスを15分間通気させることにより、白色析出物が形成された。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)に注ぎ、クロロホルム(100mL)を添加した。分相し、水層をCHCl3(3回×30mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(20:1:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、表題化合物(85mg、4%)を白色固体として得た。
【0369】
【化222】
一般的手順Bに従って:(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(216mg、0.57mmol)および4−ホルミルベンズアミド(85mg、0.57mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(242mg、1.14mmol)を添加し、この反応物を18時間撹拌した。得られた粗製物質をニートTFA(2mL)中にとり、3時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)を慎重に添加し、得られた混合物をCH2Cl2で抽出し(3回×20mL)、次に1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、表題化合物(66mg、28%)を白色固体として得た。
【0370】
【化223】
(実施例:66)
【0371】
【化224】
AMD11130:(6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ(臭化水素酸塩)の製造
一般的なN−アルキル化手順を用いて:N−[6−(ブロモメチル)−2−ピリジル]ピバルアミド(Harata,M.;Hasegawa,K.;Jitsukawa,K.;Masuda,H.;Einaga,H.Bull Chem.Soc.Jpn 1998,71,1031−1038に記載のようにして製造したもの)(0.129g、0.45mmol)の無水CH3CN(10mL)中の攪拌溶液に、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.176g、0.47mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.15mmol)およびヨウ化カリウム(12mg、0.048mmol)を添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下で60℃にて3.75時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、98:2、続いて96:4)により精製して、アルキル化生成物(0.148g、54%)を褐色油状物として得た。
【0372】
一般的手順Dを用いて:上記で得られたアミン(43mg、0.074mmol)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、Boc基を取り外すことにより、AMD11130(41mg、84%)を黄色固体として得た。
【0373】
【化225】
(実施例:67)
【0374】
【化226】
AMD11157:(2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノール(遊離塩基)の製造
一般的手順Bを用いて{NaBH(OAc)3を用いる直接還元アミノ化}:フタル酸ジカルボキシアルデヒド(0.139g、1.04mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.183g、0.48mmol)をCH2Cl2(5mL)中でNaBH(OAc)3(0.504g、2.38mmol)と20時間反応させた後、その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、100:1 CH2Cl2−CH3OH)により精製して、0.108g(45%)の白色泡状物を得た。この泡状物(0.108g、0.22mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。得られた溶液を室温で90分間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)およびNaOH(1.0M、約10mL)に溶解して、水相が塩基性(pH14)になるようにした。分相し、水相をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、0.079g(91%)のAMD11157を白色固体として得た。
【0375】
【化227】
(実施例:68)
【0376】
【化228】
AMD11156:O−(2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ヒドロキシルアミン(臭化水素酸塩)の製造
2−(2−ブロモメチル−ベンジルオキシ)−イソインドール−1,3−ジオンの製造:
【0377】
【化229】
N−ヒドロキシフタルイミド(0.60g、3.68mmol)およびEt3N(0.60mL、4.30mmol)のDMF(6mL)中の撹拌溶液に、α,α’−ジブロモ−o−キシレン(3.30g、0.0125mol)を添加し、この混合物を室温で4時間撹拌した。得られた褐色沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液をEtOAc(40mL)および水(30mL)で希釈し、有機相をブライン(1回×30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、表題化合物(581mg、46%)を白色固体として得た。
【0378】
【化230】
一般的なアルキル化手順を用いて:2−(2−ブロモメチル−ベンジルオキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(0.308g、0.89mmol)の無水CH3CN(10mL)中の撹拌溶液に、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.274g、0.725mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.21mmol)およびヨウ化カリウム(12mg、0.048mmol)を添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下で60℃にて2.75時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、98:2、続いて96:4)により精製して、アルキル化生成物(0.32g、69%)を白色泡状物として得た。
【0379】
上記で得られた泡状物(219mg、0.34mmol)のEtOH(96%、5mL)中溶液にヒドラジン一水和物(0.10mL、2mmol)を添加し、この溶液を室温で3日間撹拌した。この混合物を濾過し(生じた白色固体を取り出すため)、CH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:1:1)により精製して、目的の脱保護されたアミン(44mg、31%)を白色泡状物として得た。
【0380】
一般的手順Dを用いて:上記で得られたアミン(39mg、0.094mmol)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD11156(59mg、90%)を白色固体として得た。
【0381】
【化231】
(実施例:69)
【0382】
【化232】
AMD11191:(4−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
一般的手順Bを用いて:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(252mg、0.91mmol)および(3−ホルミル−ピリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(Venuti,M.C.;Stephenson,R.A.ら,J.Med.Chem.1988,31:2136−2145に記載のようにして製造したもの)(206mg、0.93mmol)のCH2Cl2(9mL)中の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(243mg、1.15mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。得られた粗製黄色泡状物(0.30g)の5N HCl/THF(1:1、6mL)中溶液を3日間撹拌した。この混合物を水(10mL)およびCH2Cl2(25mL)で希釈し、10N NaOH(10mL)でアルカリ性(pH>10)にした。分相し、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で洗浄した。1つに合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮し、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:1:1、次に50:1:1、次に20:1:1)により精製して、遊離アミン(2段階で100mg、29%)を透明油状物として得た。
【0383】
一般的手順Dを用いて:上記で得られたアミン(73mg、0.19mmol)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD11191(120mg、90%)を白色固体として得た。
【0384】
【化233】
(実施例:70)
【0385】
【化234】
AMD11065:2−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−5−シアノ−安息香酸メチルエステルの製造
2−メチル−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルの製造:
【0386】
【化235】
2−メチル−5−ニトロ安息香酸(1.91g、10.6mmol)およびH2SO4(触媒)のMeOH(25mL)中溶液を16時間加熱還流し、次に、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(2回×40mL)で洗浄し、次に、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、黄色結晶(1.50g、73%)を得た。
【0387】
【化236】
5−アミノ−2−メチル−安息香酸メチルエステルの製造:
【0388】
【化237】
2−メチル−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(1.50g、7.8mmol)の4:1 MeOH/EtOAc(20mL)中溶液を、10%Pd/C(175mg、0.17mmol)の懸濁液と共に、水素雰囲気下(35psi)で、室温で17時間振盪した。その触媒をセライトで濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して、淡黄色油状物(1.29g、99%)を得た。
【0389】
【化238】
5−シアノ−2−メチル−安息香酸メチルエステルの製造:
【0390】
【化239】
5−アミノ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(1.29g、7.80mmol)のH2O(2.0mL)中撹拌懸濁液に、濃HCl(2.0mL)を室温でゆっくり添加した。追加のH2O(15mL)を添加し、この混合物を0℃で撹拌しながら、NaNO2(592mg、8.58mmol)のH2O(2.2mL)中溶液を滴下した。このアミンが完全に溶解したら、その溶液が中和されるまでK2CO3(固形)を0℃でゆっくり添加した。
【0391】
シアン化第一銅(838mg、9.36mmol)を、NaCN(918mg、18.7mmol)のH2O(2.9mL)中溶液に溶解し、この溶液を60℃に加熱した。強く撹拌したこのシアニド溶液に、中和した冷ジアゾニウム塩溶液を60℃で滴下した。この混合物を110℃まで1時間加熱し、次に室温まで放置冷却した。この混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(3回×20mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲル(20%EtOAc/ヘキサン)で濾過して、黄色結晶(990mg、72%)を得た。
【0392】
【化240】
2−ブロモメチル−5−シアノ−安息香酸メチルエステルの製造:
【0393】
【化241】
5−シアノ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(913mg、5.21mmol)、NBS(1.02g、5.73mmol)およびAIBN(128mg、0.780mmol)のCCl4(20mL)中混合物を、24時間加熱還流し、次に、室温まで放置冷却した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、黄色結晶(720mg、55%)を得た。
【0394】
【化242】
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イルアミノ)−メチル]−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(762mg、2.01mmol)、2−ブロモメチル−5−シアノ−安息香酸メチルエステル(511mg、2.01mmol)、ヨウ化カリウム(19mg、0.10mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.53mL、3.02mmol)のアセトニトリル(16mL)中混合物を60℃で16時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2(25mL)および飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)で希釈した。分相し、水層をCH2Cl2で抽出した(2回×20mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲル(500:10:1、CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で精製して、白色泡状物(935mg、84%)を得た。
【0395】
上記で得られた精製物質(50mg、0.11mmol)を無水CH2Cl2(1.5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、次に、減圧濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。濃縮物をCH2Cl2(20mL)および1N NaOH(20mL)で希釈した。分相し、水層をCH2Cl2(2回×15mL)で抽出し、次に1つに集めた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、AMD11165を黄色泡状物として得た。
【0396】
【化243】
(実施例:71)
【0397】
【化244】
AMD11179:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−3−シアノ−ベンズアミドの製造
0.5mLのラネーニッケル(水中)に、2−{[(2−シアノ−4−メトキシカルボニル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.55g、1mmol)のメタノール(25mL)中溶液を添加した。次に、この溶液をアンモニアガスで10分間飽和させた。次に、反応槽を水素雰囲気下(40psi)で16時間強く振盪した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。この粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(88:12 CH2Cl2:MeOH)により精製して、アミド(0.20g、36%)を得た。
【0398】
【化245】
(実施例:72)
【0399】
【化246】
AMD9643:[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジルアルコールの製造:
イソテレフタル酸モノメチルエステル(1.00g、5.6mmol)の塩化チオニル(12mL)中溶液を80℃で3.5時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、イソテレフタル酸モノメチルエステルクロライド(1.06g、97%)を得た。
【0400】
【化247】
2−ニトロアニリン(0.62g、4.5mmol)およびイソテレフタル酸モノメチルエステルクロライド(1.06g、5.3mmol)のTHF(5.6mL)およびピリジン(1.1mL)中溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物に、飽和NaHCO3(20mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3回×20mL)。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、(2−ニトロフェニル)−イソテレフタラミン酸メチルエステル(0.70g、52%)を黄色固体として得た。
【0401】
【化248】
(2−ニトロフェニル)−イソテレフタラミン酸メチルエステル(0.70g、2.3mmol)の氷酢酸(8mL)中溶液に、鉄粉末(<5μmメッシュ、0.35g、6.3mmol)を添加し、この混合物を1.5時間にわたり加熱還流した。この混合物を冷却し、室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム(20mL)および酢酸エチル(20mL)で分配し、分相し、有機層を飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、環化したメチル3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル(0.59g、100%)を得た。
【0402】
【化249】
3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−安息香酸エステル(0.20g、0.8mmol)のTHF(8mL)中溶液(−78℃)に、DIBAL−Hの溶液(4.0mL、1.0M THF溶液、4.0mmol)を添加した。この反応物を室温まで戻し、0.5時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液(15mL)でクエンチした。この二相混合物を強く1時間撹拌し、分相し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジルアルコール(0.12g、67%)を得た。
【0403】
【化250】
一般的手順Cを用いて:3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジルアルコール(0.12g、0.5mmol)およびトリエチルアミン(0.11mL、0.8mmol)のTHF(5mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(55μL、0.7mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。得られたメシラート(0.15g、91%)は、さらなる精製を行わずに、次の反応に用いた。
【0404】
【化251】
一般的なアルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(0.15g、0.5mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.7mmol)およびヨウ化カリウム(6mg、30μmol)のCH3CN(5mL)中溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.18g、0.5mmol)と60℃で3時間反応させた。粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的のN−アルキル化生成物(0.17g、60%)をフレーク状の白色固体として得た。
【0405】
【化252】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(50mg)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9575(0.062g)を薄茶色固体として得た。
【0406】
【化253】
(実施例:73)
【0407】
【化254】
(AMD9902:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(イミダゾール−2−イル)−メチルアミン(臭化水素酸塩)の調製)
標準的な還元的アミノ化条件Aを用いて、1H−(ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(207mg、0.75mmol)を、メタノール(5mL)中のイミダゾール−2−カルボキシアルデヒド(96mg、1.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(95mg、1.5mmol)の溶液と共に48時間撹拌した。次いで、この溶液を濃縮した。残渣をクロロメタン中にとり、1N 水酸化ナトリウム(3mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(20:1 ジクロロメタン:メタノール)により精製して、(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(イミダゾール−2−イル)−メチルアミン(69mg、56%)を得た。
【0408】
【化255】
(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−(イミダゾール−2−イル)−メチルアミン(56mg、0.156mmol)を酢酸(1mL)中にとり、そこに酢酸(1mL)中のHBrの飽和溶液を添加した。次いで、手順Dと同様にして、この混合物を撹拌し、沈殿させ、そして単離して、AMD9902を白色結晶固体(39mg)として得た。
【0409】
【化256】
(実施例:74)
【0410】
【化257】
(AMD9592:4−{[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−2,6−ジクロロピリジン(臭化水素酸塩)の調製)
(メタンスルホン酸2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチルエステルの調製)
THF(7.5mL)中の2,6−ジクロロイソニコチン酸(280mg、1.5mmol)の撹拌溶液に、BH3−THF(THF中1M、5.8mL、5.8mmol)の溶液を滴下して添加し、この混合物を還流下で65時間撹拌した。この反応物を冷却し、MeOH(10mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣にMeOH(10mL)を添加し、この溶液を再濃縮した。この手順を5回繰り返し、得られた白色固体(230mg、89%)を、更に精製を行わずに、次の工程で用いた。
【0411】
一般的手順Cを用いて:CH2Cl2(13mL)中の上記で得られた物質(230mg、1.3mmol)およびトリエチルアミン(0.50mL、3.9mmol)の撹拌氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル(0.10mL、0.3mmol)を添加し、この混合物を0℃で30分間撹拌した。所望の粗メシラート(340mg)を、淡黄色固体として得、更に精製を行わずに次の工程で用いた。
【0412】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:CH3CN(13mL)中の上記で得られた物質(330mg、1.3mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL、2.6mmol)の溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(470mg、1.2mmol)と一晩反応させた。この粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3:1 EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望のアミン(400mg、58%)を淡黄色固体として提供した。
【0413】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(264mg、0.49mmol)を臭化水素酸塩に変換すると同時に、N−tert−ブトキシカルボニル保護基を除去することにより、AMD9592(280mg、92%)を白色粉末として得た。
【0414】
【化258】
(実施例:75)
【0415】
【化259】
(AMD9782:(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−ベンゾキサゾール−5−イルメチル−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
(5−ブロモメチル−ベンゾオキサゾールの調製:)
【0416】
【化260】
CCl4(3mL)中の5−メチルベンゾオキサゾール(200mg、1.50mmol)、N−ブロモスクシンイミド(321mg、1.80mmol)および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(37mg、0.23mmol)の混合物を22時間にわたり還流下で加熱した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。その粗物質をシリカゲル(5%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物を無色結晶(126mg、39%)として得た。
【0417】
【化261】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:CH2Cl2(4mL)中の5−ブロモメチルベンゾオキサゾール(94mg、0.44mmol)、ヨウ化カリウム(3mg、0.02mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57mmol)の溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(152mg、0.402mmol)と60℃で22時間反応させた。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(400:5:1 EtOAc/MeOH/NH4OH)により精製して、黄色泡状物(124mg、60%)を得た。
【0418】
3:1トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(4mL)中のこの黄色泡状物(40mg、0.078mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3(水溶液)との間で分配し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色泡状物(32mg、89%)として得た。
【0419】
【化262】
(実施例:76)
【0420】
【化263】
(AMD9786:ピリジン−2−イルメチル−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミンの調製)
一般的なN−アルキル化手順を用いて:2−ブロモメチルピリジン塩酸塩(104mg、0.413mmol)を、CH3CN(5mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.092mL、0.516mmol)の溶液と共に10分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム(71mg、0.516mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(130mg、0.344mmol)を添加し、この混合物を60℃で2時間加熱した。この暗色溶液を冷却し、濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2中にとり、そして炭酸アンモニウム水溶液で洗浄した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、ピリジン−2−イルメチル−(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(32mg、20%)を白色泡状物として得た。
【0421】
【化264】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(32mg、0.068mmol)を臭化水素酸塩に変換することにより、AMD9786(28mg)を白色固体として得た。
【0422】
【化265】
(実施例:77)
【0423】
【化266】
(AMD9787:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−ベンゾオキサゾール−6−イルメチル−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
(6−ブロモメチル−ベンゾオキサゾールの調製:)
【0424】
【化267】
CCl4(6.3mL)中の6−メチルベンゾオキサゾール(422mg、3.17mmol)、N−ブロモスクシンイミド(677mg、3.80mmol)および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(78mg、0.48mmol)の混合物を22時間にわたり還流下で加熱した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この粗物質をシリカゲル(4% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を無色結晶(257mg、38%)として得た。
【0425】
【化268】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:CH3CN(4.4mL)中の6−ブロモメチルベンゾオキサゾール(113mg、0.533mmol)、ヨウ化カリウム(4mg、0.02mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.69mmol)の溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(168mg、0.444mmol)と60℃で16時間反応させた。この粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この粗物質をシリカゲル(600:5:1 EtOAc/MeOH/NH4OH)で精製して、黄色油状物(179mg、79%)を得た。
【0426】
3:1トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(4mL)中のこの黄色油状物(173mg、0.339mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3(水溶液)との間で分配し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物AMD9787を黄色泡状物(118mg、79%)として得た。
【0427】
【化269】
(実施例:78)
【0428】
【化270】
(AMD9829:(1H−ベンズイミダゾール−4−イルメチル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
【0429】
【化271】
(4−メチル−1H−ベンズイミダゾールの調製:)
CH2Cl2(82mL)中の2,3−ジアミノトルエン(1.00g、8.2mmol)の撹拌溶液に、オルソギ酸トリメチル(4.5mL、41mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.32mL、4.1mmol)を添加し、この混合物を室温で24時間撹拌した後、この反応混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(40mL)およびH2O(40mL)で順次洗浄した。水層をCH2Cl2(2×100mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、赤褐色の固体(1.07g、97%)に濃縮した。
【0430】
【化272】
(4−ブロモメチル−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製:)
THF(10mL)中の4−メチル−1H−ベンズイミダゾール(1.05g、7.9mmol)の撹拌溶液に、THF(6mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(4.4g、20mmol)の溶液を添加した。18時間後、この反応混合物を濃縮して、褐色のシロップを得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20:3−ヘキサン:EtOAc)により精製して、所望の生成物を黄色シロップ(1.66g、91%)として得た。
【0431】
【化273】
CCl4(7mL)中の4−メチル−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(800mg、3.4mmol)の撹拌溶液に、N−ブロモスクシンイミド(730mg、4.1mmol)および2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(84mg、0.51mmol)を添加した。得られた混合物を18時間にわたり還流下で加熱した後、それを濾過し、濃縮して、黄色/橙色のシロップおよび結晶(1.4g)を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:15−ヘキサン:EtOAc)により精製して、所望の表題化合物を黄色シロップ(635mg、60%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H)、7.95(dd,1H,J=7.8,1.5Hz)、7.42−7.34(m,2H)、4.96(s,2H)、1.71(s、9H)。
【0432】
一般的なN−アルキル化手順を用いて:CH3CN(5mL)中の(1−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(153mg、0.40mmol)および4−ブロモメチル−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(167mg、0.48mmol)の撹拌溶液に、KI(3mg、0.02mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.6mmol)を添加し、この反応混合物を60℃で3時間(3d)加熱した。得られた泡状物を、CH2Cl2(2mL)とTFA(2mL)との混合物に溶解した。3時間後、この溶液を濃縮し、H2O(約1mL)に再溶解し、1N NaOHで塩基性化した。水相をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、明褐色の泡状物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:3:2−CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、100:1:1−CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製して、所望の生成物を明黄色の泡状物(38mg、23%)として得た。
【0433】
【化274】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(38mg)を臭化水素酸塩に変換することにより、AMD9829を得た。
【0434】
【化275】
(実施例:79)
【0435】
【化276】
(AMD9780:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−ピリジン−4−イルメチル−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
一般的手順Bに従って:CH2Cl2(5mL)中の(1−tert−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミン(120mg、0.32mmol)および4−ピリジンカルボキシアルデヒド(30μL、0.32mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(136mg、0.64mmol)を添加し、この反応物を18時間撹拌した。得られた粗物質をニートなTFA(1mL)中にとり、3時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(5mL)を添加し、得られた混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。この粗物質をラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2−MeOH−NH4OH)により精製して、白色固体として表題化合物(83mL、70%)を得た。
【0436】
【化277】
(実施例:80)
【0437】
【化278】
(AMD9781:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
一般的手順Bに従って:CH2Cl2(5mL)中の2,3−(メチレンジオキシ)−ベンズアルデヒド(57mg、0.379mmol)および[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(140mg、0.371mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(107mg、0.505mmol)を添加し、この反応物を一晩撹拌した。得られた油状物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのTLC、100:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、N−アルキル化アミン(105mg)を得た。TFA(2mL)中のこのアミンの溶液を1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そして得られた粗物質をCH2Cl2(15mL)とNaHCO3飽和水溶液(15mL)との間で分配した。これらの相を分離し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、ラジアルクロマトグラフィー(1mmのTLCプレート、125:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、AMD9781(2段階で45%)を得た。
【0438】
【化279】
(実施例:81)
【0439】
【化280】
(AMD9789:ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミンの調製)
一般的手順Bを用いて:HF(3.3mL)中の[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(125mg、0.33mmol)、ピペロナール(50mg、0.33mmol)およびAcOH(0.22mL、0.33mmol)のT溶液に、NaBH(OAc)3(201mg、0.99mmol)を添加し、得られた懸濁物を室温で16時間撹拌した。この粗生成物を、CH2Cl2(約2mL)とトリフルオロ酢酸(約2mL)との混合物に溶解した。1.5時間後、反応混合物を濃縮し、H2O(約2mL)に再溶解し、1N NaOHで塩基性化した。この水溶液をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色シロップを得た。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:1:1 EtOAc:MeOH:NH4OH)により精製して、表題化合物を白色泡状物(45mg、33%)として得た。
【0440】
【化281】
(実施例:82)
【0441】
【化282】
(AMD9817:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
一般的手順Bに従って:CH2Cl2(5mL)中の2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボキシアルデヒド(53.6mg、0.362mmol)および[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(136mg、0.361mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(112mg、0.528mmol)を添加し、この混合物を一晩撹拌した。この粗生成物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのTLCプレート、125:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、所望の遊離塩基(48mg、33%)を得た。
【0442】
一般的手順Dに従って:上記で得られたアミン(28mg、38%)を変換して、AMD9817を得た。
【0443】
【化283】
(実施例:83)
【0444】
【化284】
(AMD9818:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−ピリジン−3−イルメチル−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
一般的手順Bに従って:CH2Cl2(5mL)中の3−ピリジン−カルボキシアルデヒド(29mg、0.271mmol)および[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(103mg、0.273mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(98mg、0.462mmol)を添加し、この反応物を一晩撹拌した。この粗生成物をラジアルクロマトグラフィー(1mmのTLCプレート、80:1:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)により精製して、所望の遊離塩基(64mg、50%)を得た。
【0445】
一般的手順Dに従って:上記で得られたアミン(64mg)を臭化水素酸塩に変換して、AMD9818(69mg、78%)を得た。
【0446】
【化285】
(実施例:84)
【0447】
【化286】
(AMD9828:(1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
【0448】
【化287】
(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒドの調製:)
LiAlH4(THF中の1.0M溶液、10mL、10mmol)を、THF(20mL)中の5−ベンズイミダゾールカルボン酸(500mg、3.08mmol)の懸濁液に0℃で滴下して添加した。この反応混合物を室温まで温め、24時間撹拌した後、50℃で更に24時間加熱した。MeOH(4×5mL)を添加し、それぞれの添加の間にその溶液を濃縮した。得られた褐色シロップを3時間減圧下で乾燥した。このシロップを100:1−CH2Cl2:MeOHに溶解し、セライトで濾過し、濃縮して、明褐色の泡状物(300mg、66%)を得た。CH2Cl2(10mL)およびMeOH(0.8mL)中のこの粗アルコール(300mg、2.0mmol)の撹拌溶液に、酸化マンガン(IV)(85%、2.05g、20mmol)を添加した。この懸濁物を40℃で18時間撹拌し、室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液(filtrant)を濃縮して明黄色の泡状物(260mg)を得た。この粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(200:1:1−EtOAc:MeOH:NH4OH)により精製して、表題化合物を白色粉末(139mg、60%)として得た。
【0449】
【化288】
一般的手順BAを用いて:THF(5.5mL)中の[1−(tert−ブトキシカルボニル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(215mg、0.57mmol)、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド(81mg、0,57mmol)およびAcOH(0.03mL、0.55mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(353mg、1.65mmol)を添加し、この懸濁物を室温で24時間撹拌した。この粗生成物を、CH2Cl2(約2mL)とトリフルオロ酢酸(約2mL)との混合物に溶解した。3時間後、反応混合物を濃縮し、H2O(約2mL)に再溶解し、1N NaOHで塩基性化した。この水溶液をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色の泡状物を得た。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100:2:1−EtOAc:MeOH:NH4OH)により精製して、表題化合物を明黄色泡状物(52mg、24%)として得た。
【0450】
【化289】
一般的手順Dに従って:上記で得られた泡状物(52mg)を臭化水素酸塩に変換して、AMD9828を得た。
【0451】
【化290】
(実施例:85)
【0452】
【化291】
(AMD9844:ビス−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製)
一般的なN−アルキル化手順に従って:無水CH3CN(3mL)中の(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(7.65g、28.5mmol)の撹拌溶液に、1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロメチルベンズイミダゾール(115mg、0.41mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.74mmol)およびヨウ化カリウム(3mg、0.02mmol)を添加し、この混合物をアルゴン雰囲気下で60℃で4時間撹拌した。この粗黄色油状物を無水CH2Cl2(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、次いで減圧下で濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。この濃縮物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、1N NaOH(30mL)で抽出した。水層をCH2Cl2(2×15mL)で洗浄し、次いで合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。2mm TLC等級のシリカゲルプレートでのラジアルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:1:1、続いて50:1:1)により精製して、ジベンズイミダゾール付加物(134mg、49%、2段階)を無色油状物として得た。
【0453】
一般的手順Dを用いて:この遊離塩基(134mg、0.33mmol)を臭化水素酸塩に変換して、AMD9844をベージュ色の固体(192mg)として得た。
【0454】
【化292】
(実施例:86)
【0455】
【化293】
AMD9875:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
一般的手順Bを用いて:4(5)−イミダゾールカルボキシアルデヒド(0.055g、0.57mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.164mg、0.43mmol)を、NaBH(OAc)3(0.154g、0.73mmol)のCH2Cl2(4mL)中溶液と24時間反応させた後、この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、20:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、0.099g(50%)の目的の第三級アミンを白色固体として得た。
【0456】
一般的手順Dを用いて:この白色固体(99mg)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、BOC−保護基を除去した後、この中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9875(97mg)を白色固体として得た。
【0457】
【化294】
(実施例:87)
【0458】
【化295】
AMD9575:[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンズアルデヒドの製造
2−ニトロアニリン(0.41g、3.0mmol)および4−クロロカルボニル安息香酸メチル(0.65g、3.3mmol)のTHF(3.7mL)およびピリジン(0.8mL)中溶液を室温で2時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム(10mL)およびEtOAc(15mL)で希釈し、分相し、水相をEtOAc(2回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して、(2−ニトロフェニル)−テレフタラミン酸メチルエステルを黄色固体(0.70g、78%)として得た。
【0459】
【化296】
(2−ニトロフェニル)−テレフタラミン酸メチルエステル(0.23g、0.76mmol)の氷酢酸(2.5mL)中溶液に、鉄粉末(<5μmメッシュ、0.12g、2.1mmol)を添加し、この混合物を還流下で1時間撹拌した。この混合物を冷却し、室温で2時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム(10mL)および酢酸エチル(10mL)で分配し、分相し、有機層を飽和NaHCO3(10mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、環化した4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチル(0.163mg、86%)を得た。
【0460】
【化297】
4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチル(0.23g、0.9mmol)のTHF(10mmol)中溶液(0℃)に、DIBAL−H(5.0mL、1.0M THF溶液、5.0mmol)の溶液を添加した。この反応物を室温まで戻し、1時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液(20mL)で反応停止させた。この二層混合物を1時間強く撹拌し、分相し、有機層を乾燥し(MgSO4)し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(7%MeOH/CH2Cl2)により精製して、4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジルアルコール(0.175g、87%)を得た。
【0461】
【化298】
上記で得られた4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジルアルコール(0.175g、0.78mmol)をCH2Cl2(5mL)およびTHF(8mL)に溶解し、活性化MnO2(0.68g、7.8mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄し、溶媒を溶出液から減圧除去して、4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンズアルデヒド(92mg、42%)を得た。
【0462】
【化299】
一般的手順Bを用いて:4−(ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンズアルデヒド(39mg、0.175mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(60mg、0.16mmol)のTHF(2mL)中溶液に、酢酸(90μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(68mg、0.32mmol)を添加し、この混合物を60℃で3時間撹拌した。この粗生成物を、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(0.7% MeOH/0.5% NH4OH/CH2Cl2)により精製して、目的とする[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−ベンジル]−(N−tert−ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(30mg、39%)をフレーク状の白色固体として得た。
【0463】
【化300】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(30mg)を臭化水素酸塩に転換して、AMD9575(0.026g)を白色固体として得た。
【0464】
【化301】
(実施例:88)
【0465】
【化302】
AMD9719:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−ピリド−2−イル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
一般的手順Bに従って:(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(174mg、0.462mmol)および4−ピリド−2−イル−ベンゼンカルボキシアルデヒド(161mg、0.879mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(192mg、0.906mmol)を添加し、この混合物を一夜撹拌した。この粗製物質を、ラジアルクロマトグラフィー(2mmのTLCプレート、100:1:1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)により精製して、遊離塩基(0.135g、66%)を得た。
【0466】
一般的手順Dに従って:上記で得られた物質(135mg)を臭化水素酸塩に転換して、AMD9719(0.154g、69%)を得た。
【0467】
【化303】
(実施例:89)
【0468】
【化304】
AMD9750:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(オキサゾール−2−イル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
4−(オキサゾール−2−イル)−ベンジルアルコールの製造(B.A.Andersonら,J.Org.Chem.1997,62,8634):
【0469】
【化305】
オキサゾール(0.285mL、4mmol)のTHF(40mL)中溶液(−78℃)に、n−ブチルリチウム(2.4M ヘキサン溶液を1.83mL、4.4mmol)を添加し、この反応物を−78℃で30分間撹拌し、次に塩化亜鉛(1M THF溶液を12mL、12mmol)を添加した。次に、この混合物をゆっくりと0℃まで戻し、45分間撹拌した。4−ブロモ安息香酸メチル(0.860g、4mmol)のTHF(10mL)中溶液を添加し、続いて塩化ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(140mg、0.2mmol)およびn−ブチルリチウム(2.4M ヘキサン溶液を0.17mL、0.4mmol)のTHF(4mL)中溶液を添加した。得られた暗褐色の混合物を暖め還流し、1時間撹拌した。冷却した後、この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、次に水(1回×20mL)および食塩水(1回×20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(98:2 CH2Cl2/MeOH)により精製して、目的とする4−(オキサゾール−2−イル)−安息香酸メチル(340mg、42%)を黄色油状物として得た。
【0470】
【化306】
4−(オキサゾール−2−イル)−安息香酸メチル(0.203mg、1mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液(0℃)に、DIBAL−H(1.0M ジクロロメタン溶液を4mL、4mmol)を10分かけて添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次に酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液(20mL)で反応停止させ、この二層混合物を高速で60分間撹拌した。分相し、水層をCH2Cl2で抽出した(3回×10mL)。1つに集めた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、表題のアルコール(0.156g、89%)を得た。
【0471】
【化307】
一般的手順Cを用いて:4−(オキサゾール−2−イル)−ベンジルアルコール(156mg、0.89mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.102mL、1.34mmol)およびトリエチルアミン(0.250mL、1.79mmol)を添加し、この混合物を室温で30分間撹拌した。得られたメシラートは、白色微粉末として得た。これは、更に精製をせずに、次の反応に直接用いた。
【0472】
【化308】
一般的なアルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(56mg、0.22mmol)、K2CO3(60mg、0.44mmol)およびKI(2mg、0.01mmol)のCH3CN(10mL)中溶液に、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(113mg、0.3mmol)を添加し、この混合物を60℃で16時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、N−アルキル化された生成物(89mg、93%)を得た。
【0473】
【化309】
一般的手順Dを用いて:上記で得られたアミン(89mg、0.020mmol)を臭化水素酸塩に転換して、AMD9750(14mg)を白色固体として得た。
【0474】
【化310】
(実施例:90)
【0475】
【化311】
AMD9755:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−イミダゾール−1−イル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
一般的手順Bを用いて:4−(イミダゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド(0.075g、0.44mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.107g、0.29mmol)を、CH2Cl2(3mL)中でNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)と24時間反応させた後、その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(25:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、0.091g(58%)の目的の第三級アミンを白色固体として得た。
【0476】
一般的手順Dを用いて:この白色固体(91mg)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、BOC保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させて、AMD9755(89mg)を白色固体として得た。
【0477】
【化312】
(実施例:91)
【0478】
【化313】
AMD9757:[4−(チアゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
4−(2−チアゾリル)−ベンズアルデヒドの製造:
2−ブロモチアゾール(0.26g、1.6mmol)および4−ホルミルフェニルボロン酸(0.48g、3.2mmol)のトルエン(16mL)中溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.09g、0,08mmol)およびK2CO3(0.33g、2.4mmol)を添加し、この溶液を16時間にわたり還流下で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水(50mL)および酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を分離させ、食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、4−(2−チアゾリル)−ベンズアルデヒド(45mg、15%)を得た。
【化314】
一般的手順Bを用いて:4−(2−チアゾリル)−ベンズアルデヒド(45mg、0.24mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(81mg、0.21mmol)のジクロロメタン(2.5mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(77mg、0.36mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(MeOH/NH4OH/CH2Cl2、1:1:98)により精製して、目的のアミン(34mg、28%)をフレーク状の白色固体として得た。
【0479】
【化315】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた固体(34mg)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9757(34mg)を白色固体として得た。
【0480】
【化316】
(実施例:92)
【0481】
【化317】
AMD9595:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
【0482】
【化318】
4−(ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンジルアルコールの製造:
4−(ベンゾチアゾール−2−イル)−安息香酸メチル(A.Brembilla,D.RoizardおよびP.Lochon Synth.Commun.1990,20,3379に記載のようにして製造したもの)(1.08g、4mmol)のTHF(20mmol)中溶液(0℃)に、DIBAL−H(1.0MのTHF溶液を20mL、20mmol)を10分かけて添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、次に酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液を添加し、この二層混合物を高速で60分間撹拌した。分相し、水層をエーテル(3回×20mL)で抽出した。1つに集めた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、表題の化合物(0.69g、75%)を得た。
【0483】
【化319】
一般的手順Cを用いて:4−(ベンゾチアゾリル−2−イル)−ベンジルアルコール(227mg、1.0mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.092mL、1.2mmol)およびトリエチルアミン(0.210mL、1.5mmol)を添加し、この混合物を室温で30分間撹拌した。メシラートは白色の微粉末として収集し、更に精製をせずに、次の反応で用いた。
【0484】
【化320】
一般的なアルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(1mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.093mL、1.2mmol)、ヨウ化カリウム(13mg、0.10mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(400mg、1.1mmol)のCH3CN(10mL)中溶液を、70℃で3時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、アルキル化生成物である(1H−N−t−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(354mg、71%)を得た。
【0485】
【化321】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(80mg)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、N−tert−ブトキシカルボニル保護基を除去することにより、AMD9595(14mg)を白色結晶固体として得た。
【0486】
【化322】
(実施例:93)
【0487】
【化323】
AMD9615:[4−(ベンゾキサゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
4−(ベンゾキサゾール−2−イル)−ベンジルアルコールの製造:
2−ニトロフェノール(0.50g、3.6mmol)および4−クロロカルボニル安息香酸メチル(0.79g、4.0mmol)のTHF(4.5mL)およびピリジン(0.9mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム(10mL)およびEtOAc(15mL)で希釈し、分相し、水相をEtOAc(2回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、(2−ニトロフェニル)−テレフタル酸ジエステルを黄色固体(1.03g、96%)として得た。
【0488】
【化324】
(2−ニトロフェニル)−テレフタル酸ジエステル(1.02g、3.3mmol)の氷酢酸(11mL)中溶液に、鉄粉末(<5μmメッシュ、0.51g、9.0mmol)を添加し、この混合物を1.5時間にわたり還流下で撹拌した。この混合物を冷却し、室温で2時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム(25mL)および酢酸エチル(25mL)で分配し、分相し、有機層を飽和NaHCO3(25mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、2−(ヒドロキシフェニル)−テレフタラミン酸メチルエステル(0.37g、44%)を得た。
【0489】
【化325】
2−(ヒドロキシフェニル)−テレフタラミン酸メチルエステル(0.35g、1.3mmol)のポリリン酸(約5mL)中溶液を3時間にわたり加熱還流した。この溶液を0℃まで冷却し、水(100mL)を添加し、pHが7〜9になるまで固体K2CO3を導入した。残渣を酢酸エチル(2回×100mL)で希釈し、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、環状化された4−(ベンゾキサゾール−2−イル)−安息香酸メチル(0.15g、45%)を薄茶色の粉末として得た。
【0490】
【化326】
4−(ベンゾキサゾール−2−イル)−安息香酸メチル(0.20g、0.8mmol)のTHF(8mL)中溶液(−78℃)に、DIBAL−H(4.0mmol、10MのTHF溶液、4.0mmol)の溶液を添加した。この反応物を室温まで戻し、1時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液(15mL)で反応停止させた。この二層混合物を強く1時間撹拌し、分相し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題のアルコール(0.16g、89%)を得た。
【0491】
【化327】
一般的手順Cを用いて:4−(ベンゾキサゾール−2−イル)−ベンジルアルコール(0.16g、0.7mmol)およびトリエチルアミン(0.15mL、1.1mmol)のTHF(7mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(75μL、1.0mmol)を添加し、この混合物を室温で0.5時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(10mL)で反応を停止させ、水相をCH2Cl2(3回×10mL)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、メシラート(0.20g、93%)を淡黄色結晶固体として得た。
【化328】
一般的なアルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(0.20g、0.66mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、1.0mmol)およびヨウ化カリウム(6mg、30μmol)のCH3CN(7mL)中溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.27mg、0.72mmol)と60℃で4時間反応させた。その粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(4%MeOH/CH2Cl2)により精製して、N−アルキル化されている生成物(0.23g、59%)をフレーク状の白色固体として得た。
【0492】
【化329】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた物質(90mg)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9615(0.10mg)を淡褐色固体として得た。
【0493】
【化330】
(実施例:94)
【0494】
【化331】
AMD9716:[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
メチル[(N−スルホン酸ジメチルアミド)−イミダゾール−2−イル]−ベンジルアルコールの製造:
イミダゾール−1−スルホン酸ジメチルアミド(1.03g、5.9mmol)のTHF(5.9mL)中溶液(−78℃)に、n−ブチルリチウム(3.2mL、2.42M THF溶液)を添加し、この溶液を−78℃で15分間撹拌した。この混合物に、塩化亜鉛(0.80g、5.9mmol)のTHF(4.4mL)中溶液を−78℃で添加し、反応物を室温まで戻し、0.5時間撹拌した。得られた混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.27g、0.2mmol)、4−ブロモ安息香酸メチル(0.85g、3.9mmol)のTHF(2.6mL)中溶液および塩化亜鉛(1.6g、11.8mmol)を添加し、この反応物を6時間加熱還流した。この反応物は、飽和NH4Cl(50mL)で反応停止させ、分相し、有機層を食塩水(1回×30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、[(N−スルホン酸ジメチルアミド)−イミダゾール−2−イル]−安息香酸メチル(0.56g、47%)を褐色固体として得た。
【0495】
【化332】
[(N−スルホン酸ジメチルアミド)−イミダゾール−2−イル]−安息香酸メチル(0.56g、1.8mmol)のTHF(18mL)中溶液(−78℃)に、DIBAL−H(9.1mL、10M THF溶液)の溶液を添加した。この反応物を室温まで戻し、1時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液(25mL)で反応停止させた。この二層混合物を強く1時間撹拌し、分相し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、メチル[(N−スルホン酸ジメチルアミド)−イミダゾール−2−イル]−ベンジルアルコール(0.39g、76%)を得た。
【0496】
【化333】
一般的手順Cを用いて:上記で得られたアルコール(0.39g、1.4mmol)およびトリエチルアミン(0.30mL、2.1mmol)のTHF(14mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.15mL、1.9mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。得られたメシラート(0.50g)は、更に精製を行わずに、次の反応に用いた。
【0497】
【化334】
一般的なアルキル化手順を用いて:上記で得られたメシラート(0.29g、0.8mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)およびヨウ化カリウム(10mg、40μmol)のCH3CN(9mL)中溶液を、(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.31g、0.8mmol)と60℃で16時間反応させた。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(6%MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的のアミン(0.25g、48%)をフレーク状の白色固体として得た。
【0498】
【化335】
上記で得られた保護されたイミダゾリル−アミン(0.25g、0.5mmol)の2M HCl(4mL)中溶液を16時間にわたり加熱還流した。この混合物をNaOHの15%水溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(2回×20mL)。有機層を分離させ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、目的のアミン(0.10g、60%)を白色固体として得た。
【0499】
【化336】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた固体(100mg)を臭化水素酸塩に転換することにより、AMD9716(0.125g)を白色固体として得た。
【0500】
【化337】
(実施例:95)
【0501】
【化338】
AMD9841:(2’−アミノメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
一般的なアルキル化手順を用いて:(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(0.194g、0.51mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.72mmol)を添加し、続いて4’−ブロモメチル−2−シアノビフェニル(0.303g、1.11mmol)を添加し、得られた混合物を60℃まで25時間加熱した。この粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、100:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)により精製して、黄褐色の泡状物(79mg)を得た。
【0502】
上記で得られた中間体の泡状物(79mg、1.14mmol)を、Parr水素化ボトル内でNH3飽和メタノール(3mL)に溶解した。ラネーニッケル(50mg)をMeOH(3回)ですすぎ、ニトリルを含む水素化ボトルに移し、この混合物を50psiにて24時間水素化した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。溶出液を減圧濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2−CH3OH−NH4OH)で精製して、36mg(54%)の表題化合物の遊離塩基を白色泡状物として得た。
【0503】
一般的手順Dを用いて:その白色泡状物(36mg)を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9841(35mg)を白色固体として得た。
【0504】
【化339】
(実施例:96)
【0505】
【化340】
AMD9785:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(2’−メトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の製造
【0506】
【化341】
2’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボキシアルデヒドの製造
4−ブロモベンズアルデヒド(218mg、1.18mmol)および2−メトキシベンゼンボロン酸(188mg、1.24mmol)のDME/THF(5mL、4:1)中の抜気した撹拌溶液に、2M Na2CO3溶液(1.6mL)およびPd(PPh3)4(63mg、0.055mmol)を添加した。この反応混合物にアルゴンを通気させ、アルゴン下で維持しながら、85℃で一晩加熱した。次に、この混合物を冷却し、EtOAc(25mL)および水(25mL)で希釈した。水層をEtOAc(2回×10mL)で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/Et2O、80:20)で精製して、表題化合物(230mg、92%)を透明油状物として得た。
【0507】
【化342】
一般的手順Bを用いて:(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(95mg、0.25mmol)および2’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボキシアルデヒド(55mg、0.26mmol)のCH2Cl2(5mL)中の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(83mg、0.39mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、所望のアミン(75mg、52%)を透明油状物として得た。
【0508】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた油状物(34mg、0.059mmol)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、N−tert−ブトキシカルボニル保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9785(25mg、63%)を白色固体として得た。
【0509】
【化343】
(実施例:97)
【0510】
【化344】
AMD9791:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(4−オキサゾール−5−イル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
4−(オキサゾール−5−イル)ベンズアルデヒドの調製:
4−(オキサゾール−5−イル)ベンジルアルコール(Tanaka,A.;Terasawa,T.;Hagihara,H.;Sakuma,Y.;Ishibe,N.;Sawada,M.;Takasugi,H.,Tanaka,H.J.Med.Chem.1998,41,2390−2410に記載のようにして調製したもの)(0.23g、1.31mmol)のCH2Cl2/MeOH(20:1、10.5mL)中の撹拌溶液に、活性化MnO2(1.01g、11.6mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、CHCl3で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製アルデヒドを薄茶色の固体(0.164g)として得た。これは、更に精製せずに次の反応に用いた。
【0511】
【化345】
一般的手順Bを用いて:(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(133mg、0.35mmol)および4−(オキサゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.45mmol)のCH2Cl2(10mL)中の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(107mg、0.50mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた粗製油状物をCH2Cl2/TFA(1:1、2mL)に溶解し、この混合物を2時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、CH2Cl2(30mL)および1N NaOH(30mL)で希釈した。水層をCH2Cl2(2回×10mL)で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。この粗製泡状物をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(radial chromatography)(2mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、遊離アミン(50mg、33%、2段階)を黄色の泡状物として得た。
【0512】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(50mg、0.11mmol)を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9791(70mg、87%)を黄色固体として得た。
【0513】
【化346】
(実施例:98)
【0514】
【化347】
AMD9792:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−(4−チオフェン−2−イル−ベンジル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
【0515】
【化348】
4−チオフェン−2−イル−ベンズアルデヒドの調製
4−ブロモベンズアルデヒド(371mg、2.00mmol)およびチオフェン−2−ボロン酸(287mg、2.24mmol)のDMF/THF(5mL、4:1)中の脱気した撹拌溶液に、2M Na2CO3溶液(3.0mL)およびPd(PPh3)4(110mg、0.095mmol)を添加した。この反応混合物にアルゴンを通気させ、アルゴン下で維持しながら、85℃で2日間加熱した。次に、この混合物を冷却し、EtOAc(35mL)および水(30mL)で希釈した。水層をEtOAc(2回×10mL)で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、4:1)で精製して、表題化合物(293mg、78%)を黄色固体として得た。
【0516】
【化349】
一般的手順Bを用いて:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(144mg、0.52mmol)および4−チオフェン−2−イル−ベンズアルデヒド(100mg、0.53mmol)のCH2Cl2(5mL)中の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(160mg、0.75mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その粗製物質をシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(2mmのプレート、50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、所望のアミン(133mg、57%)を黄色泡状物として得た。
【0517】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(115mg、0.26mmol)を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9792(134mg、82%)を黄色固体として得た。
【0518】
【化350】
(実施例:99)
【0519】
【化351】
AMD9778:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(臭化水素酸塩)の調製
8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン(170mg、1.15mmol)の無水MeOH(10mL)中の撹拌溶液に、4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアルデヒド(Bold,G.;Fassler,A.;Capraro,H.−G.;Cozens,R.;Klimkait,T.;Lazdins,J.;Mestan,J.;Poncioni,B.;Rosel,J.;Stover,D.;Tintelnot−Blomley,M.;Acemoglu,F.;Beck,W.;Boss,E.;Eschbach,M.;Hurlimann,T.;Masso,E.;Roussel,S.;Ucci−Stoll,K.;Wyss,D.;Lang,M.J.Med.Chem.1998,41,3387−3401+に記載のようにして調製したもの)(220mg、1.17mmol)を添加し、この混合物を室温で1.5時間撹拌した。これ以後、最初の黄色−橙色の懸濁液は、暗橙色の均一な溶液になった。この混合物を減圧濃縮し、1H NMRで分析し、MeOH(10mL)に再溶解した。この溶液に、NaBH4(85mg、2.25mmol)を添加し、この混合物を1時間撹拌した。この反応物を減圧濃縮し、CH2Cl2(40mL)および重炭酸ナトリウム飽和水溶液(40mL)で希釈した。水相をCH2Cl2(2回×10mL)で洗浄し、合わせた橙色の抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、橙色−褐色の油状物(422mg)を得た。これは、更に精製せずに、次の反応に用いた。
【0520】
一般的なアルキル化手順に従って:上記で得られた第二級アミン(205mg、0.64mmol)のCH3CN(5mL)中の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.23mL、1.32mmol)、KI(24mg、0.14mmol)および1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(クロロメチル)ベンズイミダゾール(165mg、0.62mmol)を添加した。この混合物を60℃で3時間撹拌した。得られた褐色油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、98:2、次に96:4)により精製し、続いてシリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー(1mmのプレート、CH2Cl2/MeOH、98:2)により精製して、所望のアルキル化アミン(2段階で44mg、43%)を褐色泡状物として得た。
【0521】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(44mg、0.08mmol)を臭化水素酸塩に転換すると同時に、N−tert−ブトキシカルボニル保護基を除去した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9778(45mg、87%)を淡褐色固体として得た。
【0522】
【化352】
(実施例:100)
【0523】
【化353】
AMD9715:(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミンの調製
メチル−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−テレフタラメートの調製: 2−アミノアセトフェノン(516mg、3.0mmol)およびトリエチルアミン(0.84mL、6mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液(0℃)に、4−クロロカルボニル−安息香酸メチル(594mg、3.0mmol)を10分かけて滴下した。次に、この溶液を室温まで温め、90分間撹拌した。この溶液をNH4Cl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2(2回×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、所望のメチル−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−テレフタラメートを淡黄色結晶(835mg、94%)として得た。
【0524】
【化354】
4−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)−安息香酸メチルの調製(Wipf,P.,Miller,C.P.J.Org.Chem.1993,58,3604に記載されているようにして行った):
トリフェニルホスフィン(524mg、2.0mmol)およびトリエチルアミン(0.56mL、4.0mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、ヨウ素(480mg、1.9mmol)を添加し、この混合物を15分間撹拌した。メチル−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−テレフタラメート(297mg、1.0mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(1回×15mL)および飽和NaHCO3(1回×15mL)で洗浄し、次に乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた油状残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、所望の生成物であるメチル4−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)−安息香酸メチルを黄色油状物(69mg、24%)として得た。
【0525】
【化355】
4−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)−安息香酸メチル(56mg、0.19mmol)のCH2Cl2(8mL)中溶液(−78℃)に、DIBAL−H(1.0M CH2Cl2溶液を1mL、1.0mmol)を添加し、この溶液を−78℃で90分間撹拌した。酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液(5mL)を反応物に添加し、この混合物を室温まで温めた。この二層混合物を高速で60分間撹拌し、分相し、水層をCH2Cl2(2回×10mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、所望のアルコールである2−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−5−フェニルオキサゾールを淡黄色油状物(46mg、98%)として得た。
【0526】
【化356】
一般的手順Cに従って:上記で得られたアルコール(123mg、0.5mmol)およびトリエチルアミン(0.105mL、0.75mmol)のCH2Cl2(8mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(0.05mL、0.65mmol)を添加し、この混合物を室温で10分間撹拌した。この所望の粗製2−(4−(メタンスルホネートメチルフェニル))−5−フェニルオキサゾールは、淡黄色油状物として得られ、これを、更に精製を行わずに次の反応に用いた。
【0527】
一般的なアルキル化手順に従って:上記で得られたメシラート(0.5mmol)および(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン(264mg、0.7mmol)のCH3CN(8mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.145mL、0.8mmol)およびヨウ化カリウム(8mg、0.05mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で一晩加熱した。粗製残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製して、所望の第三級アミンである(1H−1−tert−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−[4−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)−ベンジル]−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)−アミンを淡黄色泡状物(209mg、68%)として得た。
【0528】
【化357】
一般的手順Dを用いて:上記で得られた泡状物(31mg、0.05mmol)を臭化水素酸塩に転換した後、その中間体の固体をメタノール/エーテルで再析出させることにより、AMD9715(28mg)を白色固体として得た。
【0529】
【化358】
(実施例:101)
(FLIPR(Molecular Devices)によって測定されるケモカイン誘導Ca動員(flux)の抑制)
(試薬:)
ローディング色素(loading dye):Fluo−3、AM(Molecular Probes F−1241)を無水DMSOに溶解し、アリコートに分けて凍結保存する。ローディング媒体中でのこの色素の溶解度を増大させるために、Fluo−3ストック溶液に10%(w/v)のプルロン酸(pluronic acid)(Molecular Probes F−127)を使用直前に添加する。
【0530】
(動員用緩衝液)
HBSS+20mM Hepes緩衝液+0.2%BSA、pH7.4、HBSS 10×[(w/oフェノールレッドおよび重炭酸ナトリウム(Gibco 14 065−049))];Hepes緩衝液 1M(Gibco 15 630−056)、BSA(Sigma A3675)。この動員用緩衝液(flux buffer)を、減圧濾過し、最大5日間まで冷蔵保存する。実験で使用する直前に、この緩衝液を湯浴内で37℃で温める。
【0531】
(アンタゴニスト)
試験化合物を動員用緩衝液で希釈し、ブラックマイクロプレート(black microplate)の4つのウェルに加えた(1化合物当たり4つを並行して測定する)。以下のコントロールウェルを用いた:100%応答のコントロール(抑制なし)では、動員用緩衝液を添加し;100%抑制の対照では、Ca動員を誘導するのに必要な濃度の5倍のケモカインを添加した。
【0532】
(アゴニスト(ケモカイン)プレートの調製)
ケモカインを、動員用緩衝液で、細胞を刺激するのに必要な目的濃度よりも4倍高い濃度に希釈する(すなわち、SDF−1αについては2.5nM)。ケモカインを、未処理の96−ウェルSeroウェル複合プレート(Sero well compound plate)(Internatioal Medical,Sterilinコード611F96)に加えた。ネガティブコントロールウェル(ベースラインをモニターする)では、ケモカインの代わりに動員用緩衝液を加える。色素のローディング効率をチェックするためのポジティブ対照ウェルでは、20μMのジギトニン(最終濃度)もまた含めた。アゴニストプレートを、FLIPR(37℃)内で15〜30分間インキュベートした。
【0533】
(SUP−T1細胞においてSDF−1α誘導Ca動員の抑制を測定するための細胞ローディングプロトコール)
SUP−T1細胞は、室温(RT)で遠心分離し、ローディング培地(2%FBSおよび4μM Fluo−3、AMを含むRPMI−1640)に再懸濁した。細胞を室温で45分間インキュベートし、次に、動員用緩衝液で2回洗浄し、次に動員用緩衝液中で室温にて10分間インキュベートした。細胞を遠心分離し、動員用緩衝液に、3×106個/mLの密度で再懸濁した。この細胞懸濁液のアリコート100μL(3×105個の細胞)を、ブラックマイクロプレート(Costar 3603)の各ウェルに加えた。これらのウェルは、既に50μLの試験化合物溶液(所望の最終化合物濃度より3倍高い濃度)を含んでいる。次に、このマイクロプレートを室温で穏やかに遠心分離する。次に、細胞がマイクロプレートのウェルの底部に均一に広がったことを顕微鏡で確認し、試験を行う前に、そのマイクロプレートをFLIPR内(37℃)で10分間インキュベートした。
【0534】
(FLIPRにおける時間の関数としての蛍光測定値)
FLIRPの設定(カメラの露光時間およびレーザー出力)は、8,000〜10,000ユニットの初期蛍光値が得られるように調整する。20秒でのベースラインをモニターした後、ブラックピペット先端部を備える自動ピペッティング装置によりアゴニスト(ケモカイン)(50μL)を加える。蛍光は、(始めの2分間は)2秒毎に、その後(更に2分間)は6秒毎に、マイクロプレートの全てのウェルで同時に測定する。4つの同一ウェルからなる各セット(1種類の試験化合物)について測定した平均Ca動員を、FLIPRソフトウェアにより算出した。
【0535】
上記の方法を用いると、本発明の化合物は、SUP−T1細胞において、固定濃度5μg/mLにおいて、SDF−1α誘導Ca動員を0〜100%抑制することが判明した。
【0536】
(実施例102)
(MT−4細胞におけるHIV−1(NL4.3)複製の抑制についてのアッセイ)
HIV−1 NL4.3(またはIIIB)の複製の抑制についてのアッセイを、先に記載されているようにして行った(Bridgerら,J.Med.Chem.1999,42,3971−3981;De Clercqら,Proc.Natl.Acad.Sci、1992,89,5286−5290;De Clercqら,Antimicrob.Agents Chemother.1994,38,668−674;Bridgerら,J.Med.Chem.1995,38,366−378)。抗HIV活性および細胞障害性の測定を、並行して行った。それらは、各種濃度の試験化合物の存在下での、HIVに感染させてあるMT−4細胞の生存率に基づく。MT−4細胞を5日間増殖させた後、テトラゾリウムベースの比色的3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)法により、96ウェルマイクロトレイにおける生細胞の数を定量した。これらの全てのアッセイにおいて、ウイルスインプット(ウイルスの感染多重度、MOI)は0.01、または50%細胞培養感染量(CCID50)の100倍とした。EC50は、ウイルス感染細胞の50%をウイルスの細胞壊死性(cytopathicity)から防護するのに必要な濃度として定義した。
【0537】
本発明の化合物をMT−4細胞内でHIV−1 NL4.3またはIIIB複製の抑制について試験した場合、それらは0.002〜20.0μg/mLのEC50値を示すことが判った。
【0538】
以下の式1の化合物もまた、上記で述べた方法と同様にして調製される:
(4−アミノメチル−ピリジン−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(3−アミノメチル−ピリジン−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
1−(3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−エタノン
1−(5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−エタノン
3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゼンスルホンアミド
N−(3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ヒドロキシルアミン
N−(5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ヒドロキシルアミン
N−(3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−O−メチル−ヒドロキシルアミン
N−(5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−O−メチル−ヒドロキシルアミン
(4−アミノメチル−2−メトキシメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−メトキシメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
N−(2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ホルムアミド
N−(4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ホルムアミド
N−(2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ヒドロキシルアミン
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(2,6−ビス−アミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(3−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノール
(2−アミノメチル−6−メトキシメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
N−(3−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−ヒドロキシルアミン
N−(3−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−O−メチル−ヒドロキシルアミン
[2−アミノメチル−4−(1H−イミダゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(2H−ピラゾール−3−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−オキサゾール−2−イル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−フラン−2−イル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−チアゾール−2−イル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
[2−アミノメチル−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−ピリジン−2−イル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−ピペリジン−2−イル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−3−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノール
(2−アミノメチル−5−メトキシメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−5−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタノール
(4−アミノメチル−6−メトキシメチル−ピリジン−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(4,6−ビス−アミノメチル−ピリジン−3−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アリルアミノメチル−2−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アリルアミノメチル−4−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−2−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−5−クロロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−5−ブロモ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−5−ニトロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
4−アミノメチル−3−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル
(5−アミノ−2−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−フルオロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−クロロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−ブロモ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−ニトロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル
(4−アミノ−2−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−トリフルオロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−2−フルオロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−2−クロロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−2−ブロモ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−2−ニトロ−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンゾニトリル
(2−アミノ−4−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アミノメチル−チオフェン−2−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−チオフェン−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−フラン−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−1H−ピロール−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−1−メチル−1H−ピロール−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(3−アミノメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(3−アミノメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アミノメチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アミノメチル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アミノメチル−チアゾール−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アミノメチル−ピリミジン−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アミノメチル−ピリダジン−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(5−アリルアミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノール
(3−アリルアミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタノール
(4−アリルアミノメチル−2−メトキシメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(3−アリルアミノメチル−4−メトキシメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−5−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−メタノール
4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル)−メタノール
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(4−シクロプロピルアミノメチル−2−メトキシメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(2−シクロプロピルアミノメチル−4−メトキシメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアミド
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸ヒドラジド
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(2,4−ビス−アリルアミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アリルアミノメチル−2−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アリルアミノメチル−4−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(2,4−ビス−シクロプロピルアミノメチル−ベンジル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(2−アミノメチル−4−プロピル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アリル−2−アミノメチル−ベンジル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
酢酸3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジルエステル
酢酸5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジルエステル
酢酸4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−3−シクロプロピルアミノメチル−ベンジルエステル
酢酸2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−5−シクロプロピルアミノメチル−ベンジルエステル
酢酸3−アリルアミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジルエステル
酢酸5−アリルアミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジルエステル
5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒドオキシム
3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンズアルデヒドオキシム
N−(5−アミノメチル−2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−アセトアミド
N−(3−アミノメチル−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−アセトアミド
N−(3−(アセチルアミノ−メチル)−4−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−アセトアミド
N−(2−{[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミノ]−メチル}−ベンジル)−アセトアミド
(6−アミノメチル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(4−アミノメチル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン
(7−アミノメチル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−4−イルメチル)−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル)−アミン。
Claims (15)
- 以下の式:
環Aは、必要に応じて、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み;
点線は、任意の不飽和を表し;
R1、R2およびR3は、非干渉置換基であり;
kは、0〜4であり;
lは、0、1または2であり;
Xは、非置換または置換のCまたはN;あるいはOまたはSであり;
Arは、芳香族部分またはへテロ芳香族部分の残基であり;
各nは、独立して、0〜2であり;
各Rは、独立して、Hまたはアルキル(1〜6C)であり;
jは、0〜3であり;そして、
各Yは、独立して、CR2NR(CR2)nB以外の、任意の非干渉置換基であり、ここで、Bは、芳香族またはへテロ芳香族または他の複素環である、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、各Yは、独立して、ハロ、OH、SH、SO、SO2、またはNを含まない1〜20C原子の有機部分であり、ここで、このような2個のYは、Arと結合して、縮合環を形成するか、または、以下:
−(CR2)mCN、
−(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mNR(CR2)mNRR4、
−(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mCO(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4、
−(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mNRCO(CR2)mNRR4、
−(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR5 2、
−(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR5 2、
−CH=N−Z、
−(CR2)mZ、
−NR(CR2)mZ、
−(CR2)mNROH、
(CR2)mCONROH、および、
(CR2)mCR=NOH、
からなる群より選択され、
そして、ここで、YはグアニジノまたはNHNHR、またはアミジノを含み;
ここで、Zは、5〜12環員を含む、必要に応じて置換された芳香族部分またはへテロ芳香族部分であり;そして、
ここで、Rは、請求項1に定義される通りであり、各mは、独立して、0〜4であり、そしてR4および各R5は、独立して、H、アルキル(1〜6C)、アルケニル(1〜6C)、アルキニル(1〜6C)またはアシル(1〜6C)であり、各々必要に応じて、1つ以上の非芳香族置換基、非複素環式置換基によって置換されており、そしてここで、2つのR5は結合して、環式アミンを形成し得、必要に応じて、N、OおよびSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む、
化合物。 - 環Eが、該分子の残基に2位で結合している、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3が一緒になって、ベンゾ置換基を形成している、請求項3に記載の化合物。
- XがNであり、そして環Eが1つのNに結合したπ結合を含む、請求項4に記載の化合物。
- 環Aが飽和であり、lが1である、請求項1に記載の化合物。
- kが0〜1である、請求項6に記載の化合物。
- Aを含む環系が、テトラヒドロキノリンまたはその置換形態である、請求項7に記載の化合物。
- (CR2)a nおよび(CR2)b nの一方がCH2であり、他方が結合である、請求項1に記載の化合物。
- (CR2)a nが結合であり、(CR2)b nがCH2である、請求項9に記載の化合物。
- 少なくとも1つのYが−CH2NH.2である、請求項1に記載の化合物。
- Arがベンゼン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ベンズトリアゾール、チアゾール、ピリジンまたはピリミジンの残基である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の治療学的に有効な量を含むケモカインレセプター活性を調節するための、薬学的組成物。
- ケモカインレセプターによって媒介される状態を処置するための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の、使用。
- HIVまたはFIVを処置するための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の、使用。
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