BRPI0515918B1

BRPI0515918B1 - Sais de composto heterocíclico de ligação à quimiocina, seu processo de preparação e composição farmacêutica que os compreende

Info

Publication number: BRPI0515918B1
Application number: BRPI0515918-0A
Authority: BR
Inventors: Jason B. Crawford; Yongbao Zhu; Gang Chen; Ian R. Baird; Renato Skerlj
Original assignee: Anormed Inc
Priority date: 2004-09-29
Filing date: 2005-09-26
Publication date: 2021-04-13
Also published as: CA2582911C; US7723525B2; TW200619206A; BRPI0515918A; WO2006039250A3; MX2007003861A; BRPI0515918A8; US20060069122A1; EP1799215B1; JP2008514708A; WO2006039250A2; CA2582911A1; JP5209314B2; CN101111249B; BRPI0515918B8; EP1799215A4; CN101111249A; ES2581559T3; EP1799215A2

Abstract

sais de composto heterocíclico de ligação à quimiocina, processo de preparação, composição farmacêutica e uso do mesmo, bem como método para modular um receptor. a presente invenção refere-se a sais de composto heterocíclico de ligação à quimiocina, métodos para seu uso e métodos para preparação dos mesmos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente pedido está relacionado ao pedido de patente provisório U.S. número de série 60/614.790 depositado em 29 de setembro de 2004.

CAMPO TÉCNICO

[0002] A presente invenção refere-se a sais de composto heterocíclico de ligação à quimiocina, métodos de uso deles e métodos para preparação dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] As citocinas quimiotáticas, ou quimiocinas, são uma família de proteínas, de aproximadamente 8-10 kDa de tamanho, que funcionam pelo menos em parte através da modulação de um conjunto de complexo e de sobreposição de atividades biológicas importantes para o movimento de células linfóides e extravasamento e infiltração de tecido de leucócitos em reposta a agentes incitantes (vide, por exemplo, P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs., 7:1-18, 1998). Os receptores celulares para essas proteínas são classificados com base no ligante natural de quimiocina. Receptores das β-quimiocinas são designados com o prefixo "CCR", enquanto os receptores da a- quimiocina são designados com o prefixo "CXCR". O ligante de quimiocina natural para o receptor CXCR4 é fator-1 derivado de célula estromal (SDF-1).

[0004] A inibição da ligação de SDF-1 a CXCR4 pelos inibidores de molécula pequena específicos foi mostrada, em um modelo, reduzir a severidade da patogênese de artrite induzida por colágeno II (P. Matthys, S. Hatse, K. Vermiere, A. Wuyts, G. Bridger, G.W. Henson, E. De Clercq, A. Billiau e D. Schols, J. Immunol. 107:4686-4692, 2001). Este modelo, que é usado como um modelo de estudo para a patogênese de artrite reumatóide em seres humanos, mostra que SDF-1 desempenha um papel central na patogênese de artrite induzida por colágeno de murino. Similarmente, o uso de inibidores de CXCR4 de molécula pequena mostra, em um modelo de murino, reduzir vários parâmetros patológicos relacionados à inflamação do tipo asmática em uma inflamação induzida por alergina (N.W. Lukacs, A. Berlin, D. Schols, R.T. Skerlj, G.J. Bridger, Am. J. Pathology, 160(4):1353-1360, 2002).

[0005] Dois receptores de quimiocina específicos, CXCR4 e CCR5, têm estado implicados na etiologia de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). O fenótipo viral trópico (T-trópico) de linhagem de célula T de HIV requer, para infecção, uma associação com o receptor CXCR4, que é expresso na superfície de certas células do sistema imune (Carroll e outros, Science, 276:274-276, 1997). Especificamente, uma interação entre HIV e o receptor CXCR4 é requerida para fusão de membrana, uma etapa necessária na infecção da célula imune hospedeira.

[0006] Os compostos heterocíclicos descritos nas Patente U.S. N°. 5.583.131, Patente U.S. N°. 5.698.546 e Patente U.S. N°. 5.817.807 seletivamente se ligam ao receptor CXCR4, inibindo a ligação do ligante SDF-1 natural. Tal ligação pode mostrar efeitos antiinflamatórios. A ligação também previne competitivamente a ligação do HIV T-trópico com o receptor, e então oferece um efeito de prevenção contra infecção por HIV.

[0007] O composto da Fórmula I, (S)-(N’-(1H-benzimidazol-2- ilmetil)-N’-5,6,7,8-tetraidroquinolin-8-il-1,4-butanodiamina, é descrito e reivindicado junto com seus sais, formas de pró-fármaco e formas estereoisoméricas no WO 03055876, cuja descrição é aqui incorporada a título de referência. De preferência, dentre os sais farmaceuticamente aceitáveis descritos no WO 03055876 e a única forma de sal preparada aqui é o sal de bromidrato. O composto da Fórmula I pretende ser usado como um agente farmacêutico oralmente dosado no tratamento de infecções por HIV, e os presentes sais da Fórmula I sofrem de problemas associados com higroscopicidade.

[0008] A citação dos documentos acima não pretende ser uma admissão de que qualquer um dos acima é técnica anterior pertinente. Todas as declarações tal como data ou representação tal como os conteúdos desses documentos são baseadas na informação disponível aos requerentes e não constituem qualquer admissão da exatidão das datas ou conteúdos desses documentos. Ainda, todos os documentos referidos neste pedido são aqui incorporados em sua totalidade a título de referência.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0009] A presente invenção provê novos sais farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula I e métodos para preparação dos mesmos. A presente invenção provê também métodos para uso dos sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção.

[00010] Em um aspecto, a presente invenção provê um método para preparação de um sal cristalino da Fórmula I usando um ácido orgânico como um contra-íon. Em um exemplo particular, a presente invenção provê um método para preparação de um sal de Fórmula I compreendendo contato de um composto da Fórmula I com um ácido em um solvente para se obter um sal de um composto da Fórmula I, onde o dito sal é citrato, edetato, lactato, maleato, mandelato, mesilato, tereftalato, benzoato substituído ou não-substituído, orotato, benzenossulfonato substituído, naftoato, napsilato ou tosilato.

[00011] Em um exemplo particular, o ácido é um ácido benzóico, opcionalmente substituído com um substituinte orgânico ou inorgânico conhecido na técnica. Por exemplo, o ácido pode ser um ácido benzóico substituído com hidróxi ou amino.

[00012] No método acima, a razão do ácido orgânico para o composto da Fórmula I pode ser cerca de 1:1. Alternativamente, a razão do ácido orgânico para o composto da Fórmula I pode ser cerca de 2:1 ou 3:1.

[00013] No método acima, o solvente pode compreender um álcool e pode compreender ainda um meio aquoso. Em uma modalidade, uma solução do composto da Fórmula I e o ácido é concentrada até que a solução resultante se torne nebulosa comparado com a solução antes da concentração. Ainda, uma solução do composto da Fórmula I e o ácido pode ser semeada com um sal. Em exemplos particulares, o ácido é ácido 4-hidroxibenzóico em um solvente compreendendo álcool e água. O álcool pode ser aquecido antes da adição de água, e água pode ser adicionada até que a solução resultante seja nebulosa comparado com a solução antes da adição de água. Exemplos de álcool que podem ser usados nos métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n- butanol ou uma mistura deles. Em exemplos particulares, o álcool é metanol.

[00014] Em exemplos particulares, um composto da Fórmula I pode ser contatado com ácido 4-hidroxibenzóico para prover uma solução de metanol tendo uma molaridade de cerca de 0,5M. A solução de metanol pode se aquecida para uma temperatura entre 30 e 80 graus Celsius, de preferência para uma temperatura entre 45 e 60 graus Celsius, ou, com mais preferência, para cerca de 50 graus Celsius. Em exemplos particulares, aproximadamente três volumes de água são adicionados à solução de metanol, e a solução resultante é aquecida para cerca de 50 graus Celsius. A solução de metanol pode ser semeada com uma pequena quantidade do sal de 4-hidroxibenzoato cristalino do composto da Fórmula I. A solução de metanol pode ser também esfriada para precipitar um composto da Fórmula I como um sal de 4-hidroxibenzoato cristalino.

[00015] A presente invenção provê métodos para produção de sais da Fórmula I que são mais estáveis quando armazenados a granel antes da fabricação, particularmente antes da formação de comprimido. Ainda, o presente processo evita problemas associados com higroscopicidade onde absorção de umidade acontece quando do armazenamento. Devido ao fato de que o fármaco pode ser eficaz em dosagens pequenas, precisão de dose é particularmente importante. A tendência diminuída quanto à higroscopicidade é importante porque a precisão de pesagem do composto bruto para propósitos de fabricação e analíticos, particularmente para o propósito de formação de comprimido, seria afetada se o peso do composto fosse parcialmente atribuível à água de hidratação. Deste modo, ensaio constante seria requerido para assegurar que a quantidade apropriada de fármaco ativo fosse provida.

[00016] A presente invenção também provê sais farmacêuticos que exibem estabilidades química e térmica melhores do que outros sais. Em exemplos particulares, a presente invenção provê um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula I, onde o sal é citrato, edetato, lactato, maleato, mandelato, mesilato, tereftalato, benzoato substituído ou não-substituído, orotato, benzenossulfonato substituído, naftolato, napsilato ou tosilato. Em exemplos particulares, o sal é 4-hidroxibenzoato, 4-aminobenzoato, 4- hidroxibenzenossulfonato, 4-aminobenzenossulfonato, benzoato ou orotato. Em exemplos mais particulares, o sal é 4-hidroxibenzoato, 4- aminobenzoato, 4-hidroxibenzenossulfonato ou 4- aminobenzenossulfonato. Em exemplos ainda mais particulares, o sal é 4-hidroxibenzato. A presente invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo um sal de um composto da Fórmula I e um diluente farmaceuticamente aceitável.

[00017] Ainda, a presente invenção provê um sal de benzoato de um composto da Fórmula I tendo menos higroscopicidade do que o sal de bromidrato ou cloridrato do dito composto da Fórmula I. O sal de benzoato é mais estável em armazenamento do que o sal de bromidrato ou cloridrato do dito composto da Fórmula I. O sal de benzoato também tem uma estabilidade aperfeiçoada comparado com a base livre, quando medida em cerca de 30 graus Celsius e acima, ou em cerca de 40 graus Celsius e acima. Em um exemplo particular, o sal de benzoato pode ser 4-hidroxibenzoato.

[00018] Ainda, a presente invenção provê métodos para modulação de um receptor CXCR4, receptor CCR5, ou ambos, compreendendo contato de uma célula tendo o receptor com uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um sal de um composto da Fórmula I conforme anteriormente descrito, e um diluente farmaceuticamente aceitável. Em exemplos particulares, a presente invenção provê um método para tratamento de uma condição mediada por um receptor CXCR4, um receptor CCR5, ou ambos, compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz dos sais e composições farmacêuticos da presente invenção.

[00019] Exemplos de condição mediada por receptor CXCR4 ou CCR5 incluem, mas não estão limitados a, angiogênese, aterosclerose ou trombose aguda, infecções retrovirais tal como HIV, artrite tal como artrite reumatóide, alergia, doença inflamatória tal como síndrome do desconforto respiratório agudo mediada por neutrófilo e dano por isquemia/reperfusão para doenças crônicas tal como asma, ou um tumor (sólido ou metastático) incluindo, mas não limitado a, glioblastoma, males de câncer relacionados com o sangue tal como linfoma (linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin), mieloma, fibroma, astrocitoma, leucemia aguda e crônica e tumores do Sistema Nervoso Central (CNS), isto é, epenimoglioma, meduloblastoma, oligodendoglioma e espongioblastoma. O tumor pode ser de cérebro, ovariano, de mama, próstata, pulmão ou tecido hematopoiético. Outros exemplos de condição mediada por receptor CXCR4 ou CCR5 incluem rinite alérgica, doenças pulmonares de hipersensibilidade, penumonite de hipersensibilidade, pneumonias eosinofílicas, hipersensibilidade do tipo retardada, doença pulmonar intersticial, anafilaxia sistêmica ou respostas de hipersensibilidade, alergias ao fármaco, alergias à picada de inseto, doenças auto-imunes, artrite psoriática, lúpus eritematoso sistêmico, miastenia grave, diabetes de início juvenil, glomerulonefrite, tireoidite auto-imune, rejeição de enxerto tal como rejeição de aloenxerto ou doença enxerto versus hospedeiro; doenças inflamatórias do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, espondiloartropatias, escleroderma, psoríase, dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, urticária, vasculite, miosite eosinofílica, fascite eosinofílica ou uma condição associada com imunossupressão.

[00020] Nos métodos de tratamento acima, o indivíduo pode ser humano ou animal. Em exemplos particulares, o indivíduo pode estar sofrendo quimioterapia, terapia de radiação, cicatrização de ferimento, tratamento de queimadura ou terapia para doença auto-imune.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00021] A invenção descreve métodos para fabricação de novos sais dos compostos da Fórmula I. Em geral, os procedimentos envolvem a mistura do composto básico da Fórmula I com um contra- íon ácido, seguido pelo isolamento do sal.

[00022] Em uma modalidade, a invenção oferece um processo simples para a formação de um sal entre o composto da Fórmula I e uma série de ácidos inorgânicos. A razão estequiométrica de ácido para Fórmula I pode ser variada. A lista não-limitante que segue de íons inorgânicos adequados representando ácidos adequados para uso na formação de um sal com o composto da Fórmula I inclui, por exemplo, cloreto, sulfato, fosfato, nitrato, brometo, fluoreto, iodeto.

[00023] Em um uma outra modalidade, a presente invenção descreve um processo para a formação de um sal entre um ácido orgânico e o composto da Fórmula I. A lista não-limitante que segue de íons orgânicos representando ácidos adequados que podem ser usados para formar sais de acordo com o procedimento descrito na presente invenção inclui, por exemplo, acetato, aspartato, benzenossulfonato, citrato, edetato, lactato, maleato, mandelato, mesilato, D-tartarato, L-tartarato, tereftalato, 4-hidroxibenzoato, 4- aminobenzoato, orotato, 4-hidroxibenzenossulfonato, 4- aminobenzenossulfonato, benzoato, naftoato, napsilato, tosilato.

[00024] Em uma outra modalidade, a presente invenção descreve um novo processo para a formação de um sal cristalino entre um ácido orgânico e o composto da Fórmula I. Ânions orgânicos adequados incluem, por exemplo, mas não estão limitados a, 4-hidroxibenzoato, 4-aminobenzoato, 4-aminobenzenossulfonato, 4- hidroxibenzenossulfonato, benzoato, benzenossulfonato, orotato.

[00025] O processo é ilustrado pela formação de um sal de 4-hidro- xibenzoato do composto da Fórmula I. Em um exemplo, um composto tendo a Fórmula I é dissolvido em um solvente adequado. Um solvente adequado é tipicamente um álcool, que inclui, mas não é limitado a metanol, etanol, isopropanol, butanol ou suas misturas. Exemplos não- limitantes de outros solventes adequados incluem dimetilformamida, N-metilpirrolidina, etileno glicol. Os solventes preferidos são metanol ou etanol ou isopropanol. Ácido 4-hidroxibenzóico é então adicionado como um sólido ou como uma solução no mesmo solvente. O ácido é tipicamente usado em uma razão 1,0:1 para 1,2:1 molar para o composto da Fórmula I. A concentração do composto da Fórmula I no solvente escolhido é tipicamente cerca de 0,5 mol/L, ou aproximadamente 4,5 equivalentes em peso de solvente. A mistura é então agitada e aquecida para atingir solvatização, que geralmente acontece a 30-80oC e de preferência a cerca de 45-60oC. Um segundo solvente é então adicionado, o qual é tipicamente água. Em geral, cerca de 8-10 equivalentes em peso são adicionados, para atingir uma leve nebulosidade. O pH da solução pode ser opcionalmente ajustado neste ponto para uma faixa entre 7-8 com hidróxido de sódio aquoso e/ou ácido clorídrico. A mistura é então esfriada, com agitação, para causar precipitação do sal, geralmente como cristais. Semeadura da mistura durante esfriamento pode ser realizada. O sal é isolado através de filtragem.

[00026] Os sais preparados através dos procedimentos descritos exibem características desejáveis, quando comparado com a base livre cristalina, tal como estabilidade química e térmica aumentada.

Utilidade e Administração

[00027] A invenção refere-se a sais e composições farmaceuticamente aceitáveis de um composto da Fórmula I que modulam a atividade do receptor de quimiocina. Os receptores de quimiocina incluem, mas não estão limitados a, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR3 e CXCR4.

[00028] Em uma modalidade, a invenção provê sais e composições farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I que demonstram efeitos protetores às células alvo de infecção por HIV através da ligação especificamente ao receptor de quimiocina, deste modo afetando a ligação de um ligante natural ao CCR5 e/ou CXCR4 de uma célula alvo.

[00029] Em uma outra modalidade, os sais e composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção são úteis como agentes que afetam receptores de quimiocina, tal como CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR3, CXCR4, onde tais receptores de quimiocina foram correlacionados como sendo mediadores importantes de muitas doenças inflamatórias bem como imunorreguladoras.

[00030] Outras doenças que estão também implicadas com quimiocinas como mediadores incluem angiogênese e tumorigênese, tal como tumores de cérebro e mama. Deste modo, um composto que modula a atividade de tais receptores de quimiocina é útil para o tratamento ou prevenção de tais doenças.

[00031] O termo "moduladores" conforme aqui usado pretende compreender antagonista, agonista, antagonista parcial e ou agonista parcial, isto é, inibidores e ativadores. Em uma modalidade da presente invenção, os sais e composições farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula I demonstram um efeito protetor contra infecção por HIV através da inibição da ligação de HIV a um receptor de quimiocina tal como CCR5 e/ou CXCR4 de uma célula alvo. Tal modulação é obtida através de um método que compreende contato de uma célula alvo com uma quantidade do composto que é eficaz para inibir a ligação do vírus ao receptor de quimiocina.

[00032] Os sais e composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção que inibem atividade e função de receptor de quimiocina podem ser usados para o tratamento de doenças que estão associadas com inflamação, incluindo, mas não limitado a, doenças inflamatórias ou alérgicas tal como asma, rinite alérgica, doenças pulmonares de hipersensibilidade, pneumonite de hipersensibilidade, hipersensibilidade do tipo retardada, doença pulmonar intersticial (ILD), (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática, ou ILD associada com artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, espondilite anquilosante, esclerose sistêmica, síndrome de Sjogren, polimiosite e dermatomiosite); anafilaxia sistêmica ou respostas de pneumonias eosinofílicas hipersensibilidade, alergias ao fármaco, alergias à picada de inseto; doenças auto-imunes, tal como artrite reumatóide, artrite psoriática, lúpus eritematoso sistêmico, miastenia grave, diabetes de início juvenil; glomerulonefrite, tireoidite auto-imune, rejeição de enxerto, incluindo rejeição de aloenxerto ou doença enxerto-versus- hospedeiro; doenças inflamatórias do intestino, tal como doença de Crohn e colite ulcerativa; espondiloartropatias; escleroderma; psoríase (incluindo psoríase mediada por célula T) e dermatoses inflamatórias tal como dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, urticária; vasculite (por exemplo, necrosante, cutânea e vasculite de hipersensibilidade); miosite eosinofílica; fascite eosinofílica; e cânceres.

[00033] Ainda, os sais e composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção que ativam ou promovem função de receptor de quimiocina são usados para o tratamento de doenças que estão associadas com imunossupressão tal como indivíduos sofrendo quimioterapia, terapia de radiação, cicatrização de ferimento aumentada e tratamento de queimadura, terapia para doença auto- imune ou outra terapia de fármaco (por exemplo, terapia de corticosteróide) ou combinação de fármacos convencionais usados no tratamento de doenças auto-imunes e/ou rejeição de enxerto/transplante, que causa imunossupressão; imunossupressão devido à deficiência congênita em função de receptor ou outras causas; e doenças infecciosas, tal como doenças parasíticas, incluindo, mas não limitado a, infecções helmínticas, tal como nematóides (vermes redondos); Tricuríase, Enterobíase, Ascaríase, ancilostomo duodenal, Estrongiloidíase, Triquinose, filaríase; trematóides; vermes viscerais, larva visceral migrans (por exemplo, Toxocara), gastroenterite eosinofílica (por exemplo, Anisaki spp., Phocanema ssp.), larva cutânea migrans (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum); o protozoário causador da malária Plasmodium vivax, citomegalovírus humano, Herpesvírus saimiri e herpevírus de sarcoma de Kaposi, também conhecido como herpesvírus humano 8 e poxvírus Moluscum contagiosum.

[00034] Os sais e composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem ser usados em combinação com quaisquer outros agentes ativos ou composições farmacêuticas onde tal terapia combinada é útil para modular atividade de receptor de quimiocina e então prevenir e tratar doenças inflamatórias e imunorreguladoras.

[00035] Os sais e composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem ser usados ainda em combinação com um ou mais agentes úteis na prevenção ou tratamento de HIV. Exemplos de tais agentes incluem: (1) inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo tal como tenofovir disoproxil fumarato; lamivudine/zidovudine; abacavir/lamivudine/zidovudine; emtricitabina; amdoxovir; alovudine; DPC-817; SPD-756; SPD-754; GS7340; ACH-126.443 (beta)-L-F d4C; didanosina; zalcitabina, stavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudine todoxil, etc; (2) inibidor de transcriptase reversa de não-nucleotídeo (incluindo um agente tendo atividade antioxidante tal como immunocal, oltipraz, etc) tal como nevirapine, delavirdine, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, TMC-125; DPC-083; capravarine; calanolida A; série SJ-3366, etc; (3) inibidores de protease tal como saquinavir, lopinavir/rito- navir, atazanavir, fosamprenavir, tipranavir, TMC-114, DPC-684, indinavir, nelfinavir, amprenavir, palinavir, lasinavir, etc; (4) inibidores de entrada tal como T-20; T-1249; PRO-542; PRO-140; TNX-355; série BMS-806; e 5-Helix; (5) inibidores de receptor CCR5 tal como Sch-C (ou SCH351125); Sch-D e SCH350634; TAK779; UK 427.857, TAK 449; e GSK-873.140 (ONO-4128); e (6) inibidores de integrase tal como L870.810; GW-810781 (S-1360); e (7) inibidores de germinação (budding) tal como PA-344; e PA-457.

[00036] Combinações dos sais e composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção com agentes de HIV não são limitadas a (1), (2) e/ou (3), mas incluem combinações com qualquer agente útil para o tratamento de HIV. Combinações dos compostos da invenção e outros agentes de HIV podem ser administradas separadamente ou em conjunto. A administração de um agente pode ser antes da, concomitante a ou subseqüente à administração de outro(s) agente(s).

[00037] Os sais e composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem ser administrados através de injeção ou infusão oral, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intracisternal, injeção subcutânea, administração transdermal ou transmucosal ou através de implante. Eles podem ser também administrados através de vias de spray de inalação, nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica e podem ser formulados, sozinhos ou juntos, em formulações de unidade de dosagem adequada contendo carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, não-tóxicos, convencionais, apropriados para cada via de administração.

[00038] Os sais e composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção são usados para tratar animais, incluindo camundongos, ratos, cavalos, gados, ovelha, cachorros, gatos e macacos. Os sais e composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção são também eficazes para uso em seres humanos.

[00039] Os sais e composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem ser administrados sozinhos ou como uma mistura com um carreador farmaceuticamente aceitável (por exemplo, formulações sólidas tal como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, etc., formulações líquidas tal como xaropes, injeções, etc) podem ser oralmente ou não-oralmente administrados. Exemplos de formulações não-orais incluem injeções, gotas, supositórios, pessários.

[00040] No tratamento ou prevenção de condições que requerem modulação do receptor de quimiocina um nível de dosagem apropriado será geralmente cerca de 0,01 a 500 mg por kg de peso do corpo do indivíduo por dia que pode ser administrada em doses simples ou múltiplas. De preferência, o nível de dosagem será cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kg por dia. Será compreendido que o nível de dose e freqüência de dosagem específicos para qualquer paciente particular podem ser variados e vão depender de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico usado, a estabilidade metabólica e a duração de ação deste composto, da idade, peso do corpo, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, a severidade da condição particular e a terapia que sofre o paciente.

[00041] Tendo agora descrito a invenção de uma forma geral, a mesma será compreendida prontamente através de referência aos exemplos que seguem que são providos a título de ilustração, e não pretendem ser limitantes da presente invenção, a menos que especificado.

EXEMPLOS

[00042] Os exemplos que seguem pretendem ilustrar, mas não limitar, a invenção. Para aqueles versados na técnica, ficará aparente que variações e alterações nas condições de reação para preparar e isolar os sais descritos podem ser aparentes. Tais variações e alterações pretendem estar dentro do escopo e espírito da presente invenção.

[00043] As abreviações que seguem usadas nos Exemplos: g = gramas mg = miligramas μL = microlitros mL = mililitros L = litros mmol = milimoles equiv. = equivalentes estequiométricos N = normal ee = excesso enantiomérico HPLC = Cromatografia Líquida de Alto Desempenho GC = Cromatografia de Gás mp = ponto de fusão DSC = Calorimetria de Varredura Diferencial RMN = Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear rt = temperatura ambiente EtOAc = acetato de etila MeOH = metanol Et2O = dietil éter nBuOH = n-Butanol IPrOH = isopropanol 1. Sal de Cloridrato do Composto da Fórmula I:

[00044] Deve ser notado que todos os sais de cloridrato foram sintetizados usando o mesmo procedimento geral com equivalentes variantes de ácido clorídrico.

[00045] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, o composto da Fórmula I (0,258 g, 0,738 mmol) foi dissolvido em metanol de grau reagente (5 mL) para gerar uma solução incolor. A solução foi diluída com água (15 mL) e então ácido clorídrico aquoso (0,0978 N, 7,56 mL, 1 equiv.) foi adicionado em uma porção. A mistura resultante foi agitada a 70o C por uma hora. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo de vidro transparente resultante foi dissolvido em água (5 mL) e transferido para uma garrafa plástica de 30 mL. A solução foi congelada com nitrogênio líquido e então liofilizada durante dois dias para dar um sólido branco fofo que foi subseqüentemente moído para um pó branco fino do sal de cloridrato do composto da Fórmula I (0,280 g, 98%). HPLC: 98% (>99% ee). GC: CH2Cl2 (5 ppm), EtOAc (4 ppm), MeOH (0 ppm). Anál. Calc. Para C21H27N5 • 1,1 HCl • 1,4 H2O: C, 60,81; H, 7,51; N, 16,88; Cl, 9,40. Encontrado: C, 60,80; H, 7,20; N, 16,81; Cl, 9,40. 2. Sal de Sulfato do Composto da Fórmula I:

[00046] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, o composto da Fórmula I (0,513 g, 1,47 mmol) foi dissolvido em metanol de grau de reagente (5 mL) para gerar uma solução incolor. Ácido sulfúrico aquoso (2 N, 0,735 mL, 1 equivalente) foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 50 minutos. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo de vidro transparente resultante foi dissolvido em metanol (3 mL) e adicionado em gotas (durante 15 minutos) a dietil éter (150 mL) em temperatura ambiente. A pasta fluida branca resultante foi agitada por 20 minutos e o sólido branco foi isolado através de filtragem com sucção (sob um fluxo estável de nitrogênio). Nitrogênio foi forçado através da torta de filtro por 10 minutos e então o sólido foi quebrado com uma espátula e transferido para o aparelho de nitrogênio quente. Nitrogênio quente (~75o C) foi soprado através de uma câmara carregada com o sólido branco por 72 horas para dar um pó branco fino (0,637 g, 97%). Os dados espectrais para o sal de sulfato do composto da Fórmula I são como segue: HPLC: 98% (>99% ee). GC: Et2O (1839 ppm), CH2Cl2 (11 ppm), MeOH (0 ppm). Anál. Calc. Para C21H27N5 • 1,1 H2SO4 • 1,3 H2O: C, 52,46; H, 6,67; N, 14,57; S, 7,34. Encontrado: C, 52,60; H, 6,67; N, 14,62; S, 7,19.

[00047] O sal de trissulfato pode ser sintetizado usando o mesmo procedimento descrito acima com a adição de três equivalentes de ácido sulfúrico. 3. Sal de Fosfato do Composto da Fórmula I:

[00048] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, o composto da Fórmula I (0,393 g, 1,13 mmol) foi dissolvido em metanol de grau de reagente (3 mL) para gerar uma solução incolor. A solução foi diluída com água (2 mL) e então ácido fosfórico aquoso (14,7 N, 77 μL, 1 equiv.) foi adicionado em uma porção seguido pela adição de água (15 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo de vidro transparente resultante foi redissolvido em água (5 mL) e então os solventes removidos novamente in vacuo (repetir mais duas vezes). O resíduo de vidro incolor final foi moído para um pó fino e seco in vacuo a 40o C da noite para o dia para dar o sal de fosfato do composto da Fórmula I (0,441 g, 87%). HPLC: 99% (>99% ee). GC: CH2Cl2 (3 ppm), MeOH (0 ppm). Anál. Calc. Para C21H27N5 • 1,0 H3PO4 • 0,6 H2O: C, 55,04; H, 6,86; N, 15,28. Encontrado: C, 55,16; H, 6,66; N, 15,03. 4. Sal de Benzoato do Composto da Fórmula I:

[00049] A uma solução do composto da Fórmula I (1,40 g, 4,01 mmoles) em metanol (25 mL) foi adicionado ácido benzóico (0,488 g, 4,00 mmoles). Água (25 mL) foi então adicionada à solução. A solução resultante foi concentrada sob vácuo através de evaporação giratória até que levemente nebulosa. Uma pequena quantidade de metanol (aproximadamente 0,2 mL) foi então adicionada para clarificar a solução. A solução foi então deixada evaporar lentamente sob condições ambientes. Semeadura é opcional neste ponto. Cristais se formaram durante um período de 48 horas. Os cristais foram isolados através de filtragem. Rendimento do sal de benzoato do composto da Fórmula I: 0,995 g (51%: C21H27N5 • C7H6O2 • H2O) como um sólido esbranquiçado (p.f. 90oC (DSC): 1H RMN (300 MHz, CD3OD, δ ppm) 1,35-1,70 (m, 5H), 1,80-2,04 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,602,90 (m, 5H), 3,95 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 4,11 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,50-7,54 (m, 3H), 7,757,95 (m, 2H), 8,49 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 13C RMN (75,5 MHz, CD3OD, δ ppm) 22,57, 23,79, 26,65, 26,86, 30,27, 40,59, 51,19, 52,04, 63,49, 115,81, 123,55, 123,77, 128,89, 130,37, 131,50, 137,00, 139,00, 139,36, 139,59, 147,87, 156,26, 157,97, 175,50; Anál. Calc. Para C28H33N5O2.H2O: C, 68,69; H, 7,20; N, 14,30; S; Encontrado: C, 68,64; H, 7,18; N, 14,35. 5. Sal de Benzenossulfonato do Composto da Fórmula I:

[00050] O composto da Fórmula I (2,43 g, 6,95 mmoles) foi dissolvido em etanol (20 mL). Ácido benzeno sulfônico (1,10 g, 6,95 mmoles) foi adicionado e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi então removido sob pressão reduzida. Etanol (10 mL) foi adicionado ao resíduo e a solução foi esfriada para 0oC. Água foi adicionada até que a solução ficou leitosa. A mistura foi aquecida para 40oC até dissolução completa e foi esfriada lentamente para 0oC com agitação. Durante o processo, a solução foi semeada quando a temperatura atingiu 30oC com aproximadamente 10 mg de sal de benzoato cristalino do composto da Fórmula I. A mistura foi agitada mais uma hora a 0oC e o sólido foi coletado através de filtragem. O sólido foi finalmente seco a 40oC in vacuo por 1 dia para dar o sal de benzenossulfonato cristalino do composto da Fórmula I (2,58 g, 74%, C21H27N5 C6H6O3S • 0,5H2O) como um sólido esbranquiçado (p.f. 87oC (DSC)): 1H RMN (300 MHz, CD3OD, δ ppm) 1,35-1,60 (m, 4H), 1,70 (m, 1H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,60-2,90 (m, 5H), 3,95 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 4,02 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 4,14 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,357,45 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,75-7,58 (m, 2H), 8,49 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 13C RMN (75,5 MHz, CD3OD, δ ppm) 22,84, 24,04, 26,89, 27,03, 30,54, 40,85, 51,41, 52,30, 63,76, 116,00, 123,86, 124,09, 127,31, 129,73, 131,71, 137,32, 139,70, 146,74, 148,13, 156,46, 158,21; Anál. Calc. Para C21H27N5 • C6H6O3S • 0,5H2O; C, 62,77; H, 6,63; N, 13,56; S, 6,21; Encontrado: C, 62,93; H, 6,66; N, 13,61; S, 6,10. 6. Sal de 4-aminobenzoato do Composto da Fórmula I:

[00051] A uma solução do composto da Fórmula I (2,80 g, 8,01 mmoles) em metanol (25 mL) foi adicionada uma solução de ácido 4- aminobenzóico (1,00 g, 8,01 mmoles) em metanol (25 mL). Água (50 mL) foi então adicionada e a mistura foi então posta sob vácuo e concentrada até o ponto onde a solução ficou nebulosa. Uma pequena quantidade de metanol foi então adicionada para clarificar a solução, e a solução foi então filtrada através de um papel filtro. A solução foi então semeada com uma pequena quantidade de sal de 4- aminobenzoato cristalino e foi esfriada para 0oC por 30 minutos. A mistura foi então filtrada, e a torta do filtro foi seca sob vácuo em temperatura ambiente. Rendimento dos cristais esbranquiçados de sal de 4-aminobenzoato do composto da Fórmula I (p.f. 139oC (DSC)): 3,15 g (81%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD, δ ppm) 1,35-1,65 (m, 5H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,57-2,85 (m, 5H), 3,92 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 4,02 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 4,05 (m, 1H), 6,58 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,18 (m, 3H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,72 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 13C RMN (75,5 MHz, CD3OD, δ ppm) 22,56, 23,78, 26,67, 27,03, 30,27, 40,57, 51,21, 52,03, 63,47, 114,80, 115,81, 123,53, 123,74, 127,16, 132,20, 136,98, 139,32, 139,60, 147,86, 152,00, 156,27, 157,97, 176,07; Anál. Calc. Para C21H27N5 • C7H7NO2 • 0,5H2O: C, 67,86; H, 7,12; N, 16,96; Encontrado: C, 68,02; H, 7,04; N, 16,96. 7. Sal de 4-Hidroxibenzenossulfonato do Composto da Fórmula I:

[00052] A uma solução do composto da Fórmula I (1,40 g, 4,01 mmoles) em metanol (30 mL) foi adicionada uma solução de ácido 4- hidroxibenzenossulfônico em metanol (40 mL de uma solução a 0,10M, 4,0 mmoles). A solução levemente rosa foi filtrada em um filtro de papel, então a mistura foi posta sob vácuo e concentrada até o ponto onde a solução ficou nebulosa. A solução foi então semeada com uma pequena quantidade de sal de 4-hidroxibenzenossulfonato cristalino e foi esfriada para 0oC por 2 horas. A mistura foi então filtrada e a torta do filtro foi seca sob vácuo em temperatura ambiente. Rendimento de cristais levemente rosa de sal de 4-hidroxibenze- nossulfonato do composto da Fórmula I (p.f. 152oC (DSC)): 1,11 g (50%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD, δ ppm) 1,38-1,57 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,62-2,85 (m, 5H), 3,92 (d, 1H, J = 15,5Hz), 4,00 (d, 1H, J = 15,5Hz), 4,12 (m, 1H), 6,75 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,18-7,24 (m, 3H), 7,51-7,55 (m, 3H), 7,64 (d, 2H, J = 8,4Hz), 8,47 (d, 1H, J = 4,2Hz); 13C RMN (75,5 MHz, CD3OD, δ ppm) 22,56, 23,78, 26,62, 26,76, 30,27, 40,58, 51,12, 52,05, 63,49, 115,85, 123,59, 123,80, 128,87, 137,03, 137,39, 139,40, 147,86, 156,18, 157,93, 160,72; Anál. Calc. Para C21H27N5 • C6H7SO4 • 1,5H2O: C, 58,89; H, 6,59; N, 12,72; S, 5,82; Encontrado: C, 58,84; H, 6,62; N, 12,69; S, 5,76. 8. Sal de 4-Aminobenzenossulfonato do Composto da Fórmula I:

[00053] A uma solução do composto da Fórmula I (2,00 g, 5,72 mmoles) em metanol (25 mL) foi adicionado ácido 4- aminobenzenossulfônico (0,991 g, 5,72 mmoles). Água (25 mL) foi então adicionada. A mistura foi então posta sob vácuo e concentrada para o ponto onde a solução ficou nebulosa. A solução foi aberta para a atmosfera e foi deixada lentamente evaporar em temperatura ambiente para iniciar cristalização. Após 24 horas, a mistura foi então filtrada, e a torta do filtro foi seca sob vácuo em temperatura ambiente. O licor-mãe foi coletado e foi semeado e deixado evaporar para dar um segundo grupo de cristais. Rendimento de cristais esbranquiçados de sal de 4-aminobenzenossulfonato do composto da Fórmula I (p.f. 137-139oC): 2,21 g (71%, ambos grupos combinados). 1H RMN (300 MHz, CD3OD, δ ppm) 1,38-1,54 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,62-2,85 (m, 5H), 3,92 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 4,12 (m, 1H), 6,61 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,18 (m, 3H), 7,52-7,54 (m, 5H), 8,47 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 13C RMN (75,5 MHz, CD3OD, δ ppm) 22,57, 23,78, 26,62, 26,78, 30,26, 40,58, 51,12, 52,05, 63,47, 114,76, 115,93, 123,57, 123,79, 128,43, 134,59, 137,03, 139,37, 147,87, 151,68, 156,21, 157,94; Anál. Calc. Para C21H27N5 • C6H7NSO3 • H2O: C, 59,98; H, 6,71; N, 15,54; S, 5,93; Encontrado: C, 60,06; H, 6,65; N, 15,59; S, 5,79. 9a. Sal de 4-Hidroxibenzoato do Composto da Fórmula I (Procedimento A):

[00054] A uma solução do composto da Fórmula I (6,99 g, 20,0 mmoles) em metanol (50 mL) foi adicionado ácido 4-hidroxibenzóico (2,76 g, 20,0 mmoles). Água (30 mL) foi então adicionada. A mistura foi então posta sob vácuo e concentrada até o ponto onde a solução ficou nebulosa. Uma pequena quantidade de metanol (cerca de 1 mL) foi adicionada para reclarificar a solução, que foi então filtrada através de um papel filtro. A solução foi então semeada com uma pequena quantidade de sal de 4-hidroxibenzoato cristalino, e foi então esfriada para 0oC por 30 minutos, tempo durante o qual cristais brancos se formaram. A mistura foi então filtrada. O licor-mãe foi então novamente filtrado para dar dois grupos de cristais do sal de 4-hidroxibenzoato do composto da Fórmula I (p.f. 151oC (DSC)): 8,86 g (91%, ambos grupos combinados). 1H RMN (300 MHz, CD3OD, δ ppm) 1,38-1,54 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,84-2,05 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,62-2,85 (m, 5H), 3,93 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 4,03 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 10,8, 3,0 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17-7,22 (m, 3H), 7,52-7,54 (m, 3H), 3,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 4,2Hz); 13C RMN (75,5 MHz, CD3OD, δ ppm) 22,56, 23,74, 26,65, 26,94, 30,28, 40,57, 51,22, 52,04, 63,51, 115,48, 115,81, 123,56, 123,79, 129,83, 132,43, 137,03, 139,38, 147,86, 156,26, 157,95, 161,15, 175,60; Anál. Calc. para C21H27N5 • C7H6O3 • 0,4H2O: C, 67,97; H, 6,88; N, 14,15; Encontrado: C, 68,02; H, 6,93; N, 14,24. 9b. Sal de 4-Hidroxibenzoato do Composto da Fórmula I (Procedimento B):

[00055] O composto da Fórmula I (37,2 g, 130 mmoles) foi dissolvido em MeOH (260 mL) em temperatura ambiente. Ácido 4- hidroxibenzóico (17,94 g, 0,9 eq. com base em rendimento teórico) foi adicionado e a razão foi checada através de RMN. Ácido 4- hidroxibenzóico adicional foi adicionado para assegurar 5 ~ 10% de excesso do ácido. O pH da mistura foi checado através de papel de pH umedecido, e mais ácido ou NaOH foi adicionado se necessário para trazer o pH para 7 ~ 8. A mistura foi aquecida para 50oC e água (720 mL) foi adicionada. A mistura foi deixada esfriar e foi semeada a ~40oC. Cristais começaram a se formar. Após agitar em temperatura ambiente da noite para o dia, a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com MeOH aquoso gelado (3:1 de água-MeOH, 500 mL em duas lavagens). O sólido foi seco sob uma corrente de N2 e seco mais sob vácuo alto da noite para o dia para dar o produto final como pó levemente esbranquiçado: 43,3 g (71%). Pureza: 99,9% por HPLC; Pureza quiral (HPLC): 97,1% ee; p.f. 151oC (DSC). Os dados espectrais estão de acordo com aqueles listados no procedimento 9a. 9c. Sal de 4-Hidroxibenzoato do Composto da Fórmula I (Procedimento C):

[00056] Uma solução do composto da Fórmula I (560 g, 1,6 mol) em água em pH 9-10 (2,3 L) foi extraída com duas porções de n-butanol (2,3 L cada). As frações de n-butanol combinadas contendo o composto da Fórmula I foram então concentradas sob pressão reduzida em uma temperatura de aproximadamente 35oC para um volume de aproximadamente 1,5 L. Isopropanol (3,5 L) foi então adicionado e a solução foi concentrada para um volume final de 1,5 L sob pressão reduzida em aproximadamente 35oC. Análise quanto ao teor de água foi então conduzida (passa de 0,1% ou menos: se o teor de água estiver acima de 0,1% p/p, uma outra fração de isopropanol é adicionada e a destilação é repetida). Mais 3,5 L de isopropanol foram adicionados à solução.

[00057] Em um recipiente separado, ácido 4-hidroxibenzóico (110 g, 0,8 mol, 0,5 equiv.) foi dissolvido em isopropanol (3,5 L), e a solução ácida foi adicionada à solução de isopropanol do composto da Fórmula I. As razões relativas de ácido 4-hidroxibenzóico para o composto da Fórmula I foram checadas através de 1H RMN, e porções adicionais (0,1 eq.) são adicionadas até um alvo de 100-110% em mol de ácido 4-hidroxibenzóico para composto da Fórmula I ser atingido. A solução foi então concentrada sob pressão reduzida a 30-50o C para um volume final de aproximadamente 1,5 L, e a razão de solvente de n- Butanol para isopropanol foi checada através de 1H RMN (esperando aproximadamente 25% de n-Butanol com relação a isopropanol). A solução foi então filtrada e isopropanol (0,75 L) é então adicionado. A solução foi aquecida para 50-55oC e água (9 L) foi então lentamente adicionada, mantendo a temperatura entre 50-55oC. O pH da solução foi então ajustado para 7,5-8 com 10% p/p de hidróxido de sódio. A solução foi esfriada para 38-40oC e cristais semente (3,8 g) foram então adicionados para iniciar a cristalização. Após agitar a 38-40o C por aproximadamente 45 minutos, a mistura foi esfriada durante 2-3 horas para 0-5oC. A pasta fluida foi então agitada a 0-5oC por 1 hora. O produto do sal de ácido 4-hidroxibenzóico do composto da Fórmula I foi isolado através de filtragem e a torta do filtro foi seca a 40-50o C em um forno a vácuo até que o teor de água fosse <2,0% p/p. 620 g (77%) do sal do ácido 4-hidroxibenzóico do composto da Fórmula I foram isolados como um sólido cristalino esbranquiçado fofo: pureza 96,8% (ensaio p/p em uma base anidra através de HPLC: Impurezas totais 0,14% p/p); Pureza Quiral >99% ee. Os dados espectrais estão de acordo com aqueles listados no Procedimento 9a. 10. Sal de Orotato do Composto da Fórmula I:

[00058] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, o composto da Fórmula I (2,00 g, 5,73 mmoles) foi dissolvido em metanol de grau de reagente (20 mL) para gerar uma solução incolor. A solução foi diluída com água (5 mL) e então monoidrato do ácido orótico (1,00 g, 5,73 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo de vidro amarelo-pálido resultante foi suspenso em acetato de etila (30 mL). A pasta fluida amarelo-pálida foi aquecida para 80o C e metanol foi adicionado lentamente até que o sólido dissolvesse completamente (18 mL de MeOH no total). Cinco gotas de água foram então adicionadas para auxiliar na cristalização e a solução amarelo-pálida foi esfriada lentamente para temperatura ambiente resultando na formação de um sólido cristalino branco. Após 18 horas em temperatura ambiente, o sólido foi quebrado com uma espátula e o sólido microcristalino branco foi isolado através de filtragem com sucção e então seco in vacuo a 50oC por 16 horas (2,75 g, 95%). HPLC: 99,7% (>99% ee). GC: EtOAc (45 ppm), MeOH (11 ppm). 11. Preparação de Amostras de Estabilidade (especificada na Tabela 1) de Base livre e Sais Cristalinos de N1-(1H-Benzimidazol-2- ilmetil)-N1-(5,6,7,8-tetraidro-quinolin-8-il)-butano-1,4-diamina e Condições de armazenamento

[00059] Cerca de 100 mg de material foram postos em um frasco de 4 ml transparente. As tampas foram postas firmemente nos frascos com as mãos e os frascos foram armazenados a 25oC/ 60% de UR, 40oC/ 75% de UR e 70oC em dissecador. Em cada ponto de tempo, amostra de cerca de 0,3 a 0,6 mg foi tirada e dissolvida em 1:1 de HCl a 0,1M:MeOH para fazer uma solução de 0,5 mg/mL. As amostras foram analisadas através de HPLC e as percentagens da área de pico do composto N1-(1H-Benzimidazol-2-ilmetil)-N1-(5,6,7, 8-tetraidro- quinolin-8-il)-butano-1,4-diamina e produto de degradação foram usadas como indicação de estabilidade.

[00060] A Tabela 1 ilustra o perfil de estabilidade, em várias temperaturas, de tipos de sal de N1-(1H-Benzimidazol-2-ilmetil)-N1- (5,6,7,8-tetraidro-quinolin-8-il)-butano-1,4-diamina. Tabela 1

[00061] É compreendido que a descrição detalhada acima e os exemplos acompanhantes são apenas meramente ilustrativos e não devem ser tomados como limitações do escopo da invenção. Várias mudanças e modificações nas modalidades descritas ficarão aparentes àqueles versados na técnica. Tais mudanças e modificações, incluindo sem limitação aquelas relacionadas a intermediários, sínteses, formulações e/ou métodos de uso da invenção, podem ser feitas sem se afastar de seu espírito e escopo. As patentes U.S. e publicações referidas aqui são incorporadas a título de referência.

Claims

1. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser de um composto da Fórmula I

em que o dito sal é benzoato, 4-hidroxibenzoato, 4- aminobenzoato, 4-hidroxibenzenossulfonato, 4-aminobenzenossulfonato, ou orotato.

2. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito sal é 4-hidroxibenzoato, 4-aminobenzoato, 4- hidroxibenzenossufonato, 4-aminobenzenossulfonato ou orotato.

3. Sal de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito sal é 4-hidroxibenzoato.

4. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido sal é cristalino.

5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 1 e um diluente farmaceuticamente aceitável.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito sal é 4-hidroxibenzoato, 4- aminobenzoato, 4-hidroxibenzenossulfonato, 4- aminobenzenossulfonato ou orotato.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o dito sal é 4-hidroxibenzoato.

8. Sal de benzoato, caracterizado pelo fato de ser um composto da Fórmula I

tendo menos higroscopicidade do que o sal de bromidrato ou cloridrato do dito composto da Fórmula I.

9. Sal de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito benzoato é 4-hidroxibenzoato.

10. Sal de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito sal é mais estável em armazenamento do que o sal de bromidrato ou cloridrato do dito composto da Fórmula I.

11. Sal de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito sal tem uma estabilidade aperfeiçoada conforme comparado com a base livre em cerca de 30 graus Celsius e acima; em cerca de 40 graus Celsius e acima; ou em cerca de 70 graus Celsius e acima.

12. Sal cristalino farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser de um composto de Fórmula I:

em que o referido sal é benzoato, 4-aminobenzoato, 4- hidroxibenzoato, orotato, 4-hidroxibenzenossulfonato ou 4- aminobenzenossulfonato.

13. Processo de preparação de um sal de um composto da Fórmula I

caracterizado pelo fato de que compreende o contato de um composto da Fórmula I em um solvente com um ácido para se obter um sal de um composto da Fórmula I, em que o dito sal é benzoato, 4-hidroxibenzoato, 4-aminobenzoato, 4- hidroxibenzenossulfonato, 4-aminobenzenossulfonato, ou orotato.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a razão do dito ácido para o dito composto da Fórmula I é cerca de 1:1, 1,1:1; 2:1 ou 3:1.

15. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito ácido é ácido benzeno sulfônico.

16. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito ácido é ácido benzoico substituído com hidróxi ou amino.

17. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito sal é 4-hidroxibenzoato, 4- aminobenzoato, 4-hidroxibenzenossulfonato, 4- aminobenzenossulfonato ou orotato.

18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o dito sal é 4-hidroxibenzoato.

19. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito solvente compreende um álcool, e opcionalmente compreende um meio aquoso.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o dito álcool é metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol ou uma mistura dos mesmos.

21. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que uma mistura do composto da Fórmula I e o ácido é concentrada até que a mistura resultante fique nebulosa comparada com a mistura antes da concentração; ou em que água é adicionada até que a mistura resultante seja nebulosa comparada com a mistura antes da adição de água.

22. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que uma mistura do composto da Fórmula I e o ácido é semeada com um sal.

23. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que ácido 4-hidroxibenzóico é contatado com o dito composto da Fórmula I em um solvente para formar uma mistura, e opcionalmente ajuste do pH da dita mistura para cerca de 78.

24. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o dito solvente compreende álcool e opcionalmente compreende um meio aquoso.

25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o dito álcool é metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol ou uma mistura dos mesmos.

26. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o dito álcool é isopropanol.

27. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a mistura é aquecida e água é adicionada à dita mistura aquecida.

28. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que água é adicionada até que a mistura resultante seja nebulosamente comparada com a mistura antes da adição de água.

29. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a razão de ácido 4-hidroxibenzóico e o composto da Fórmula I é aproximadamente 1:1.

30. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que uma solução de álcool e água do ácido e do composto da Fórmula I é concentrada até que a solução resultante seja nebulosamente comparada com a solução antes da concentração.

31. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende contato do ácido 4- hidroxibenzóico com o dito composto da Fórmula I em isopropanol para prover uma solução tendo uma molaridade de cerca de 0,7 M.

32. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a solução de isopropanol é aquecida para uma temperatura entre 30 e 80 graus Celsius; uma temperatura entre 45 e 60 graus Celsius; ou para uma temperatura de cerca de 50 graus Celsius.

33. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que aproximadamente quatro volumes de água com relação ao volume de solução de álcool são adicionados à dita solução de isopropanol, opcionalmente ajustando o pH da solução para 7-8, e aquecimento da solução resultante para cerca de 50 graus Celsius.

34. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a solução de isopropanol é semeada com um sal de 4-hidroxibenzoato do composto da Fórmula I e/ou opcionalmente esfriada para precipitar um composto da Fórmula I como um sal de 4-hidroxibenzoato.

35. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que uma solução de álcool do composto da Fórmula I é contatada com uma solução de álcool do dito ácido, em que cada solução de álcool compreende opcionalmente um meio aquoso.

36. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que cada solução de álcool é isopropanol.