KR20170088882A - 이환식 함질소 방향족 헤테로환 아미드 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, 미토콘드리아 Complex I 저해 작용을 갖는 화합물에 대해 검토하여, 본 발명의 이환식 함질소 방향족 헤테로환 아미드 화합물이 미토콘드리아 Complex I 저해 작용을 가지며, 이들 화합물이 다발성 골수종의 증식 억제 작용을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은, 미토콘드리아 Complex I 저해 작용을 갖는 화합물에 대해 검토하여, 본 발명의 이환식 함질소 방향족 헤테로환 아미드 화합물이 미토콘드리아 Complex I 저해 작용을 가지며, 이들 화합물이 다발성 골수종의 증식 억제 작용을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
Description
본 발명은 이환식 함질소 방향족 헤테로환 아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 다발성 골수종의 예방 또는 치료를 위한, 이환식 함질소 방향족 헤테로환 아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 다발성 골수종의 치료제의 병용, 및 병용 요법에 관한 것이다.
다발성 골수종(multiple myeloma)은 B 림프구로부터 분화된 형질 세포의 종양이며, 그 산물인 단클론성 면역 글로불린의 생성이나, 빈혈을 주로 하는 조혈 장애, 감염 민감성, 신장 장애, 용골성 변화 등의 다양한 임상 증상을 나타내는 불치의 질환이다. 다발성 골수종은 모든 암의 약 1%, 전체 조혈기 종양의 10% 이상을 차지하는 것이 보고되어 있다(SEER Cancer Statistics Review, 2008_2012). 또한, 고령자의 증가에 따라 그 환자 수는 증가의 일로를 걷고 있다.
최근, 레날리도마이드(lenalidomide)나 포말리도마이드(pomalidomide) 등의 면역 조절약, 보르테조밉(bortezomib)이나 카필조밉(carfilzomib) 등의 프로테오좀 저해제 등의 신규 약제의 도입 및 이들 약제의 병용에 의해, 5년 생존율이 2001-2005년의 통계에서는 30% 정도였던 데 비해, 2006-2010년의 통계에서는 약 50%까지 개선되었다(Leukemia, 2014, 28, 1122_1128). 그러나, 이들 약제가 효과를 나타내지 않는 환자의 평균 생존 기간은 아직 짧으며, 재발·치료 저항성의 다발성 골수종 환자에 효과를 발휘하는 신규 약제의 개발이 강하게 요구되고 있다. 투여 형태로서는, 많은 환자가 고령인 점, 또한 투여가 장기간에 걸치는 경우가 많은 점에서 환자의 부담이 적은 경구제가 요구되고 있다.
다발성 골수종에서는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(phosphatidylinositol 3-kinase: PI3K)/Akt/포유류 라파마이신 표적(mammalian target of rapamycin: mTOR) 경로가 활성화되어 있고, 그 병태에 깊이 관계되어 있는 것이 알려져 있다(Clin. Cancer Res. 2007, 13: 3771-3775). 예컨대, IL-6은 PI3K/Akt/mTOR 경로를 통해 골수종 세포의 증식을 자극하는 것이 보고되어 있다(Oncogene, 2001, 20: 5991-6000). 또한, 골수종 세포의 증식 인자로서 알려져 있는 IGF-I도 또한 PI3K/Akt/mTOR 경로를 자극하는 것이 보고되어 있고(J.Immunol. 2004, 173: 4953-4959), IGF-I의 저해제는 골수종 세포의 증식을 억제한다(Clin. Cancer Res. 2011, 17: 4693-4704).
2형 당뇨병 치료약의 제1 선택약으로서 알려진 메트포르민(metformin)은, 아데노신 모노포스페이트-활성화 단백질 키나아제(adenosine monophosphate(AMP)-activated protein kinase: AMPK)를 활성화함으로써 유방암이나 폐암의 증식을 저해하는 것이 최근 보고되어 있다(Cancer Res. 2006, 66: 10269-10273, Expert Opin. Investig. Drugs. 2013, 22: 1401-1409). AMPK는 고도로 보존된 세린·트레오닌 키나아제이며, 여러 세포에 있어서 에너지 대사를 제어하고 있고, 세포 내에서 AMP/ATP비의 변동을 모니터하여 응답한다(Annu. Rev. Biochem. 1998, 67: 821-855). 메트포르민에 의한 AMPK 활성화는, 미토콘드리아 Complex I 저해 작용에 기초하는 것이 판명되어 있다(Diabetes Metab. 2003, 29(4 Pt 2): 6S88-94). 미토콘드리아 Complex I이란, 미토콘드리아의 내막에 위치하는 NADH 탈수소 효소이며, 미토콘드리아에 있어서의 산화적 인산화의 「입구 효소」로서 알려져 있다. 미토콘드리아 Complex I을 저해함으로써 미토콘드리아의 전자 전달계에 있어서의 ATP 생성 반응인 산화적 인산화가 저해되고, 세포 내 ATP 레벨이 저하되면 AMP/ATP비가 상승하며, AMP가 AMPK에 결합함으로써 AMPK가 알로스테릭하게 활성화된다. 활성화된 AMPK는, PI3K/Akt 경로의 하류에 있는 결정성 경화증 2(tuberous sclerosis complex 2: TSC2)의 인산화를 통해 mTOR의 시그널을 저해한다(Genes Cells. 2003, 8: 65-79). 이것은, 메트포르민이 암 세포의 증식을 저해하는 이유의 하나라고 생각되고 있다(Cancer Res. 2007, 67: 10804-10812).
미토콘드리아 Complex I 저해 작용을 갖는 화합물로서는, 로테논(rotenone), 피리다벤(pyridaben), 불라타신(bullatacin), 피에리시딘 A(piericidin A), 캡사이신(capsaicin), 페나자퀸(fenazaquin) 등, 천연·비천연을 막론하고, 다수의 화합물이 알려져 있는 것 외에, 예컨대, 하기 식 (A)의 화합물이 미토콘드리아 Complex I 저해 작용을 가지며, 각종 암 세포의 증식을 저해하는 것이 보고되어 있다(특허문헌 1).
(식 중의 기호의 의미는 상기 공보 참조.)
또한, AMPK 활성화 작용을 갖는 화합물로서는, 예컨대, 하기 식 (B) 및 (C)의 화합물이 AMPK 활성화 작용을 가지며, 2형 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 심혈관 질환 등의 대사성 질환의 치료 등에 유용한 것이 보고되어 있다(각각 특허문헌 2 및 특허문헌 3). 그러나, 상기 문헌에는 암의 치료 등에 대한 유용성을 시사하는 구체적 기재는 없다.
(식 중의 기호의 의미는 상기 공보 참조.)
다발성 골수종의 치료용 의약 조성물, 특히, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물을 제공한다.
본 발명자들은, 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물의 창제를 목적으로 예의 검토한 결과, 본 발명의 이환식 함질소 방향족 헤테로환 아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 우수한 미토콘드리아 Complex I 저해 작용을 가지며(본원의 우선권의 기초가 되는 특허 출원 후에 공개된 본 출원인에 의한 국제 공개 제2014/199933호), 이들 화합물이 다발성 골수종의 증식 억제 작용을 갖고, 또한 레날리도마이드를 병용함으로써, 현저한 항종양 작용의 증강이 달성되는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 (5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(이하, 「화합물 A」라고 하는 경우가 있다),
(5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(이하, 「화합물 B」라고 하는 경우가 있다),
4-({4-[(6-{1-[(5-에톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴(이하, 「화합물 C」라고 하는 경우가 있다), 및
4-({4-[(5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴(이하, 「화합물 D」라고 하는 경우가 있다)에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물, 어느 양태로서, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 다발성 골수종의 치료제, 어느 양태로서 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료제이다.
또한, 본 발명은 다발성 골수종 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 어느 양태로서 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용; 다발성 골수종의 치료를 위한, 어느 양태로서 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용; 다발성 골수종의 치료를 위한, 어느 양태로서 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염; 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는 다발성 골수종의 치료 방법, 어느 양태로서 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료 방법에 관한 것이다. 한편, 「대상」이란, 그 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 외의 동물이며, 어느 양태로서는, 그 치료를 필요로 하는 인간이다.
또한, 본 발명은 다발성 골수종의 치료제와 병용하는 것을 특징으로 하는, 다발성 골수종의 예방 혹은 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한, 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료제와 병용하는 것을 특징으로 하는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 예방 혹은 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용; 다발성 골수종의 치료제와 병용하는 것을 특징으로 하는, 다발성 골수종의 예방 혹은 치료를 위한, 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료제와 병용하는 것을 특징으로 하는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 예방 혹은 치료를 위한, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용; 다발성 골수종의 치료제와 병용하는 것을 특징으로 하는, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 다발성 골수종의 예방 혹은 치료용 의약 조성물, 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 예방 혹은 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 미토콘드리아 Complex I 저해 작용을 가지며, 다발성 골수종의 증식 억제 작용을 갖고, 다발성 골수종 치료용 의약 조성물, 어느 양태로서 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있을 가능성이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
다발성 골수종의 치료제란, 멜팔란, 프레드니솔론, 덱사메타손, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 보르테조밉 및 카필조밉 등을 들 수 있으며, 어느 양태로서는 레날리도마이드를 들 수 있다.
레날리도마이드란 다발성 골수종의 치료제이며, 레날리도마이드는 시판품을 구입하여 사용하는 것이 가능하고, 혹은 자명한 방법 또는 이들의 변법에 의해 용이하게 입수 가능하다. 또한, 레날리도마이드는 이미 임상적으로 사용되고 있으며, 그 투여 경로, 투여 사이클, 투여량은 당업자에게 명백하다.
본 명세서에 있어서, 「화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 염」이란, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 혹은 화합물 D의 산 부가염을 의미하고, 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산(메실산), 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산(토실산), 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다.
한편, 「화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물」에는, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 혹은 화합물 D의 각종 용매화물, 구체적으로는, 수화물이나 에탄올화물이 포함된다. 또한, 「제약학적으로 허용되는 염」에는 이들의 용매화물의 산 부가염도 포함된다.
또한, 「화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염」의 어느 양태로서는, 염을 형성하고 있지 않은 프리베이스, 즉, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 혹은 화합물 D를 들 수 있고, 어느 양태로서는, 화합물 A이며, 또한 어느 양태로서는, 화합물 B이고, 또한 어느 양태로서는, 화합물 C이며, 또 또한 어느 양태로서는, 화합물 D이다. 또한, 어느 양태로서는, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 혹은 화합물 D의 토실산염이고, 또한 어느 양태로서는, 화합물 A 이토실산염(ditosylate)이며, 또한 어느 양태로서는, 화합물 B 이토실산염이고, 또한 어느 양태로서는, 화합물 C 이토실산염이며, 또 또한 어느 양태로서는, 화합물 D 이토실산염이다.
또한, 「화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염」을 이하 「이환식 함질소 방향족 헤테로환 아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염」이라고 하는 경우가 있다.
본 발명의 어느 양태를 이하에 나타낸다.
(1-1) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물. 어느 양태로서는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물. 또한 어느 양태로서는, 화합물 A 이토실산염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물. 또한 어느 양태로서는, 화합물 A 이토실산염을 유효 성분으로서 함유하는 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물.
(1-2) 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 또한 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 이토실산염의 사용. 또한 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 이토실산염의 사용.
(1-3) 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 또한 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 A 이토실산염의 사용. 또한 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 A 이토실산염의 사용.
(1-4) 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 또한 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 A 이토실산염. 또한 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 A 이토실산염.
(1-5) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, 다발성 골수종의 치료 방법. 어느 양태로서는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료 방법. 또한 어느 양태로서는, 화합물 A 이토실산염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, 다발성 골수종의 치료 방법. 또한 어느 양태로서는, 화합물 A 이토실산염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료 방법.
(2-1) 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물. 어느 양태로서는, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물. 또한 어느 양태로서는, 화합물 B 이토실산염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물. 또한 어느 양태로서는, 화합물 B 이토실산염을 유효 성분으로서 함유하는 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물.
(2-2) 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 또한 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 B 이토실산염의 사용. 또한 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 B 이토실산염의 사용.
(2-3) 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 또한 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 B 이토실산염의 사용. 또한 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 B 이토실산염의 사용.
(2-4) 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 또한 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 B 이토실산염. 또한 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 B 이토실산염.
(2-5) 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, 다발성 골수종의 치료 방법. 어느 양태로서는, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료 방법. 또한 어느 양태로서는, 화합물 B 이토실산염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, 다발성 골수종의 치료 방법. 또한 어느 양태로서는, 화합물 B 이토실산염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료 방법.
(3-1) 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물. 어느 양태로서는, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물. 또한 어느 양태로서는, 화합물 C 이토실산염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물. 또한 어느 양태로서는, 화합물 C 이토실산염을 유효 성분으로서 함유하는 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물.
(3-2) 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 또한 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 C 이토실산염의 사용. 또한 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 C 이토실산염의 사용.
(3-3) 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 또한 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 C 이토실산염의 사용. 또한 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 C 이토실산염의 사용.
(3-4) 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 또한 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 C 이토실산염. 또한 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 C 이토실산염.
(3-5) 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, 다발성 골수종의 치료 방법. 어느 양태로서는, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료 방법. 또한 어느 양태로서는, 화합물 C 이토실산염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, 다발성 골수종의 치료 방법. 또한 어느 양태로서는, 화합물 C 이토실산염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료 방법.
(4-1) 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물. 어느 양태로서는, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물. 또한 어느 양태로서는, 화합물 D 이토실산염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물. 또한 어느 양태로서는, 화합물 D 이토실산염을 유효 성분으로서 함유하는 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물.
(4-2) 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 또한 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 D 이토실산염의 사용. 또한 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 D 이토실산염의 사용.
(4-3) 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용. 또한 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 D 이토실산염의 사용. 또한 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한 화합물 D 이토실산염의 사용.
(4-4) 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 또한 어느 양태로서는, 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 D 이토실산염. 또한 어느 양태로서는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료를 위한, 화합물 D 이토실산염.
(4-5) 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, 다발성 골수종의 치료 방법. 어느 양태로서는, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료 방법. 또한 어느 양태로서는, 화합물 D 이토실산염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, 다발성 골수종의 치료 방법. 또한 어느 양태로서는, 화합물 D 이토실산염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는, PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료 방법.
(5-1) 레날리도마이드와 병용되는 것을 특징으로 하는, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종 치료용 의약 조성물.
(5-2) 레날리도마이드의 투여와 동시에, 연속해서, 혹은 간격을 두고 투여되는 것을 특징으로 하는, (5-1)에 기재된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물.
(5-3) 레날리도마이드와 병용되는 것을 특징으로 하는, 다발성 골수종 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
(5-4) 레날리도마이드와 병용되는 것을 특징으로 하는, 다발성 골수종 치료를 위한 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(5-5) 레날리도마이드와 병용되는 것을 특징으로 하는, 다발성 골수종 치료를 위한 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
(5-6) 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 레날리도마이드를 유효 성분으로 하는 다발성 골수종 치료용 의약 조성물.
(5-7) 레날리도마이드의 치료 유효 용량, 및 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효 용량을 조합하여, 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는 다발성 골수종의 치료 방법.
(5-8) 레날리도마이드의 투여와 동시에, 연속해서 혹은 간격을 두고 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, (5-7)에 기재된 다발성 골수종의 치료 방법.
(5-9) 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 레날리도마이드에 의한 다발성 골수종 치료를 받고 있는 대상을 치료하기 위한 다발성 골수종 치료용 의약 조성물.
(5-10) PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종의 치료용인 (5-1), (5-2), (5-6), (5-9)에 기재된 의약 조성물.
(5-11) 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 레날리도마이드의 항다발성 골수종 작용 증강제.
(5-12) 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 및 레날리도마이드를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 조합하여 포함하는 키트.
(5-13) 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 및 레날리도마이드를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 병용하여 투여하는 것이 표시된 첨부 문서를 함유하여 이루어지는, 다발성 골수종 치료용 의약품.
본 발명의 의약 조성물의 약리적 효과는, 이하의 시험예에 의해 확인하였다. 이하의 시험예에서는 화합물 A 이토실산염(이하, 화합물 A1이라고 한다), 화합물 B 이토실산염(이하, 화합물 B1이라고 한다), 화합물 C 이토실산염(이하, 화합물 C1이라고 한다), 및 화합물 D 이토실산염(이하, 화합물 D1이라고 한다)을 피험 화합물로서 사용하였다. 한편, 각각의 시험예에 있어서, 화합물 A1, B1, C1, 및 D1의 농도는, 각각의 프리베이스의 농도로 환산하여 기재하였다.
시험예: 1 인간 미토콘드리아 Complex I 저해 작용의 평가
인간 PIK3CA 변이 양성 유방암인 MDA-MB-453 종양으로부터 미토콘드리아를 추출하고, 화합물 A1, B1, C1, 및 D1의 Complex I 저해 활성을 평가하였다.
한편, PIK3CA 변이 양성 유방암이란, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(phosphatidylinositol 3-kinase: PI3K) 경로의 유전자 변이 중, PI3K의 촉매 유닛인 p110α의 유전자명인 PIK3CA에 변이를 갖는 유방암을 말한다.
또한, 본 시험예 및 다음의 시험예 2에서 사용하는 MDA-MB-453 세포는 American Type Culture Collection(이하, ATCC라고 기재하는 경우가 있다)에서 입수하였다.
4주령의 수컷 누드 마우스(니혼 찰스·리버사)의 피하에 인간 PIK3CA 변이 양성 유방암 유래의 MDA-MB-453 세포를 담암(tumor-bearing)시키고, 일정한 크기가 된 후에 MDA-MB-453 종양을 적출하며, 미토콘드리아 추출용 액(0.275 M Sucrose, 2.2 mM EDTA, 11 mM Tris/HCl pH7.5, Complete-EDTA-무함유(Roche Diagnostics사))을 종양 중량의 9배량 첨가하고, 파쇄하였다. 600×g, 4℃에서 10분간 원심하여 상청을 얻은 후에 14000×g, 4℃에서 10분간 원심하여 펠릿을 얻었다. 펠릿을, 적출한 종양 중량의 5배량의 10 mM Tris/HCl pH7.5에 현탁하여, 인간 미토콘드리아 현탁액을 얻었다.
다음으로, Complex I 활성 측정용 액(25 mM 인산칼륨 pH7.6, 0.35% 소 혈청 알부민(BSA), 60 μM 2,6-디클로로페놀-인도페놀, 70 μM 데실루비퀴논, 1 μM 안티마이신) 1 ㎖당 인간 미토콘드리아 현탁액을 25 혹은 50 ㎕ 첨가하였다. 96 혹은 384 웰 플레이트에 분취한 후에, 피험 화합물을 최종 농도 10000 nM로부터 최종 농도 0.3 nM까지의 임의의 범위에서 첨가하였다. 음성 대조로서 피험 화합물의 용매인 디메틸술폭시드(DMSO)를 최종 농도 1%가 되도록, 양성 대조로서 Complex I 저해제인 로테논을 최종 농도 1 μM이 되도록, 각각 첨가하였다. 또한 NADH를 최종 농도 0.2 혹은 0.5 mM이 되도록 각 웰에 첨가하고, 미리 37℃로 설정한 SpectraMax(Molecular Device사)로 파장 600 ㎚에 있어서의 흡광도의 변화를 측정하였다. DMSO 처리에서의 시그널값을 top, 로테논 1 μM 처리에서의 시그널값을 bottom으로 하고, 반응이 선형인 범위 내에서 시그널의 변동을 산출하며, 50% 저해값(IC50)을 Sigmoid-Emax 모델 비선형 회귀 분석법으로 산출하였다. 피험 화합물 A1, B1, C1, 및 D1의 결과를 표 1에 나타낸다. 한편, 화합물 A1∼D1은 후기하는 실시예 1∼4에 기재된 방법으로 제조하였다(이하 동일).
시험예 2: AMPK 활성화 작용의 평가
AMPK의 기질인 아세틸-CoA 카르복실라아제(Acetyl-CoA Carboxylase: ACC)의 79번째의 세린(Ser79)의 인산화를 Cell ELISA에 의해 측정함으로써 화합물 A1, B1, C1, 및 D1에 의한 AMPK 활성화 작용을 평가하였다.
MDA-MB-453 세포를 1웰당 15000 세포가 되도록 10% 소 태아 혈청을 포함하는 Leibovitz's L-15 배지(Life technologies사)로 36 ㎕씩 384 웰 플레이트에 파종하고, CO2 비존재하 37℃에서 하룻밤 배양하였다. 다음날, 피험 화합물 A1, B1, C1, D1, 및 음성 대조로서 피험 화합물의 용매인 DMSO를 최종 농도의 10배 농도가 되도록 신선한 배지로 희석하고, 각 웰에 4 ㎕씩 첨가하였다(피험 화합물은 최종 농도 10000 nM로부터 최종 농도 0.3 nM까지의 10단계, DMSO는 최종 농도 0.1%). 그 후 CO2 비존재하 37℃에서 2시간 배양하였다. 배양 후, 각 웰에 40% 글리옥살 용액(나카라이테스크사)을 20 ㎕ 첨가하고, 30분간 실온에서 정치(靜置)함으로써 세포를 고정하였다. 그 후, 플레이트를 원심(Ecospin; C.A.N.사, 800 rpm, 8초간, 이하 특별히 기재하지 않는 한 원심은 동조건으로 행하였다)함으로써 상청을 제거하고, 0.1% Triton X-100 함유 인산 완충 식염수(Phosphate-Buffered Saline: PBS)을 20 ㎕씩 각 웰에 첨가하며, 10분간 실온에서 정치하였다. 원심에 의해 0.1% Triton X-100 함유 PBS를 제거하고, 블로킹 용액(Odyssey Blocking Buffer; LI-COR Biosciences사)을 20 ㎕씩 각 웰에 첨가하여 1시간 실온에서 정치하였다. 원심에 의해 블로킹 용액을 제거하고, 1차 항체로서 ACC Ser79의 인산화 항체(Cell Signaling사)를 원액에 대해 1/500 양 함유한 블로킹 용액을 10 ㎕씩 각 웰에 첨가하여 4℃에서 하룻밤 정치하였다. 그 다음날, 플레이트를 원심하여 반응액을 제거하고, 0.05% Tween-20 함유 트리스 완충 식염수(Tris-Buffered Saline: TBS)(Thermo Scientific사; 20x TBS Tween-20을 이온 교환수로 희석하여 1x로 사용)을 25 ㎕씩 각 웰에 첨가하며, 원심에 의해 제거함으로써 각 웰을 세정하였다. 세정은 합계 3회 행하였다. 세정 후, 2차 항체로서 IRDye(등록 상표) 800CW Goat anti-Rabbit IgG(LI-COR Biosciences사)를 원액에 대해 1/1000 양 함유한 블로킹 용액을 10 ㎕씩 각 웰에 첨가하여 1시간 실온에서 정치하였다. 플레이트를 원심하여 반응액을 제거하고, 0.05% Tween-20 함유 TBS로 1차 항체 반응 후와 동일하게 하여 각 웰을 3회 세정하였다. 세정액을 제거한 후에 그대로 플레이트를 실온에서 3시간 이상 풍건(風乾)시키고, Aerius(LI-COR Biosciences사)로 시그널을 측정하였다. DMSO 처리에서의 시그널값을 bottom, 플래토에 도달했을 때의 시그널값을 top으로 하고, 50% 활성화값(EC50)을 Sigmoid-Emax 모델 비선형 회귀 분석법으로 산출하였다. 피험 화합물 A1, B1, C1, 및 D1의 결과를 표 2에 나타낸다.
시험예 3: 인간 골수종 세포 담암 마우스에 있어서의 항종양 시험 1
CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj 마우스(누드 마우스, 4주령, 암컷, 니혼 찰스·리버사)에 인간 골수종 유래인 KMS-12-BM 세포(구입품) 또는 OPM-2 세포(구입품)를, PBS와 Matrigel(등록 상표)을 1:1의 비율로 혼합한 용액으로 5×107 cells/mL로 조제하고, 0.1 mL를 마우스의 등부 측면에 피하 이식하였다(5×106 cells/head). 종양 세포가 생착하여, 평균 종양 체적이 약 300 ㎣를 초과한 시점에 종양 체적으로 군 분류를 행하고(각 군 5마리), 6% 시클로덱스트린 수용액(Sigma-Aldrich사)에 용해한 피험 화합물을 8 ㎎/㎏의 용량으로 1일 1회, KMS-12-BM 세포를 이용한 시험에서는 21일간, OPM-2 세포를 이용한 시험에서는 7일간 각각 연속 경구 투여하였다. 용매군(대조군)에는 6% 시클로덱스트린 수용액을 1일 1회, 경구 투여하였다.
인간 골수종 유래인 RPMI 8226 세포(구입품)에 대해서는 CB17/Icr-Prkdcscid/CrlCrlj 마우스(Scid 마우스, 5주령, 암컷, 니혼 찰스·리버사)에 PBS와 Matrigel(등록 상표)을 1:1의 비율로 혼합한 용액으로 5×107 cells/mL로 조제하고, 0.1 mL를 마우스의 등부 측면에 피하 이식하였다(5×106 cells/head). 종양 세포가 생착하여, 평균 종양 체적이 약 150 ㎣를 초과한 시점에 종양 체적으로 군 분류를 행하고(각 군 5마리), 6% 시클로덱스트린 수용액에 용해한 피험 화합물을 8 ㎎/㎏의 용량으로 1일 1회, 21일간 연속 경구 투여하였다. 용매군(대조군)에는 6% 시클로덱스트린 수용액을 1일 1회, 경구 투여하였다.
1주일에 2회의 빈도로 종양 직경 및 체중을 측정하고, 항종양 효과 및 체중에 대한 작용을 검토하였다. 종양 체적의 산출에는 이하의 식을 이용하였다.
[종양 체적(㎣)]=[종양의 장직경(㎜)]×[종양의 단직경(㎜)]2×0.5
종양 체적의 평균값으로부터, 하기의 식에 따라 종양 증식 억제율 및 종양 퇴축률(退縮率)을 산출하였다. 종양 퇴축률은, 종양 증식 억제율>100%의 군에 대해 산출하였다.
종양 증식 억제율(%)=(1-각 군의 평균 종양 체적 증가÷대조군의 평균 종양 체적 증가)×100
종양 퇴축률(%)=(1-각 군의 측정일에 있어서의 평균 종양 체적÷각 군의 군 분류 시에 있어서의 평균 종양 체적)×100
화합물 A1의 최종 투여 다음날의 항종양 효과를 표 3에 나타낸다.
한편, 인간 골수종 유래인 KMS-12-BM 세포, OPM-2 세포 및 RPMI 8226 세포는, 예컨대 ATCC, Leibniz Institute DSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, 국립 연구 개발 법인 의약 기반·건강·영양 연구소 JCRB 세포 뱅크 등에서 구입할 수 있다.
시험예 4: 인간 골수종 세포 담암 마우스에 있어서의 항종양 시험 2
인간 골수종 유래인 KMS-12-BM 세포 및 RPMI 8226 세포는, 각각 JCRB(국립 연구 개발 법인 의약 기반·건강·영양 연구소) 세포 뱅크 및 ATCC에서 구입하였다. KMS-12-BM 세포는, CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj 마우스(누드 마우스, 4-5주령, 암컷, 니혼 찰스·리버사)에, RPMI 8226 세포는 CB17/Icr-Prkdcscid/CrlCrlj 마우스(Scid 마우스, 4-5주령, 암컷, 니혼 찰스·리버사)에 각각 이식하였다. 각 종양 세포는 PBS와 Matrigel(등록 상표)을 1:1의 비율로 혼합한 용액으로 5×107 cells/mL로 조제하고, 0.1 mL를 마우스의 등부 측면에 피하 이식하였다(5×106 cells/head). 종양 세포가 피하에 생착하여, 평균 종양 체적이 약 150 ㎣가 된 시점에 종양 체적으로 군 분류를 행하였다(각 군 5마리). 피험 화합물은 6% 시클로덱스트린 수용액(Sigma-Aldrich사)에 용해하여, 8 ㎎/㎏ 또는 1 ㎎/㎏의 용량으로 1일 1회, 경구 투여하였다. 용매군(대조군)에는 6% 시클로덱스트린 수용액을 1일 1회, 마찬가지로 경구 투여하였다. KMS-12-BM 세포에 대해서는 17일간, RPMI 8226 세포에 대해서는 18일간 연속 경구 투여하고, 최종 투여 다음날의 종양 증식 억제율 또는 종양 퇴축률을 이하의 식으로 산출하였다.
[종양 체적(㎣)]=[종양의 장직경(㎜)]×[종양의 단직경(㎜)]2×0.5
종양 증식 억제율(%)=(1-각 군의 평균 종양 체적 증가÷대조군의 평균 종양 체적 증가)×100
종양 증식 억제율>100%의 군에 관해서는 종양 퇴축률을 산출하였다.
종양 퇴축률(%)=(1-각 군의 측정일에 있어서의 평균 종양 체적÷각 군의 투여 개시 시에 있어서의 평균 종양 체적)×100
화합물 A1, B1, C1 및 D1의 최종 투여 다음날에 있어서의 항종양 효과를 표 4에 나타낸다.
시험예 5: 레날리도마이드와의 병용 효과 시험 1
CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj 마우스(누드 마우스, 4주령, 암컷, 니혼 찰스·리버사)에 인간 골수종 유래인 KMS-12-BM 세포를, PBS와 Matrigel(등록 상표)을 1:1의 비율로 혼합한 용액으로 2.8×107 cells/mL로 조제하고, 0.1 mL를 마우스의 등부 측면에 피하 이식하였다(2.8×106 cells/head). 종양 세포가 생착하여, 평균 종양 체적이 약 200 ㎣를 초과한 시점에 종양 체적으로 군 분류를 행하고, 각 군 5마리로 하였다. 피험 화합물은 6% 시클로덱스트린 수용액에 용해하여 2 ㎎/㎏의 용량으로 1일 1회, 27일간 경구 투여하였다. 레날리도마이드(MedChemExpress사)는 6% 시클로덱스트린 수용액에 현탁하여 100 ㎎/㎏의 용량으로 27일간 1일 1회, 경구 투여하였다. 병용 투여군에 있어서는 피험 화합물 2 ㎎/㎏ 및 레날리도마이드 100 ㎎/㎏의 용량으로 각각 1일 1회, 경구 투여하였다. 용매군(대조군)에는 6% 시클로덱스트린 수용액을 1일 1회, 경구 투여하였다. 1주일에 2회의 빈도로 종양 직경 및 체중을 측정하고, 항종양 효과 및 체중에 대한 작용을 검토하였다. 종양 체적의 산출에는 이하의 식을 이용하였다.
[종양 체적(㎣)]=[종양의 장직경(㎜)]×[종양의 단직경(㎜)]2×0.5
평균 종양 체적의 평균값으로부터, 하기의 식에 따라 종양 증식 억제율 및 종양 퇴축률을 산출하였다. 종양 퇴축률은, 종양 증식 억제율>100%의 군에 대해 산출하였다.
종양 증식 억제율(%)=(1-각 군의 평균 종양 체적 증가÷대조군의 평균 종양 체적 증가)×100
종양 퇴축률(%)=(1-각 군의 측정일에 있어서의 평균 종양 체적÷각 군의 군 분류 시에 있어서의 평균 종양 체적)×100
최종 투여 다음날에 있어서의 화합물 A1과 레날리도마이드의 병용 효과를 표 5에 나타낸다.
시험예 6: 레날리도마이드와의 병용 효과 시험 2
CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj 마우스(누드 마우스, 4-5주령, 암컷, 니혼 찰스·리버사)에 인간 골수종 유래인 KMS-12-BM 세포를, PBS와 Matrigel(등록 상표)을 1:1의 비율로 혼합한 용액으로 5×107 cells/mL로 조제하고, 0.1 mL를 마우스의 등부 측면에 피하 이식하였다(5×106 cells/head). 종양 세포가 피하에 생착하여, 평균 종양 체적이 약 200 ㎣를 초과한 시점에 종양 체적으로 군 분류를 행하였다. 시험군으로서 용매+용매(대조군), 화합물 A1+용매, 화합물 B1+용매, 화합물 C1+용매, 화합물 D1+용매, 용매+레날리도마이드, 화합물 A1+레날리도마이드, 화합물 B1+레날리도마이드, 화합물 C1+레날리도마이드 및 화합물 D1+레날리도마이드 투여군의 합계 10군을 설정하고, 각 군 5마리로 하였다. 피험 화합물은 6% 시클로덱스트린 수용액에 용해하여 8 ㎎/㎏ 또는 1 ㎎/㎏의 용량으로 1일 1회, 14일간 연속 경구 투여하였다. 레날리도마이드(MedChemExpress사)는 6% 시클로덱스트린 수용액에 현탁하여, 100 ㎎/㎏의 용량으로 1일 1회, 14일간 연속 경구 투여하였다. 최종 투여의 다음날의 각 군의 종양 증식 억제율 또는 종양 퇴축률을 이하의 식으로 산출하였다.
[종양 체적(㎣)]=[종양의 장직경(㎜)]×[종양의 단직경(㎜)]2×0.5
종양 증식 억제율(%)=(1-각 군의 평균 종양 체적 증가÷대조군의 평균 종양 체적 증가)×100
종양 증식 억제율>100%의 군에 관해서는 종양 퇴축률을 산출하였다.
종양 퇴축률(%)=(1-각 군의 측정일에 있어서의 평균 종양 체적÷각 군의 투여 개시 시에 있어서의 평균 종양 체적)×100
최종 투여의 다음날에 있어서의 각 군의 종양 증식 억제율 또는 종양 퇴축률을 표 6에 나타낸다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D가 미토콘드리아 Complex I을 저해하고, 또한 AMPK 활성화 작용을 갖는 것이 확인되었다. 또한, 인간 골수종 담암 마우스에 대해 항종양 작용을 갖는 것이 확인되었다. 또한, 레날리도마이드와 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D를 병용함으로써, 각각의 단제(單劑) 투여보다 강한 항종양 효과를 나타내는 것이 확인되었다.
따라서, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 다발성 골수종의 치료에 사용할 수 있다.
화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 임의의 첨가제로서 부형제를 포함하고 있어도 좋고, 또한 당분야에 있어서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제 등에 의한 비경구 투여의 어떠한 형태여도 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성의 부형제와 혼합한다. 조성물은, 통상법에 따라, 불활성의 첨가제, 예컨대 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성의 희석제, 예컨대 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 상기 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예컨대 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예컨대 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체형의 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예컨대 공지된 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송(insufflation)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수 회의 투여용의 것이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제(propellant), 예컨대, 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 좋다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001∼100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1∼30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1∼10 ㎎/㎏이 적당하고, 이것을 1회로 혹은 2회∼4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.0001∼10 ㎎/㎏이 적당하고, 1일 1회∼복수 회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001∼100 ㎎/㎏을 1일 1회∼복수 회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01∼100 중량%, 어느 양태로서는 0.01∼50 중량%의 유효 성분인 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유한다.
본 발명의 의약 조성물은, 레날리도마이드 이외에도, 다발성 골수종에 유효성을 나타낸다고 생각되는 여러 가지 치료제와 병용할 수 있을 가능성이 있다. 상기 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속해서, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 좋다. 동시 투여의 경우에는, 배합제여도 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 및 화합물 D의 제조법을 상세히 설명한다. 또한, 이들의 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다. 또한, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 및 화합물 D의 제조법은, 이하에 나타나는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니며, 이들 제조법의 다른 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 화합물의 명명에 ACD/Name(등록 상표, Advanced Chemistry Development, Inc.) 등의 명명 소프트웨어를 사용하고 있는 경우가 있다.
또한, 편의상, 농도 ㏖/ℓ를 M으로서 나타낸다. 예컨대, 1 M 수산화나트륨 수용액은 1 ㏖/ℓ의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.
분말 X선 회절은, RINT-TTRII(RIGAKU사)를 이용하고, 관구: Cu, 관 전류: 300 ㎃, 관 전압: 50 ㎸, 샘플링 폭: 0.020°, 주사 속도: 4°/min, 파장: 1.54056 Å, 측정 회절각 범위(2θ): 2.5∼40°의 조건으로 측정하며, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 순서에 따랐다.
각 결정은 각각 분말 X선 회절 패턴으로 특징지어지지만, 분말 X선 회절은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 회절각 및 회절 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변화할 수 있는 것이기 때문에, 엄밀히 해석되어서는 안 된다. 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 회절각(2θ(°))은, 상기 측정 방법에 있어서 통상 허용되는 오차 범위를 고려하여 해석되며, 어느 양태로서는, ±0.2°의 오차 범위를 취할 수 있다.
제조예 1
5-브로모-1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(1.0 g), 1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(1.0 g), 1H-벤조트리아졸-1-올(840 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖: 이하, DMF라고 약기한다)의 혼합물에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(1.2 g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하며, 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조하였다. 얻어진 고체를 클로로포름(100 ㎖) 및 에탄올(1 ㎖)의 혼합물에 가열 환류하 용해하였다. 혼합물을 실온까지 냉각 후, 헥산(100 ㎖)을 첨가하였다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조하여, (5-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(1.4 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 2
(5-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(1.2 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸(1.6 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(590 ㎎), 탄산나트륨(2.2 g), 디옥산(40 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 혼합물을 아르곤 분위기하, 95℃에서 24시간 교반 후, 실온까지 방랭(放冷)하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸(1.2 g)을 유성물(oily material)로서 얻었다.
제조예 3
4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸(1.4 g)의 에탄올(40 ㎖) 용액에 10% 팔라듐-활성탄(약 50% 함수품(含水品), 500 ㎎)을 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 6시간 교반하였다. 불용물을 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사의 에탄올(40 ㎖) 용액에 10% 팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 500 ㎎)을 첨가하며, 3.0 kgf/㎠의 수소 분위기하, 실온에서 4시간 교반하였다. 불용물을 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사의 메탄올(41 ㎖) 용액에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 800 ㎎)을 첨가하며, 3.0 kgf/㎠의 수소 분위기하, 실온에서 24시간 교반하였다. 불용물을 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(1.1 g)을 유성물로서 얻었다.
제조예 4
4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(1.1 g)의 아세트산에틸(30 ㎖) 용액에 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액(5 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하며, 밤새 정치하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하였다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조하여, [5-(피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논의 염산염(740 ㎎: 단, 염화수소와의 몰비는 미결정)을 고체로서 얻었다.
제조예 5
4-[2-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}카르보닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(270 ㎎)의 디클로로메탄(2 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, [5-(피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(150 ㎎)을 비정질(amorphous)로서 얻었다.
제조예 6
6-브로모-1H-인돌-2-카르복실산(1.0 g), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(1.1 g), 1H-벤조트리아졸-1-올(770 ㎎) 및 디클로로메탄(15 ㎖)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 4-(피페라진-1-일메틸)벤조니트릴 이염산염(1.2 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.6 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름-메탄올로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-({4-[(6-브로모-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴(1.1 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 7
4-({4-[(6-브로모-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴(1.1 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸(1.6 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(480 ㎎), 탄산나트륨(790 ㎎), 디옥산(18 ㎖) 및 물(1.8 ㎖)의 혼합물을 아르곤 분위기하, 100℃에서 밤새 교반 후, 실온까지 방랭하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 계속해서 헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르를 이용하여 세정하여 4-(2-{[4-(4-시아노벤질)피페라진-1-일]카르보닐}-1H-인돌-6-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸(470 ㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 8
4-(2-{[4-(4-시아노벤질)피페라진-1-일]카르보닐}-1H-인돌-6-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸(470 ㎎), 테트라히드로푸란(이하, THF라고 약기한다)(14 ㎖) 및 에탄올(3 ㎖)의 혼합물에 10% 팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 230 ㎎)을 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사, THF(14 ㎖) 및 에탄올(3 ㎖)의 혼합물에 10% 팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 230 ㎎)을 첨가하며, 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사, THF(14 ㎖) 및 에탄올(3 ㎖)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 230 ㎎)을 첨가하며, 3.0 kgf/㎠의 수소 분위기하, 실온에서 4시간 교반한 후, 3일간 정치하였다. 불용물을 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[2-(피페라진-1-일카르보닐)-1H-인돌-6-일]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(360 ㎎)을 유성물로서 얻었다.
제조예 9
4-[2-(피페라진-1-일카르보닐)-1H-인돌-6-일]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(350 ㎎), 4-포르밀벤조니트릴(140 ㎎) 및 디클로로메탄(3 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(360 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 메탄올을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-(2-{[4-(4-시아노벤질)피페라진-1-일]카르보닐}-1H-인돌-6-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(450 ㎎)을 유성물로서 얻었다.
제조예 10
4-(2-{[4-(4-시아노벤질)피페라진-1-일]카르보닐}-1H-인돌-6-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(450 ㎎)의 DMF(4 ㎖) 용액에, 빙랭(氷冷)하, 수소화나트륨(유동 파라핀 약 45% 함유, 40 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 요오드화메틸(58 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-(2-{[4-(4-시아노벤질)피페라진-1-일]카르보닐}-1-메틸-1H-인돌-6-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(200 ㎎)을 유성물로서 얻었다.
제조예 11
4-(2-{[4-(4-시아노벤질)피페라진-1-일]카르보닐}-1-메틸-1H-인돌-6-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(200 ㎎)의 디클로로메탄(1 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(500 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하며, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 4-[(4-{[1-메틸-6-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]벤조니트릴(120 ㎎)을 고체로서 얻었다.
제조예 12
5-에톡시피라진-2-카르복실산에틸(4.5 g)의 메탄올(100 ㎖) 용액에 빙랭하, 수소화붕소나트륨(2.6 g)을 수회로 나누어 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산을 첨가하여 pH4로 한 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH9로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, (5-에톡시피라진-2-일)메탄올(2.6 g)을 유성물로서 얻었다.
제조예 13
(5-에톡시피라진-2-일)메탄올(150 ㎎)의 디클로로메탄(3 ㎖) 용액에 빙랭하, 염화티오닐(200 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하 농축하여, 2-(클로로메틸)-5-에톡시피라진(160 ㎎)을 유성물로서 얻었다.
제조예 14
5-브로모-1H-인돌-2-카르복실산에틸(5.2 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸(13 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5.3 g), 2 M 탄산나트륨 수용액(28 ㎖) 및 디옥산(110 ㎖)의 혼합물을 아르곤 분위기하, 95℃에서 17시간 교반 후, 실온까지 방랭하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸, 계속해서 클로로포름-메탄올) 및 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하고, 얻어진 고체(6.5 g)에 헥산-디이소프로필에테르를 첨가하며, 분말화하였다. 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌-2-카르복실산에틸(5.0 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 15
5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌-2-카르복실산에틸(5.0 g), 에탄올(55 ㎖) 및 THF(55 ㎖)의 혼합물에 20% 수산화팔라듐-활성탄(약 50% 함수품, 1.0 g)을 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1H-인돌-2-카르복실산에틸(4.8 g)을 고체로서 얻었다.
제조예 16
5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1H-인돌-2-카르복실산에틸(4.8 g), 탄산세슘(7.0 g) 및 아세토니트릴(70 ㎖)의 혼합물에 황산디메틸(1.8 ㎖)을 첨가하고, 75℃에서 2시간 교반 후, 실온까지 방랭하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가한 후, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸(5.7 g)을 유성물로서 얻었다.
제조예 17
5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸(5.7 g), 디옥산(23 ㎖) 및 에탄올(23 ㎖)의 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액(23 ㎖)을 첨가하고, 60℃에서 밤새 교반 후, 실온까지 방랭하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 1 M 염산(23 ㎖)을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산(4.8 g)을 비정질로서 얻었다.
제조예 18
5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산(4.8 g), 1H-벤조트리아졸-1-올(1.9 g), N,N-디이소프로필에틸아민(6.8 ㎖) 및 디클로로메탄(55 ㎖)의 혼합물에 4-(피페라진-1-일메틸)벤조니트릴 이염산염(4.0 g) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(3.1 g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 4-(2-{[4-(4-시아노벤질)피페라진-1-일]카르보닐}-1-메틸-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(6.8 g)을 비정질로서 얻었다.
제조예 19
4-(2-{[4-(4-시아노벤질)피페라진-1-일]카르보닐}-1-메틸-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(6.8 g)의 디클로로메탄(10 ㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하며, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 4-[(4-{[1-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]벤조니트릴(7.1 g)을 비정질로서 얻었다.
실시예 1
[5-(피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논의 염산염(200 ㎎), 6-메톡시니코틴알데히드(100 ㎎), 트리에틸아민(140 ㎕), 아세트산(100 ㎕) 및 디클로로메탄(4 ㎖)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(580 ㎎)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 실온에서 밤새 정치하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조(粗)생성물을 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 얻어진 유성물(화합물 A; 110 ㎎)의 아세톤 용액에 토실산 일수화물(69 ㎎)을 첨가하며, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 에탄올(3 ㎖) 및 디이소프로필에테르(20 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조하여, (5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(화합물 A)의 이토실산염(180 ㎎)을 비정질로서 얻었다. 또한, 상기와 동일하게 하여 제조한 화합물 A(200 ㎎)와 아세토니트릴(10 ㎖)의 혼합물을 95℃에서 30분간 교반한 후, 토실산 일수화물(130 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 교반하 방랭 후, 실온에서 7일간 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조하여, (5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(화합물 A)의 이토실산염(300 ㎎)을 결정으로서 얻었다. 이 결정의 분말 X선 회절 데이터를 후기 표 12에 나타낸다.
실시예 2
[5-(피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]{4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(47 ㎎), N,N-디이소프로필에틸아민(68 ㎕), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 DMF(1 ㎖)의 혼합물에 2-(클로로메틸)-5-메톡시피라진(16 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하고, 얻어진 유성물(화합물 B; 38 ㎎)의 아세톤(2 ㎖) 용액에 토실산 일수화물(24 ㎎) 및 아세트산에틸(3 ㎖)을 첨가하며, 실온에서 밤새 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조하여, (5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(화합물 B)의 이토실산염(53 ㎎)을 고체로서 얻었다. 또한, 상기와 동일하게 하여 제조한 화합물 B(200 ㎎), 아세톤(18 ㎖) 및 아세토니트릴(3 ㎖)의 혼합물을 80℃에서 교반한 후, 토실산 일수화물(130 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 교반하 방랭 후, 실온에서 72시간 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조하여, (5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논(화합물 B)의 이토실산염(300 ㎎)을 결정으로서 얻었다. 이 결정의 분말 X선 회절 데이터를 후기 표 12에 나타낸다.
실시예 3
4-[(4-{[1-메틸-6-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]벤조니트릴(120 ㎎), N,N-디이소프로필에틸아민(160 ㎕), 아세토니트릴(1 ㎖)의 혼합물에 2-(클로로메틸)-5-에톡시피라진(53 ㎎)의 아세토니트릴(500 ㎕) 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올) 및 DIOL 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 얻어진 고체(110 ㎎)와 아세톤(3 ㎖)의 혼합물을 80℃에서 교반한 후, 토실산 일수화물(68 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 교반하 방랭 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조하여, 4-({4-[(6-{1-[(5-에톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴(화합물 C)의 이토실산염(130 ㎎)을 결정으로서 얻었다. 이 결정의 분말 X선 회절 데이터를 후기 표 12에 나타낸다.
실시예 4
4-[(4-{[1-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)메틸]벤조니트릴(2.0 g), N,N-디이소프로필에틸아민(2.7 ㎖), 아세토니트릴(10 ㎖)의 혼합물에 2-(클로로메틸)-5-메톡시피라진(760 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올) 및 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸, 계속해서 클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 비정질(1.4 g)을 얻었다. 얻어진 비정질(1.2 g)을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-아세트산에틸)에 의해 정제하고, 얻어진 고체(760 ㎎)와 아세톤(100 ㎖)의 혼합물을 80℃에서 30분간 가열 교반한 후, 토실산 일수화물(510 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 교반하 방랭 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취 후, 감압하 건조하여, 4-({4-[(5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴(화합물 D)의 이토실산염(1.1 g)을 결정으로서 얻었다. 이 결정의 분말 X선 회절 데이터를 후기 표 12에 나타낸다.
제조예 화합물 및 실시예 화합물의 구조, 및 물리 화학적 데이터를 후기 표 7∼표 12에 나타낸다.
한편, 후기 표 7∼표 12 중에 있어서, 이하의 약호를 이용한다.
Pre: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Str: 화학 구조식, Dat: 물리 화학적 데이터, ESI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 [M+H]+), ESI-: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 [M-H]-), APCI/ESI: APCI/ESI-MS(대기압 화학 이온화법 APCI, APCI/ESI는 APCI와 ESI의 동시 측정을 의미하고, APCI/ESI+는 [M+H]+), NMR1: CD3OD 중의 1H-NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm), NMR2: DMSO-d6 중의 1H-NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm), Me: 메틸, Et: 에틸, Boc: tert-부톡시카르보닐, 및 2θ(°): 분말 X선 회절에 있어서의 회절각.
또한, 화학 구조식 중의 xHCl은 그 화합물이 염산염이지만 염화수소와의 몰비가 미결정인 것, 2TsOH는 그 화합물이 이토실산염인 것을 각각 나타낸다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 미토콘드리아 Complex I 저해 작용을 가지며, 다발성 골수종의 증식 억제 작용을 갖고, 다발성 골수종 치료용 의약 조성물, 어느 양태로서 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있을 가능성이 있다.
Claims (11)
- (5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
(5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논,
4-({4-[(6-{1-[(5-에톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴, 및
4-({4-[(5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴에서 선택되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종의 치료용 의약 조성물. - 제1항에 있어서, 다발성 골수종이 PI3K/Akt/mTOR 경로가 항진된 다발성 골수종인 의약 조성물.
- 제2항에 있어서, (5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
- 제2항에 있어서, (5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
- 제2항에 있어서, 4-({4-[(6-{1-[(5-에톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
- 제2항에 있어서, 4-({4-[(5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
- 제2항에 있어서, (5-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 이토실산염(ditosylate), 및 그의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
- 제2항에 있어서, (5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸-2-일){4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}메타논 이토실산염, 및 그의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
- 제2항에 있어서, 4-({4-[(6-{1-[(5-에톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴 이토실산염, 및 그의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
- 제2항에 있어서, 4-({4-[(5-{1-[(5-메톡시피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-일}-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)벤조니트릴 이토실산염, 및 그의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도마이드와 병용되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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