BR112017008898B1 - Compostos de iminoaçúcares, suas composições farmacêuticas e usos dos mesmos para tratar doenças virais - Google Patents

Compostos de iminoaçúcares, suas composições farmacêuticas e usos dos mesmos para tratar doenças virais Download PDF

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Abstract

A presente invenção se refere à Fórmula IA e ao seu uso para o tratamento de infecções virais.

Description

PEDIDOS DE DEPÓSITO RELACIONADOS
[001] O presente pedido reivindica a prioridade para o pedido provisório de patente US n°. 62/075.505, depositado em 5 de novembro de 2014, que está aqui integralmente incorporado, por referência.
CAMPO
[002] O presente pedido se refere, de modo geral, a iminoaçúcares e, em particular, a compostos de desoxinojirimicina N- substituídos.
SUMÁRIO
[003] Uma modalidade pode ser um composto de fórmula IA:
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que R pode ser
Figure img0002
a) , em que um ou mais grupos CH do anel podem ser opcionalmente substituídos por N; ou b)
Figure img0003
em que X6 pode ser O ou S; cada um dentre W1 a W4 pode ser independentemente selecionado dentre H e grupo alquila C1-C3, como metila, etila e propila; R1 pode ser um grupo alquila, como um grupo alquila C1-C20 ou C1-C12; cada um dentre X1 a X5 pode ser selecionado independentemente do grupo que consiste em H, N3, NO2, NH2,
Figure img0004
e um grupo compreendendo um anel contendo heteroátomo, em que cada um dentre R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila (como alquila C1-C4 ou C1-C3) ou hidroxialquila (como hidroxialquila C1-C4 ou C1-C3); R4 e R5 são, cada um, H, ou R4 e R5 são em conjunto =N-OH, desde que ao menos um dentre X1 a X5 seja
Figure img0005
ou o grupo compreendendo o anel contendo heteroátomo; ou em que cada um dentre X1 a X5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, N3, NO2 e NH2, e em que dois dentre X1 a X5, que são adjacentes, formam um anel contendo heteroátomo.
[004] Em algumas modalidades do composto de fórmula IA, cada um dentre W1 a W4 é hidrogênio.
[005] Em algumas modalidades do composto de fórmula IA, R pode ser
Figure img0006
[006] Em alguns casos para tal R, um ou mais grupos CH do anel de R podem ser opcionalmente substituídos com N. Ainda em alguns outros casos para tal R, nenhum dos grupos CH do anel de R é substituído com N.
[007] Em algumas modalidades para tal R, R1 pode ser um grupo alquila C3-C10 ou C4-C9 ou C5-C9 ou C5-C7, como um grupo alquila C6.
[008] Em algumas modalidades, um dentre X1 a X5 pode ser
Figure img0007
.
[009] Em tal caso, em algumas modalidades, R2 e R3 podem ser, cada um, metila e R4 e R5 podem ser, cada um, H. Em algumas outras modalidades, R2 pode ser hidroxialquila C1-C3, como hidroximetila, hidroxietila ou hidroxipropila, e cada um dentre R3, R4 e R5 pode ser H. Ainda em algumas outras modalidades, R2 e R3 são, cada um, H e R4 e R5 são em conjunto =N-OH.
[0010] Em algumas modalidades, um dentre X1 a X5 pode ser um grupo compreendendo um anel contendo heteroátomo. Em algumas modalidades, esse anel contendo heteroátomo pode conter ao menos um átomo formador de anel selecionado de N e O.
[0011] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo pode estar diretamente ligado ao anel de R. Ainda em algumas outras modalidades, o anel contendo heteroátomo pode estar ligado ao anel de R através do grupo alquila C1-C3.
[0012] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo pode ser um anel de três, quatro, cinco, seis ou sete membros. Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo pode ser um anel de cinco ou seis membros.
[0013] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo pode ser um anel conjugado. Ainda em algumas outras modalidades, o anel contendo heteroátomo pode ser um anel não conjugado.
[0014] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomos pode compreender ao menos um átomo de nitrogênio formador de anel. Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomos pode compreender dois ou mais átomos de nitrogênio formadores de anel. Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo contém um átomo de oxigênio formador de anel. Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomos pode compreender ao menos um átomo de nitrogênio formador de anel e ao menos um átomo de oxigênio formador de anel.
[0015] Em algumas modalidades, o grupo que compreende o anel contendo heteroátomo pode ser selecionado dentre os seguintes:
Figure img0008
Figure img0009
[0016] Em algumas modalidades, X2 ou X3 pode ser
Figure img0010
ou o grupo que compreende o anel contendo heteroátomo. Em tal caso, X4 e X5 podem ser, cada um, independentemente selecionados dentre H e NO2, em que pelo menos um dentre X4 e X5 é H.
[0017] Em algumas modalidades, X3 pode ser
Figure img0011
ou o grupo compreendendo o anel contendo heteroátomo. Em tal caso, X5 pode ser NO2 ou H.
[0018] Em algumas modalidades, não mais que dois dentre X1 a X5 podem não ser H. Em algumas modalidades, ao menos dois ou ao menos três dentre X1 a X5 podem ser H. Em algumas modalidades, dois, três ou quatro dentre X1 a X5 podem ser H.
[0019] Em algumas modalidades, dois dentre os grupos adjacentes selecionados de X1 a X5 podem formar um anel contendo heteroátomo. Tal anel contendo heteroátomo pode incluir um ou mais heteroátomos formadores de anel, como, N e O. Por exemplo, X1 e X2, X2 e X3, X3 e X4, ou X4 e X5 podem formar um anel contendo heteroátomo. Em algumas modalidades, X3 e X ou X4 e X5 podem formar um anel contendo heteroátomo. Em algumas modalidades, R pode ser selecionado dentre os seguintes grupos:
Figure img0012
[0020] Em algumas modalidades, os dentre X1 a X5, que não formam o anel contendo heteroátomo, podem ser, cada um, H. Ainda em algumas outras modalidades, ao menos um dentre X1 a X5, que não forma o anel contendo heteroátomo, pode ser NO2 ou NH2, enquanto o restante dentre X1 a X5, que não forma o anel contendo heteroátomo, se houver, pode ser H. Em algumas modalidades, um dentre X1 a X5, que não forma o anel contendo heteroátomo, pode ser NO2 ou NH2, enquanto o restante dentre X1 a X5, que não forma o anel contendo heteroátomo, pode ser H.
[0021] Em algumas modalidades, R pode ser
Figure img0013
ou onde X6 pode ser O ou S. Em algumas modalidades, X6 pode ser O. Em algumas modalidades, R1 pode ser alquila C6-C10. Para tal R, R1 pode ser um grupo alquila C4-C12 ou C5-C11 ou C6-C10 ou C7-C9, como um grupo alquila C8.
[0022] Outra modalidade pode ser uma composição farmacêutica, como uma composição farmacêutica oral, compreendendo o composto de fórmula IA e um excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo. DESCRIÇÃO DETALHADA
[0023] Várias modalidades são descritas a seguir. Deve-se notar que as modalidades específicas não se destinam a ser uma descrição exaustiva ou a limitar os aspectos mais amplos discutidos na presente invenção. Um aspecto descrito em conjunto com uma modalidade em particular não está necessariamente limitado àquela modalidade e pode ser praticado com qualquer outra modalidade (s). Definição de termos
[0024] Como usado aqui, "cerca de" será compreendido por pessoas com conhecimentos comuns na técnica e irá variar em certa medida dependendo do contexto em que é usado. Se existem usos do termo que não são claros para pessoas com conhecimentos comuns na técnica, dado o contexto em que é usado, "cerca de" significará até mais ou menos 10% do termo específico.
[0025] O uso dos termos "um" e "uma" e "o, a" e referentes semelhantes no contexto da descrição dos elementos (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) devem ser interpretados para abranger tanto o singular como o plural, a menos que seja de outro modo indicado ou claramente contraditado pelo contexto. A recitação de faixas de valores neste documento se destina meramente a servir como um método abreviado para se referir individualmente a cada valor separado que faz parte da faixa, salvo indicação em contrário, e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo como se fosse individualmente aqui descrito. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem adequada, salvo indicação em contrário. O uso de qualquer um e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "como") fornecida aqui se destina meramente a esclarecer melhor as modalidades e não constitui uma limitação no escopo das reivindicações, salvo indicação em contrário. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial.
[0026] Em geral, "substituído" se refere a um grupo alquila, alquenila, alquinila, arila ou éter, como definido abaixo (por exemplo, um grupo alquila) em que uma ou mais ligações a um átomo de hidrogênio contido na mesma são substituídas por uma ligação a átomos que não são hidrogênios ou que não são carbonos. Os grupos substituídos também incluem grupos nos quais uma ou mais ligações a um átomo(s) de carbono ou de hidrogênio são substituídas por uma ou mais ligações, incluindo ligações duplas ou triplas, a um heteroátomo. Dessa forma, um grupo substituído será substituído com um ou mais substituintes, salvo indicação em contrário. Em algumas modalidades, um grupo substituído é substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes. Exemplos de grupos substituintes incluem: halogênios (isto é, F, Cl, Br e I); hidroxilas; alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, aralquilóxi, heterociclilóxi e heterociclilalcóxi; (oxo) carbonilas; carboxilas; ésteres; uretanos; oximas; hidroxilaminas; alcoxiaminas; aralcoxiaminas; tióis; sulfetos; sulfóxidos; sulfonas; sulfonilas; sulfonamidas; aminas; N-óxidos; hidrazinas; hidrazidas; hidrazonas; azidas; amidas; ureias; amidinas; guanidinas; enaminas; imidas; isocianatos; isotiocianatos; cianatos; tiocianatos; iminas; grupos nitro; nitrilas (isto é, CN); e similares.
[0027] Como usado aqui, os grupos "alquila" incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e tipicamente de 1 a 12 átomos de carbono ou, em algumas modalidades, de 1 a 8 átomos de carbono. Como empregado aqui, "grupos alquila" incluem grupos cicloalquila como definidos abaixo. Os grupos alquila podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos de grupos alquila de cadeia linear incluem grupos metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila e n-octila. Exemplos de grupos alquila ramificados incluem, mas não se limitam a, grupos isopropila, sec-butila, t-butila, neopentila e isopentila. Os grupos alquila substituídos representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes com, por exemplo, grupos amino, tio, hidróxi, ciano, alcóxi e/ou halo como grupos F, Cl, Br e I. Como usado aqui, o termo haloalquila é um grupo alquila tendo um ou mais grupos halo. Em algumas modalidades, haloalquila se refere a um grupo per-haloalquila.
[0028] Como usado aqui, os grupos cicloalquila são grupos alquila cíclicos como, mas não se limitando a, grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila tem 3 a 8 membros de anel, enquanto que em outras modalidades o número de átomos de carbono do anel varia de 3 a 5, 6 ou 7. Os grupos cicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos. Os grupos cicloalquila incluem ainda grupos cicloalquila policíclicos como, mas não se limitando a, grupos norbornila, adamantila, bornila, camifenila, isocamfenila e carenila, e anéis fundidos como, mas não se limitando a, decalinila e semelhantes. Os grupos cicloalquila incluem também anéis que são substituídos com grupos alquila de cadeia linear ou ramificada como definidos acima. Os grupos cicloalquila substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais de uma vez, como, mas não se limitando a: grupos ciclo-hexila 2,2-; grupos ciclo-hexila 2,3-; grupos ciclo-hexila 2,4-; grupos ciclo-hexila 2,5-; ou grupos ciclo-hexila 2,6-dissubstituídos, ou grupos norbornila ou ciclo-heptila mono, di ou trissubstituídos, que podem ser substituídos com, por exemplo, grupos alquila, alcóxi, amino, tio, hidróxi, ciano e/ou halo.
[0029] Como são aqui usados, os grupos alquenila são grupos alquila de cadeia linear, ramificada ou cíclica tendo 2 a cerca de 20 átomos de carbono e adicionalmente incluindo ao menos uma ligação dupla. Em algumas modalidades, os grupos alquenila têm de 1 a 12 carbonos, ou, tipicamente, de 1 a 8 átomos de carbono. Grupos alquenila podem ser substituídos ou não substituídos. Grupos alquenila incluem, por exemplo, grupos vinila, propenila, 2-butenila, 3-butenila, isobutenila, ciclo-hexenila, ciclopentenila, ciclo-hexadienila, butadienila, pentadienila e hexadienila, entre outros grupos. Grupos alquenila podem ser substituídos de modo similar aos grupos alquila. Os grupos alquenila bivalentes, isto é, grupos alquenila com dois pontos de fixação, incluem, mas não se limitam a, CH-CH=CH2, C=CH2 ou C=CHC3.
[0030] Como usado aqui, os grupos "arila" ou "aromáticos" são hidrocarbonetos aromáticos cíclicos que não contêm heteroátomos. Os grupos arila incluem sistemas de anéis monocíclicos, bicíclicos e policíclicos. Dessa forma, os grupos arila incluem, mas não se limitam a, grupos fenila, azulenila, heptalenila, bifenilenila, indacenila, fluorenila, fenantrenila, trifenilenila, pirenila, naftacenila, crisenila, bifenila, antracenila, indenila, indanila, pentalenila e naftila. Em algumas modalidades, os grupos arila contêm 6 a 14 carbonos, e em outras de 6 a 12 ou mesmo de 6 a 10 átomos de carbono nas porções de anel dos grupos. A frase "grupos arila" inclui grupos que contêm anéis fundidos, como sistemas de anéis aromáticos-alifáticos fundidos (por exemplo, indanila, tetra-hidronaftila e semelhantes). Os grupos arila podem ser substituídos ou não substituídos.
[0031] Como usado aqui, os grupos heteroalquila incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificada como definido acima e adicionalmente incluem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos selecionados independentemente entre oxigênio, enxofre e nitrogênio. Dessa forma, os grupos heteroalquila incluem 1 a 12 átomos de carbono. 1 a 10 carbonos, ou, em algumas modalidades, de 1 a 8, ou 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono, ou qualquer faixa entre essas (por exemplo, 1 a 4). Exemplos de grupos heteroalquila incluem, mas não se limitam a, - (CH2CH2O)1-5CH3, -(CH2)1-6O(CH2)1-6CH3, -(CH2)1-6NRa(CH2)1-6CH3, - (CH2)1-6S(CH2)1-6CH3, -(CH2)1-6O(CH2)1-6O(CH2)1-6CH3. -(CH2)1- 6NRa(CH2)1-6NRa(CH2)1-6CH3, -(CH2)1-6O(CH2)1-6O(CH2)1-6O(CH2)1-6CH3. -(CH2)1-6NRa(CH2)1-6 NRa(CH2)1-6 NRa(CH2)1-6CH3, com o número total de átomos de carbono no grupo heteroalquila sendo de 1 a 12 e Ra é um hidrogênio ou um grupo alquila, alquenila, arila ou aralquila substituído ou não substituído. Outros exemplos de grupos heteroalquila incluem, mas não se limitam a, grupos tendo heteroátomos diferentes em um único grupo. Tais exemplos de grupos heteroalquila incluem, mas não se limitam a, -(CH2)1-6S(CH2)1-6O(CH2)1-6, -(CH2)1.6 NRa(CH2)1- 6)O(CH2)1-6, -(CH2)1-6O(CH2)1-6 NRa(CH2)1-6S(CH2)1-6, -(CH2)1- 6NRa(CH2)1-6O(CH2)1-6S(CH2)1-6, com o número total de átomos de carbono no grupo heteroalquila sendo de 1 a 12. Em algumas modalidades, os grupos heteroalquila incluem, mas não se limitam a, grupos polioxietileno, como -(OCH2CH2-)1-5CH3, por exemplo, - O(CH2)2O(CH2)2OCH3, - O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OCH3, - O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)OCH3.
[0032] Como usado aqui, grupos aralquila são grupos arila substituídos, em que um grupo alquila, conforme definido acima, tem uma ligação de hidrogênio ou de carbono do grupo alquila substituído por uma ligação a um grupo arila como definido acima. Em algumas modalidades, grupos aralquila contêm de 7 a 14 átomos de carbono, de 7 a 10 átomos de carbono, por exemplo, 7, 8, 9, ou 10 átomos de carbono, ou qualquer faixa entre essas (por exemplo, 7 a 8). Os grupos aralquila podem ser substituídos ou não substituídos. Os grupos aralquila substituídos podem ser substituídos com as porções alquila, arila ou ambas as porções alquila e arila do grupo. Exemplos de grupos alcarila substituídos e não substituídos incluem, mas não se limitam a alquilfenila como metilfenila, (clorometil)fenila, cloro(clorometil)fenila ou grupos alcarila fundidos como 5-etilnaftalenila.
[0033] Como usado aqui, os grupos heterociclila não aromáticos são compostos e anel não aromático que contêm 3 ou mais membros de anel, dos quais um ou mais é um heteroátomo como, mas não se limitando a, N, O, e S. Em algumas modalidades, o grupo heterociclila contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos. Em algumas modalidades, os grupos heterociclila incluem anéis mono, bi e tricíclicos que têm de 3 a 16 membros de anel, de modo que outros desses grupos têm de 3 a 6, 3 a 10, 3 a 12 ou 3 a 14 membros de anel. Os grupos heterociclila abrangem sistemas de anel parcialmente saturados e insaturados, como, por exemplo, grupos imidazolinila e imidazolidinila. O termo também inclui sistemas de anel policíclicos em ponte contendo um heteroátomo como, mas não se limitando a, quinuclidila. A frase também inclui grupos heterociclila que têm outros grupos, como grupos alquila, oxo ou halo, ligados a um dos membros de anel, chamados de "grupos heterociclila substituídos". Os grupos heterociclila incluem, mas não se limitam a, grupos aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, tiazolidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrofuranila, dioxolila, pirrolinila, piperidila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila e tetra-hidrotiopiranila. Grupos heterociclila substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais do que uma vez, como, mas não se limitando a, grupos morfolinila, que são 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6- substituídos, ou dissubstituídos com diferentes substituintes como aqueles listados acima. O(s) heteroátomo(s) pode(m) também estar sob a forma oxidada, se quimicamente possível.
[0034] Como usado aqui, os grupos heteroarila são compostos de anel aromático com 5 ou mais membros de anel, dos quais, um ou mais é um heteroátomo como, mas não se limitando a, N, O e S. Os grupos heteroarila incluem, mas não se limitam a, grupos como pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tiofenila, benzotiofenila, furanila, imidazolila, benzofuranila, indolila, azaindolila (pirrolopiridinila), indazolila, benzimidazolila, imidazopiridinila (azabenzimidazolila), pirazolopiridinila, triazolopiridinila, benzotriazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, imidazopiridinila, isoxazolopiridinila, tianaftila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, quinoxalinila, e grupos quinazolinila. Grupos heteroarila incluem os compostos de anéis fundidos nos quais todos os anéis são aromáticos como grupos indolila e incluem os compostos de anéis fundidos em que somente um dos anéis é aromático, como grupos 2,3-di-hidroindolila. A frase "grupos heteroarila" inclui compostos de anel fundidos e também inclui grupos heteroarila que têm outros grupos ligados a um dos membros de anel, como grupos alquila, chamados "grupos heteroarila substituídos". Grupos heteroarila substituídos representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes com diferentes substituintes como aqueles listados acima. O(s) heteroátomo(s) pode(m) também estar sob a forma oxidada, se quimicamente possível.
[0035] Como usado aqui, o termo "halogênio" ou "halo" como usado aqui se refere a bromo, cloro, flúor ou iodo. Em algumas modalidades, o halogênio é flúor. Em outras modalidades, o halogênio é cloro ou bromo. O termo "haleto" como usado aqui se refere ao ânion de um halogênio, como brometo, cloreto, fluoreto e iodeto. Em algumas modalidades, o haleto é cloreto ou iodeto.
[0036] Como usado aqui, o termo "alcóxi" se refere a um grupo alquila substituído ou não substituído ligado a um átomo de oxigênio. Exemplos incluem, mas não se limitam a, metóxi e etóxi. Grupos alcóxi substituídos representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes com substituintes como aqueles listados acima, como metoximetila e fluorometóxi.
[0037] Como usado aqui, o termo "hidroxialquila" significa um grupo alquila terminado com um ou mais grupos hidróxi.
[0038] Como usado aqui, o termo "conjugado" significa um grupo, como um grupo cíclico ou um anel, que contém ao menos dois átomos de carbono adjacentes com a hibridização sp2 (ou, opcionalmente, também hibridização sp), e em que um ou mais desses átomos de C podem também ser substituídos por um heteroátomo, como N ou O. No caso mais simples este pode ser, por exemplo, um grupo com ligações C-C simples ou duplas (ou triplas) alternadas, mas também é inclusivo de grupos aromáticos.
[0039] Como usado aqui, o termo "infecção viral" descreve um estado adoentado, em que o vírus invade uma célula saudável, usa o maquinário reprodutor da célula para replicar ou multiplicar, com liberação de partículas virais e infecção de outras células pelo vírus de progênie recém-produzido. A infecção latente por certos vírus também é resultado possível de uma infecção viral.
[0040] Como usado aqui, o termo "tratamento ou prevenção contra infecção viral" significa inibir a replicação do vírus específico, para inibir a transmissão viral, ou para prevenir que o vírus se estabeleça em seu hospedeiro, ou para melhorar ou aliviar os sintomas da doença causada por infecção viral. O tratamento é considerado terapêutico se houver uma redução na carga viral, diminuição na mortalidade e/ou morbidade.
[0041] IC50 ou IC90 (concentração inibidora a 50 ou 90), também chamada de concentração eficaz ou EC90 ou EC50, é uma concentração de um agente terapêutico, como um iminoaçúcar, usado para alcançar 50% ou 90% de redução da carga viral, respectivamente.
[0042] A CC50 (concentração citotóxica 50) é a concentração de um agente terapêutico, como um iminoaçúcar, que resulta na morte de 50% das células hospedeiras.
[0043] DENV corresponde ao vírus da Dengue.
[0044] VEEV corresponde ao vírus da Encefalite Equina Venezuelana.
[0045] IV corresponde à administração intravenosa.
[0046] IG corresponde a intragástrico.
[0047] IP corresponde a intraperitoneal.
[0048] IM corresponde a intramuscular.
[0049] SQ corresponde a subcutâneo.
[0050] PFU corresponde a uma unidade formadora de placa.
[0051] PBS corresponde à solução salina tamponada com fosfato. UV-5 corresponde ao seguinte composto fórmula:
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Documentos relacionados
[0052] Os seguintes documentos de patente, os quais estão todos aqui incorporados, a título de referência em sua totalidade, podem ser úteis para o entendimento da presente revelação: Patentes US n°s. 6.545.021; 6.809.803; 6.689.759; 6.465.487; 5.622.972; 8.450.345; 8.426.445; 8.748.460; 8.975,280; Publicações de pedido de patente US n°s. 2011-0065754; 2011-0065753; 2011-0065752; Publicações de pedido PCT n°. WO 1999/040916; WO2014/143999; WO2014/179424; WO2014/179438; WO2015/039010. Se qualquer uma das definições nestes documentos entrar em conflito com as definições fornecidas na presente invenção, as definições fornecidas aqui prevalecem.
Descrição
[0053] Os presentes inventores desenvolveram compostos de iminoaçúcar. Devido aos compostos poderem ser classificados como derivados de desoxinojirimicina, eles podem ter ao menos uma utilidade comum com derivados de desoxinojirimicina anteriormente conhecidos, como N-butil desoxinojirimicina, que também é conhecida como NB- DNJ, UV-1, Zavesca® ou Miglustat, ou N-metoxinonila desoxinojirimicina, que também é conhecida como UV-4. Por exemplo, alguns derivados de desoxinojirimicina demonstraram atividade contra ao menos um vírus. Em conformidade, os compostos de iminoaçúcar desenvolvidos podem ter utilidade como agentes antivirais.
[0054] Por exemplo, os compostos de iminoaçúcar, como UV-30 e UV-60, podem ser eficazes contra um ou mais vírus. Por exemplo, UV- 30 e UV-60 podem ser usados contra um vírus Dengue e/ou um vírus pertencente à família Togaviridae, como o vírus da Encefalite Equina Venezuelana.
[0055] Dessa forma, os compostos de iminoaçúcar, como UV-30 e UV-60, podem ser úteis para tratar uma doença ou condição causada por ou associada a um ou mais vírus. Por exemplo, UV-30 e UV-60 podem ser usados para o tratamento de doenças ou condições causadas por, ou associadas a, um vírus da Dengue e/ou a um vírus pertencente à família Togaviridae, como a Encefalite Equina Venezuelana. Em certas modalidades, os derivados de desoxinojirimicina, como UV-30 e UV-60, podem aumentar uma taxa de sobrevivência ou probabilidade para um indivíduo infectado com um ou mais vírus. Por exemplo, UV-30 e UV-60 podem aumentar uma taxa de sobrevivência ou probabilidade para um indivíduo infectado com um vírus da Dengue e/ou um vírus pertencente à família Togaviridae, como o vírus da Encefalite Equina Venezuelana.
Vírus da dengue
[0056] O vírus da dengue pertence ao gênero Flavivirus da família Flaviridae e causa dengue. O vírus da dengue inclui quatro serotipos estreitamente relacionados, geralmente chamados de Dengue 1, Dengue 2, Dengue 3 e Dengue 4. A recuperação da infecção por um desses fornece imunidade ao longo da vida contra esse sorótipo, mas confere apenas proteção parcial e transitória contra infecção pelos outros três. Existem boas evidências de que a infecção sequencial aumenta o risco de doenças mais sérias, incluindo a síndrome de choque de dengue (DSS) ou febre hemorrágica da dengue (DHF). Um aumento nos casos de DSS/DHF está causando preocupação crescente nas Américas e na Ásia, onde os quatro vírus da dengue são endêmicos. DSS/DHF tornou-se uma das principais causas de hospitalização e morte entre crianças em vários países. Em 2007, houve mais de 890.000 casos relatados de dengue nas Américas, dos quais 26.000 foram de DSS/DHF.
[0057] A dengue é transmitida principalmente pelo mosquito Aedes aegypti e é a doença viral de seres humanos mais comum transmitida por mosquitos. Globalmente, 2,5 bilhões de pessoas - 40% da população mundial - vivem em áreas quentes onde o Aedes aegypti é comum e a dengue pode ser transmitida. O rápido crescimento das cidades tropicais e de suas populações humanas e de mosquitos está colocando um número cada vez maior de pessoas em contato com esse vetor. A proliferação geográfica tanto dos vetores de mosquitos como do vírus levou a um ressurgimento global da dengue epidêmica e ao surgimento de DSS/DHF.
Família togaviridae
[0058] A família Togaviridae inclui o gênero Alphavirus e o gênero Rubivirus.
[0059] O gênero Alphavirus inclui os seguintes vírus: vírus Sindbis; vírus Semliki Forest; vírus O'nyong'nyong; vírus Chikungunya; vírus Mayaro; vírus Ross River; vírus da Floresta de Barmah; vírus da Encefalite Equina; vírus da Encefalite Equina do Oeste; e vírus da Encefalite Equina Venezuelana. O gênero Rubivírus inclui o vírus da rubéola.
[0060] As doenças e condições que podem ser causadas por, ou associadas a, vírus, que pertencem à família Togaviridae, incluem, mas não se limitam a, febre sindbis; febre de O’nyong’nyong; Doença da Chikungunya; Febre de Ross River; Infecção por vírus da Floresta de Barmah; Encefalite Equina do Leste; Encefalite Equina do Oeste; Encefalite Equina Venezuelana e Rubéola. Os animais que podem ser infectados com um vírus que pertence à família Togaviridae incluem vertebrados, como aves e mamíferos, incluindo primatas, seres humanos, roedores, animais de agropecuária, como ovelhas e cabras e equinos, como cavalos, zebras e jumentos, bem como invertebrados. Derivados de desoxiniojirimicina Uma modalidade pode ser um composto de fórmula IA:
Figure img0015
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R pode ser
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em que um ou mais grupos CH do anel podem ser opcionalmente substituídos por N; ou
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em que X6 pode ser O ou S; cada um dentre W1 a W4 pode ser independentemente selecionado dentre H e grupo alquila C1-C3, como metila, etila e propila; R1 pode ser um grupo alquila, como grupo alquila C1-C20 ou C1-C12, que pode ser ramificado ou não ramificado; cada um dentre X1 a X5 pode ser independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em H, N3, NO2, NH2,
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e um grupo compreendendo um anel contendo heteroátomo, em que cada um dentre R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila (como alquila C1-C4 ou alquila C1-C3) ou hidroxialquila (como hidroxialquila C1-C4 ou C1-C3); R4 e R5 são, cada um, H, ou R4 e R5 são em conjunto =N-OH, desde que ao menos um dentre X1 a X5 é
Figure img0019
[0061] Ou o grupo compreendendo o anel contendo heteroátomo; ou em que cada um dentre X1 a X5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, N3, NO2, e NH2, e em que dois dentre X1 a X5, que são adjacentes, formam um anel contendo heteroátomo.
[0062] Em algumas modalidades, nenhum dentre X1 a X5 é N3.
[0063] Em algumas modalidades, nenhum dentre X1 a X5 é NH2.
[0064] Em algumas modalidades, nenhum dentre X1 a X5 é quer N3 ou NH2.
[0065] Em algumas modalidades do composto de fórmula IA, cada um dentre W1 a W4 é hidrogênio.
[0066] Em algumas modalidades do composto de fórmula IA, R pode ser
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[0067] Em alguns casos, para tal R, um ou mais grupos CH formadores de anel do anel de R podem ser opcionalmente substituídos com N. Exemplos não limitantes de tais compostos incluem os compostos 0102, 0105, 0106, 0107, 0108, 0109, 0110, 0122, 0123 da Tabela 1 abaixo. Em ainda alguns outros casos para tal R, nenhum dos grupos CH formadores de anel do anel de R é substituído com N. Exemplos não limitantes de tais compostos incluem os compostos 0047, 0060, 0069, 0073, 0077, 0079, 0080, 0081, 0082, 0083, 0084, 0086, 0087, 0088, 0089, 0090, 0098, 0099, 0100, 0101, 0103, 0104, 0124, 0125, 0126, 0127, 0128, 0129, 0130, 0131, 0132, 0133, 0134, 0135, 0136, 0139, 0142, 0143, 0153, 0154, 0157, 0158, 0160, 0162, 0163, 0164, 0165, 0166, 0167, 0168, 0177, 0178, 0179, 0180, 0181, 0182, 0183, 0184, 0185, 0188, 0198, 0241, 0242, 0243, 0244, 0245 e 0246 da Tabela 1 abaixo.
[0068] Em alguma modalidades para tal R, R1 pode ser um grupo alquila C3-C10 ou C4-C9 ou C5-C9 ou C5-C7, como um grupo alquila C6. Em certas modalidades, R1 pode ser um grupo alquila C3-C10 ou C4-C9 ou C5-C9 ou C5-C7 não ramificado, como um grupo alquila C6 não ramificado. Em alguma modalidades, um dentre X1 a X5 pode ser
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[0069] Em tal caso, em algumas modalidades, R2 e R3 podem ser, cada um, metila e R4 e R5 podem ser, cada um, H. Em algumas outras modalidades, R2 pode ser hidroxialquila C1-C3, como hidroximetila, hidroxietila ou hidroxipropila, e cada um dentre R3, R4 e R5 pode ser H. Ainda em algumas outras modalidades, R2 e R3 são, cada um, H e R4 e R5 são em conjunto =N-OH.
[0070] Em algumas modalidades, um dentre X1 a X5 pode ser um grupo compreendendo um anel contendo heteroátomo. Em algumas modalidades, esse anel contendo heteroátomo pode conter ao menos um átomo formador de anel selecionado de N e O.
[0071] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo pode estar diretamente ligado ao anel de R. Exemplos não limitantes de tais compostos incluem os compostos 0047, 0060, 0069, 0077, 0079, 0080, 0081, 0082, 0083, 0084, 0087, 0088, 0089, 0090, 0106, 0107, 0108, 0109, 0110, 0125, 0126, 0127, 0128, 0129, 0130, 0131, 0132, 0133, 0134, 0135, 0139, 0142, 0143, 0158, 0160, 0166, 0183, 0184, 0185, 0188, 0198, 0241, 0242, 0243, 0244, 0245 da Tabela 1 abaixo.
[0072] Ainda em algumas outras modalidades, o anel contendo heteroátomo pode ser ligado ao anel através do grupo alquila C1-C3. Exemplos não limitantes incluem os compostos da Tabela 1 abaixo.
[0073] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo pode ser um anel de três, quatro, cinco, seis, sete ou oito membros. Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo pode ser um anel de cinco ou seis membros.
[0074] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo pode ser um anel conjugado, que pode ser, por exemplo, um anel conjugado de quatro, cinco ou seis membros. Exemplos não limitantes destes compostos incluem os compostos, 0047, 0060, 0069, 0077, 0079, 0080, 0081, 0082, 0083, 0084, 0086, 0087, 0088, 0089, 0090, 0106, 0107, 0108, 0109, 0110, 0125, 0126, 0127, 0128, 0130, 0131, 0132, 0142, 0143, 0157, 0158, 0160, 0166, 0183, 0184, 0185, 0188, 0198, 0241, 0243, 0244, 0245 da Tabela 1 abaixo.
[0075] Ainda em algumas outras modalidades, o anel contendo heteroátomo pode ser um anel não conjugado, que pode ser um anel de três, quatro, cinco, seis ou sete membros. Exemplos não limitantes destes compostos incluem os compostos 0129, 0133, 0134, 0135, 0139, 0153, 0154, 0162, 0163, 0164, 0165, 0177, 0178, 0179, 0180, 0181, 0182 da Tabela 1 abaixo.
[0076] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomos pode compreender ao menos um átomo de nitrogênio formador de anel. Exemplos não limitantes destes compostos incluem os compostos 0047, 0060, 0077, 0079, 0080, 0081, 0082, 0083, 0084, 0087, 0088, 0089, 0090, 0106, 0107, 0108, 0109, 0110, 0125, 0126, 0127, 0128, 0129, 0130, 0131, 0132, 0133, 0134, 0135, 0139, 0142, 0143, 0153, 0154, 0157, 0158, 0159, 0160, 0162, 0163, 0164, 0165, 0166, 0177, 0178, 0179, 0180, 0181, 0182, 0183, 0184, 0185, 0188, 0198, 0241, 0242, 0243, 0244, 0245 da Tabela 1 abaixo.
[0077] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomos pode compreender dois ou mais átomos de nitrogênio formadores de anel. Exemplos não limitantes destes compostos incluem os compostos 0047, 0060, 0077, 0079, 0080, 0081, 0082, 0083, 0084, 0087, 0088, 0089, 0090, 0106, 0107, 0108, 0109, 0110, 0125, 0126, 0127, 0128, 0131, 0132, 0133, 0134, 0135, 0139, 0142, 0143, 0153, 0157, 0158, 0159, 0160, 0162, 0166, 0179, 0180, 0188, 0241, 0242 da Tabela 1 abaixo.
[0078] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo contém um átomo de oxigênio formador de anel. Exemplos não limitantes destes compostos incluem os compostos 0069, 0129, 0130, 0154, 0177, 0178, 0184, 0185, 0198, 0245 da Tabela 1 abaixo.
[0079] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomos pode compreender ao menos um átomo de nitrogênio formador de anel e ao menos um átomo de oxigênio formador de anel. Exemplos não limitantes destes compostos incluem os compostos 0129, 0130, 0154, 0177, 0178, 0184, 0185, 0198, 0245 da Tabela 1 abaixo.
[0080] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo pode ser um anel substituído, isto é um anel contendo ao menos um substituinte, como um grupo alquila C1-C3. Em algumas modalidades, tais substituintes podem ser em um heteroátomo do anel contendo heteroátomo. Exemplos não limitantes destes compostos incluem os compostos 0135, 0139, 0162, 0179, 0180 da Tabela 1 abaixo.
[0081] Em algumas modalidades, o grupo que compreende o anel contendo heteroátomo pode ser selecionado dentre os seguintes:
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[0082] Em algumas modalidades, um dentre X2 e X3 pode ser
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ou o grupo compreendendo o anel contendo heteroátomo. Em tal caso, o outro dentre X2 e X3 pode ser H. Em certas modalidades, X4 e X5 podem ser, cada um, independentemente selecionados dentre H e NO2, em que ao menos um dentre X4 e X5 é H. Por exemplo, em algumas modalidades, X4 pode ser NO2 e X5 pode ser H. Em algumas modalidades, X4 pode ser H e X5 pode ser NO2. Em algumas modalidades, X4 e X5 podem ser ambos H. X1 pode ser H.
[0083] Em algumas modalidades, X3 pode ser
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ou o grupo compreendendo o anel contendo heteroátomo. Em tal caso, X5 pode ser NO2 ou H. X1; X2 e X4 pode ser, cada um, H.
[0084] Em algumas modalidades, não mais que dois dentre X1 a X5 podem não ser H. Em algumas modalidades, ao menos dois ou ao menos três dentre X1 a X5 podem ser H. Em algumas modalidades, dois, três ou quatro dentre X1 a X5 podem ser H.
[0085] Em algumas modalidades, dois dos grupos adjacentes selecionados de X1 a X5 podem formar um anel contendo heteroátomo, isto é um anel contendo ao menos um heteroátomo formador de anel, que podem ser, por exemplo, N ou O. O anel contendo heteroátomo pode ser, por exemplo, um anel contendo heteroátomo conjugado.
[0086] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo pode ser um anel contendo nitrogênio.
[0087] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo pode ser um anel de cinco ou seis membros.
[0088] Em algumas modalidades, o restante dentre X1 a X5 pode ser, cada um, H. Ainda em algumas modalidades, ao menos um do restante dentre X1 a X5 poder ser selecionado dentre N3, NO2 e NH2. Em algumas modalidades, um do restante dentre X1 a X5 pode ser NO2, enquanto os dois restantes dentre X1 a X5 podem ser, cada um, H.
[0089] Em algumas modalidades, X1 e X2, X2 e X3, X3 e X4, ou X4 e X5 pode formar o anel contendo heteroátomo. Ainda em algumas modalidades, X3 e X4 ou X4 e X5 pode formar o anel contendo heteroátomo. Em tal caso, em algumas modalidades, os três restantes dentre X1 a X5 podem ser, cada um, H. Ainda em algumas modalidades, um do restante dentre X1 a -X5, por exemplo, X1 pode ser NO2, enquanto os dois restantes podem ser, cada um, H.
[0090] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo pode compreender ao menos dois nitrogênios formadores de anel.
[0091] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo também pode incluir ao menos um átomo de oxigênio formador de anel.
[0092] Em algumas modalidades, o anel contendo heteroátomo pode incluir ao menos um nitrogênio formador de anel e ao menos um oxigênio formador de anel.
[0093] Exemplos não limitantes de compostos, em que dois dos grupos adjacentes selecionados dentre X1 a X5 podem formar um anel contendo heteroátomo, incluem os compostos 0098, 0099, 0100, 0101, 0102, 0103, 0104, 0105, 0122, 0123, 0124 da Tabela 1 abaixo.
[0094] Em algumas modalidades, R pode ser selecionado dentre os seguintes grupos:
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[0095] Em algumas modalidades, os dentre X1 a X5, que não formam o anel contendo heteroátomo, podem ser, cada um, H. Ainda em algumas outras modalidades, ao menos um dentre X1 a X5, que não formam o anel contendo heteroátomo, pode ser NO2 ou NH2, enquanto o restante dentre X1 a X5, que não forma o anel contendo heteroátomo, se houver, pode ser H. Em algumas modalidades, um dentre X1 a X5, que não forma o anel contendo heteroátomo, pode ser NO2 ou NH2, enquanto o restante dentre X1 a X5, que não forma o anel contendo heteroátomo, pode ser H.
[0096] Em algumas modalidades, R pode ser
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[0097] onde X6 pode ser O ou S. Em algumas modalidades, X6 pode ser O. Em algumas modalidades, R1 pode ser alquila C6-C10. Para tal R, R1 pode ser um grupo alquila C4-C12 ou C5-C11 ou C6-C10 ou C7-C9, como um grupo alquila C8. Em certas modalidades, R1 pode ser um grupo alquila C4-C12 ou C5-C11 ou C6-C10 ou C7-C9 não ramificado, como um grupo alquila C8 não ramificado.
[0098] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I pode ser um composto apresentado na Tabela 1. Tabela 1 Compostos representativos
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[0099] Em algumas modalidades, o composto de fórmula IA pode ser uma parte de uma composição farmacêutica, como uma composição farmacêutica oral, que pode, também, incluir um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00100] Os derivados de desoxinojirimicina podem ser sintetizados conforme ilustrado nos exemplos abaixo. Métodos para sintetizar derivados de desoxinojirimicina são também apresentados, por exemplo, nas patentes US n°s. 5.622.972, 5.200.523, 5.043.273, 4.994.572, 4.246.345, 4.266.025, 4.405.714, e 4.806.650 e publicação de pedido de patente US n° 2007/0275998, estando todos esses documentos aqui incorporados, a título de referência.
[00101] Em algumas modalidades, o derivado de desoxinojirimicina, como um composto de fórmula IA, pode estar sob a forma de um sal derivado de um ácido inorgânico ou orgânico.
[00102] Sais farmaceuticamente aceitáveis e métodos para preparação de formas de sal, são revelados, por exemplo, em Berge et al. (J. Pharm. Sci. 66: 1-18, 1977). Exemplos de sais adequados incluem, mas não se limitam a, os seguintes sais: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, camforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecil sulfato, etanossulfonato, glico- heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato, mesilato e undecanoato.
[00103] Em algumas modalidades, o derivado de desoxinojirimicina pode ser, também, usado sob a forma de um pró-fármaco. Os pró- fármacos derivados de DNJ, como os derivados de DNJ 6-fosforilado, são revelados nas patentes US n° s. 5.043.273 e 5.103.008.
[00104] Em algumas modalidades, o derivado de desoxinojirimicina, como um composto de fórmula IA, pode ser usado como parte de uma composição, que compreende, ainda, um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou um componente útil para a aplicação da composição a um animal. Numerosos veículos farmaceuticamente aceitáveis úteis para aplicar as composições a um ser humano e os componentes úteis para aplicar a composição a outros animais como o gado são conhecidos na técnica. A adição de tais veículos e componentes para a composição da invenção está bem no âmbito da prática comum na técnica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode consistir essencialmente em um derivado de desoxinojirimicina, como um composto de fórmula IA, que pode significar que o derivado de desoxinojirimicina é o único ingrediente ativo na composição.
[00105] Ainda em algumas modalidades, um derivado de desoxinojirimicina, como um composto de fórmula IA, pode ser administrado com um ou mais compostos antivirais adicionais.
[00106] Em algumas modalidades, um derivado de desoxinojirimicina, como um composto de fórmula IA, podem ser usados em uma composição de lipossoma, como aquelas descritas nas publicações de patente U.S. n°s. 2008/0138351, 2009/0252785 e 2010/0266678.
[00107] Em algumas modalidades, um derivado de desoxinojirimicina (DNJ), como o composto UV-0030 ou UV-0060, pode ser administrado a uma célula ou a um animal afetado por um vírus. O derivado de DNJ, como composto UV-0030 ou UV-0060, pode inibir a morfogênese do vírus, ou pode tratar o indivíduo. O tratamento pode reduzir, minorar, ou diminuir a infecção viral no animal.
[00108] Em algumas modalidades, o animal, a quem um derivado de DNJ, como o composto UV-0030 ou UV-0060, pode ser administrado, pode ser um animal infectado com um vírus da Dengue que pode ser um vertebrado, como um mamífero, que pode ser, por exemplo, um roedor ou um primata, como um ser humano.
[00109] Em algumas modalidades, a quantidade de derivado de DNJ, como composto UV-0030 ou UV-0060, administrada a um animal ou uma célula de animal com os métodos da invenção pode ser uma quantidade eficaz para inibir a morfogênese do vírus da Dengue a partir das células. O termo "inibir" como usado aqui pode se referir à redução e/ou eliminação de uma atividade biológica detectável exibida na ausência de iminoaçúcar. O termo "eficaz quantidade" pode se referir a uma quantidade do derivado de DNJ, como o composto UV-0030 ou UV-0060, necessária para a obtenção dos efeitos indicados. O termo "tratamento", como usado aqui, pode se referir à redução ou alívio dos sintomas em um indivíduo, prevenção dos sintomas de piora ou progressão, inibição ou eliminação do agente causador, ou prevenção da infecção ou distúrbio relacionado ao vírus da Dengue em um indivíduo que está livre da mesma.
[00110] Ainda em algumas modalidades, o animal, ao qual um derivado de DNJ, como composto UV-0030 ou UV-0060, pode ser administrado, pode ser um animal que está infectado com um vírus que pertence à família Togaviridae, como o vírus da Encefalite Equina Venezuelana. Tal animal pode ser um vertebrado, como uma ave ou um mamífero, incluindo um primata, um ser humano, um roedor, um animal de agropecuária, como ovelhas e cabras, ou um equino, como cavalos, zebras e jumentos, ou um invertebrado.
[00111] A quantidade de um derivado de DNJ, como o composto UV- 0030 ou UV-0060, administrada a uma célula, ou a um animal pode ser uma quantidade eficaz para inibir a morfogênese de um vírus, que pertence à família Togaviridae. O termo "inibir" como usado aqui pode se referir à redução e/ou eliminação de uma atividade biológica detectável exibida na ausência de iminoaçúcar. O termo "eficaz quantidade" pode se referir a uma quantidade do derivado de DNJ, como o composto UV-0030 ou UV-0060, necessária para a obtenção dos efeitos indicados. O termo "tratamento", como usado aqui, pode se referir à redução ou alívio dos sintomas em um indivíduo, prevenção dos sintomas de piora ou progressão, inibição ou eliminação do agente causador, ou prevenção da infecção ou distúrbio relacionado ao vírus que pertence à família Togaviridae em um indivíduo que está livre da mesma.
[00112] Dessa forma, por exemplo, o tratamento da doença causada por ou associada a um vírus pode incluir a destruição do agente infectante, a inibição ou interferência de seu crescimento ou maturação, e redução ou neutralização de seus efeitos patológicos. A quantidade do derivado de DNJ, como o composto UV-0030 ou UV-0060, que pode ser administrada à célula ou ao animal é, de preferência, uma quantidade que não induz efeitos tóxicos que justificam as vantagens que acompanham sua administração.
[00113] Os níveis de dosagem reais de ingredientes ativos nas composições farmacêuticas pode variar de modo a administrar uma quantidade do(s) composto(s) ativo(s) que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente específico.
[00114] O tratamento da doença causada por um vírus ou associada com um vírus, que pode ser, por exemplo, um vírus da Dengue ou vírus que pertence à família Togaviridae, como o vírus VEEV, pode incluir a destruição do agente infectante, inibição ou interferência de seu crescimento ou maturação, e neutralização dos seus efeitos patológicos.
[00115] O nível de dosagem selecionado pode depender da atividade do derivado de DNJ, como o composto UV-0030 ou UV-0060, da via de administração, da gravidade da condição que está sendo tratada, e da condição e do histórico médico anterior do paciente que está sendo tratado. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em múltiplas doses para propósitos de administração, por exemplo, duas a quatro doses por dia. Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente específico pode depender de uma variedade de fatores, incluindo o peso corporal, a saúde geral, a dieta, o tempo e a via de administração, a combinação com outros agentes terapêuticos, e a gravidade da condição ou da doença que está sendo tratada. A dosagem para ser humano adulto pode estar na faixa de cerca de um micrograma a cerca de 20 gramas, ou de cerca de um micrograma a cerca de 10 gramas; ou de cerca de um micrograma a cerca de 5 gramas ou de cerca de um micrograma a cerca de 1 grama, ou de entre cerca de 10 mg e 100 mg, do derivado de DNJ por 10 kg de peso corporal ou qualquer valor ou subfaixa dentro destas faixas. Em algumas modalidades, uma dose diária total pode ser de 0,1 mg/kg de peso corporal a 600 mg/kg de peso corporal ou 0,5 mg/kg de peso corporal a 500 mg/kg de peso do corpo ou de 1 mg/kg de peso corporal a 400 mg/kg de peso do corpo ou de 1 mg/kg de peso corporal a 350 mg/kg de peso do corpo ou de 1 mg/kg de peso corporal a 60 mg/kg de peso do corpo ou de 2 mg/kg de peso corporal a 50 mg/kg de peso do corpo ou de 3 mg/kg de peso corporal a 30 mg/kg de peso corporal ou qualquer valor ou subfaixa dentro destas faixas. A dose diária pode ser administrada ao longo de um ou mais eventos de administração por dia. Por exemplo, em algumas modalidades, a dose diária pode ser distribuída ao longo de dois eventos de administração por dia, três eventos de administração por dia ou quatro eventos de administração por dia. É claro que, a quantidade do derivado de DNJ que deve ser administrada a uma célula ou animal pode depender de inúmeros fatores bem compreendidos por um versado na técnica, como o peso molecular do derivado de DNJ e da via de administração.
[00116] As composições farmacêuticas que são úteis nos métodos da invenção podem ser administradas por via sistêmica em formulações sólidas orais, oftálmicas, de supositórios, de aerossol, tópicas ou outras formulações similares. Por exemplo, ela pode estar sob a forma física de um pó, comprimido, cápsula, pastilha, gel, solução, suspensão, xarope ou similares. Além do derivado de DNJ, essas composições farmacêuticas podem conter veículos farmaceuticamente aceitáveis e outros ingredientes conhecidos para melhorar e facilitar a administração do fármaco. Outras formulações possíveis, como de lipossomas, nanopartículas, eritrócitos relacrados, e sistemas baseados imunologicamente também podem ser usadas para administrar o derivado de DNJ. Essas composições farmacêuticas podem ser administradas por uma série de vias. O termo "parenteral" usado aqui inclui a injeção subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intratecal, e técnicas de injeção e infusão, sem limitação. A título de exemplo, as composições farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por via tópica, por via parenteral, por via sistêmica, ou por uma via pulmonar.
[00117] Estas composições podem ser administradas em uma dose única ou em múltiplas doses, que são administradas em diferentes momentos. Uma vez que o efeito inibidor da composição sobre um vírus pode persistir, o regime de dosagem pode ser ajustado de tal modo que a propagação do vírus é retardada enquanto a célula hospedeira é minimamente afetada. A título de exemplo, um animal pode ser administrado com uma dose da composição da invenção uma vez por semana, por meio de que a propagação do vírus é retardada para toda a semana, de modo que as funções das células hospedeiras são inibidas apenas por um curto período uma vez por semana.
[00118] Em muitas modalidades, uma composição farmacêutica oral que compreende o derivado de DNJ e um excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser preferencial.
[00119] As modalidades aqui descritas são ainda ilustrados por, mas de forma alguma limitadas a, os seguintes exemplos de trabalho.
Exemplos de trabalho
[00120] Exemplo 1 Síntese de UV-0060 (também chamado de UV-
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Tabela 2. Síntese de UV-0060
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Exemplo 2 Síntese de UV-0030 (também chamado de UV-30)
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Preparação de 8-bromo octano-1-ol (Composto-2) (SUT-MA1102-086) Etapa-1:
[00121] Para a solução do composto-1 (100 g, 0,76mol) em tolueno (1200 ml), solução aquosa a 47% de HBr (600 ml) foi adicionada a 0 °C durante 20 min e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 6h. Após o consumo do material de partida (por TLC), a massa de reação foi resfriada bruscamente com água gelada (500 ml), em seguida, o composto foi extraído em EtOAc (2X1000 ml) e a camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com 10 a 15% de EtOAc/Hexano para produzir 2 (110 g, 68,7%) como um líquido amarelo. TLC: 20% de EtOAc/Hexano (Rf: 0,5) RMN 1H (500 MHz, CDC13, δ em ppm) δ 3,62 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 2H). 1,60-1,57 (m, 2H), 1,50-1,25 (n, 8H).
Preparação de (8-bromooctilóxi)(terc-butil)dimetil silano)(composto- 3)(SUT-MA1202-063) Etapa-2:
[00122] A uma solução agitada do Composto-2 (25,0 g, 0,111 mol) em diclorometano (DCM, 375 ml) foi adicionada TEA (23,3 ml, 0,166 mol), DMAP (677 mg, 0,005 mol) e resfriou-se para 0 °C e então adicionou-se terc-butildimetilclorossilano, TBDMSC1 (21,9 g, 0,144 mol) lentamente ao longo de um período de 20 min e uma mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. Após o consumo completo do material de partida (por TLC), a massa de reação foi resfriada bruscamente com solução de NH4C1 saturada (200 ml). O composto foi extraído com DCM (2x100 ml) e a camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 3 a 5% de EtOAc/Hexano para produzir 3 (25 g, 66,4%) como xarope espesso. TLC: 30% de EtOAc/Hexano (Rf: 0,7) RMN 1H (500 MHz, CDC13,δ em ppm) δ 3,6 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,851,80 (m, 2H). 1,58-1,40 (m, 4H), 1,35 (m, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,02 (s, 6H). Preparação de terc- butil(8-(furan-2-il)octilóxi)dimetil silano (Composto- 5)(SUT-MA1102-093) Etapa-3:
[00123] A uma solução agitada de furano (60,0 g, 0,88mol) em THF (1100 mL) foi adicionada 2,2-bipiridina (615 mg) e resfriou-se para 0 °C e então adicionou-se n-BuLi (385 mL, 0,61 mol, 1,6 M) lentamente ao longo de um período de 30 min e agitou-se durante 1 hora. A massa de reação foi resfriada para 0 °C e o composto-3 (60 g, 0,17 mol, em 100 ml de THF) foi adicionado lentamente durante 30 min e a mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente (TA) e agitou-se durante 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC, após o consumo completo da massa de reação do material ter sido resfriada bruscamente com a solução saturada de NH4C1 (300 ml) e o composto ter sido extraído com acetato de etila (2x500 ml), e secou-se com Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para produzir 5 (60 g, Bruto). O composto bruto obtido foi usado para estágio seguinte diretamente sem qualquer purificação adicional. TLC: 30% de EtOAc/DCM (Rf: 0,7)
Preparação de 8-(furan-2-il)octan-1-ol (Composto-6) Etapa-4:
[00124] A uma solução agitada de 5 (100,0 g, Bruto) em THF (1000 ml) adicionou-se TBAF (600 ml, 1M em THF) a 0 °C lentamente por 1 h e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente (TA) lentamente e agitou-se durante 12h. Após o consumo completo do material de partida (por TLC) massa de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NH4C1 (300 ml) e o composto foi extraído com EtOAc (2x500 ml). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 15% de EtOAc/Hexano para produzir 6 (45 g, 74,8%) como xarope espesso. TLC: 30% de EtOAc/Hexano (Rf: 0,40) RMN 1H (400 MHz, CDC13,δ em ppm) δ 7,3 (d, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,0 (s, 1H). 3,65 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 4H), 1,4-1,25 (m, 6H).
Preparação de 8-(furan-2-il)octanal (Composto-7)(SUT-MA1202-073) Etapa-5:
[00125] A uma solução agitada do composto 6 (10,0 g, 0,051 mol) em DCM (200 ml) adicionou-se DMP (26,0 g, 0,061 mol) a 0 °C lentamente e aqueceu-se até a temperatura ambiente (TA) durante 1 h. Após o consumo completo do material de partida (por TLC), a massa de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NaHCO3 e o composto foi extraído com DCM (2x100 ml). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 10% de EtOAc/Hexano para produzir o composto 7 (5,7 g, 56,4%) como xarope espesso. TLC: 20% de EtOAc/Hexano (Rf: 0,6) RMN 1H (500 MHz, CDC13,δ em ppm) δ 9,8 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,23 (s, 1H). 5,95 (s, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 4H), 1,401,30 (m, 6H).
Preparação de(2R,3R,4R,5S)-1-(8-(furan-2-il)octil)-2- (hidroximetil)piperidina-3,4,5-tnol (UV-30 ou UV-0030) (SUT-MA1202- 074) Etapa-6:
[00126] A uma solução agitada de 7 (5,7 g, 0,029 mol) em MeOH (150 ml) foi adicionado DNJ (3,83 g, 0,023 mol), AcOH (catalítico) à temperatura ambiente (TA) e agitou-se durante 10 minutos e, em seguida, adicionou-se NaCNBH3 (2,8 g, 0,044 mol) e a mistura de reação resultante foi agitada durante 16 horas. Após o consumo completo do material de partida (por TLC), todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 10 a 30% de MeOH/EtOAc para produzir UV-30 (2,2 g, 22%) como um sólido de baixa fusão. TLC: 20% de MeOH/DCM(Rf: 0,4) RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ em ppm) δ 7,30 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,0 (s, 1H). 3,85 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 1H), 3,20-3,12(t, 1H), 3,0 (m,1H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,70-2,52 (m,3H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 4H), 1,40-1,25 (m, 8H). Pureza por HPLC-ELSD: 99,72% Massa (m/z): 342 (M++H) UV-0030 foi sintetizado com pureza aceitável para estudos de P&D (>90%) conforme determinado por HPLC-UV. Exemplo 3 Síntese de UV-0031
Figure img0045
Composto 5:
[00127] A uma solução agitada de tiofeno (40,0 g, 0,476 mol) em THF seco (800 ml) e 2,2-bipiridina (800 mg) foi adicionado n-BuLi (179 mL, 0,285 mol) lentamente a 0°C ao longo de um período de 40 minutos e agitou-se durante 1 hora à mesma temperatura, em seguida, adicionou- se 8-bromo-octilóxi)(terc-butil)dimetil silano preparado como mostrado no esquema para UV-0030 (32,3 g, 0,095 mol) em THF (50 ml) lentamente e a mistura de reação resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente (TA). Após o consumo completo do material de partida (por TLC), a massa de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NH4Cl (200 ml) e o composto foi extraído com EtOAc (2x250 ml). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 5 (33,0 g) como xarope espesso. Este regime foi repetido na mesma escala para fornecer material adicional. O composto em bruto foi usado para o próximo estágio sem purificação adicional.
Composto 6:
[00128] A uma solução agitada de 5 (35,0 g, Bruto) em THF (700 ml) adicionou-se TBAF (300 mL, 1,0 M em THF) lentamente a 0°C durante 20 minutos e aqueceu-se lentamente até a TA e agitou-se durante 12 horas. Após o consumo completo do material de partida (por TLC), a massa de reação foi resfriada bruscamente com água gelada (250 ml) e o composto foi extraído com EtOAc (2xl50 ml). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 15% de EtOAc/Hexano para produzir o composto 6 (19 G, 83,7) como um xarope espesso.
Composto 7:
[00129] A uma solução agitada do composto 6 (12,0 g, 0,056 mol) em CHCl3 (240 ml) adicionou-se PCC (30,5 g, 0,141 mol) a 10°C e aqueceu-se lentamente até a temperatura ambiente (TA) durante 4 horas. Após o consumo completo do material de partida (por TLC), a massa de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 10% de EtOAc/Hexano para produzir 7 (8,3 g, 69,7%) como xarope espesso.
Preparação de UV-0031:
[00130] A uma solução agitada de 7 (8,3 g, 0,039 mol) em MeOH (250 ml) foi adicionado DNJ (5,2 g, 0,031 mol), AcOH (Catalítico) à temperatura ambiente (TA) e agitou-se durante 10 minutos e, em seguida, adicionou-se NaCNBH3 (3,7 g, 0,059 mol) e a mistura de reação resultante foi agitada durante 16 horas. Após consumo completo do material de partida (por TLC), os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 10 a 30% de MeOH/EtOAc para produzir UV-0031 (2,2 g, 15,6%) como um sólido de baixa fusão. TLC: 20% de MeOH/DCM(Rf: 0,3); RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ em ppm) δ 7,15 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (m, 1H). 3,85 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,20-3,12(t, 1H), 3,0 (m,1H),2,90-2,75 (m, 2H), 2,60 (m,1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,72-1,45 (m, 4H), 1,40-1,25 (m, 8H); pureza por HPLC-ELSD: 98,22%, [M+H]+ 358,4. Pureza por HPLC-ELSD: 98,22% (coluna: Acquity UPLC HSS-T3 {100 x 2,1 mm, 1,8 μ}; 4,07 min em TA; ACN: 0,025% de TFA); 0,5 ml/min). Exemplo 4 Síntese de UV-0047
Figure img0046
[00131] Etapa-1: A uma solução agitada de 1 (10 g, 54,94 mmol) em 1,4-Dioxano (200 ml), foi adicionado 6-Amino-hexanol (2,0 eq) à temperatura ambiente (TA) e agitou-se durante 20 minutos. A esta solução, TEA (3,0 eq) foi adicionada à temperatura ambiente (TA) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 55°C durante 16 horas. Após a conversão completa do material de partida (monitorada por TLC), os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel para produzir 16 g de composto 2 como um xarope amarelo espesso.
[00132] Etapa-2: A uma solução agitada de 2 (500 mg, 1,78 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionado TMS acetileno (5 ml) à temperatura ambiente (TA) em um tubo selado e a mistura de reação resultante foi aquecida a 80°C durante 48 horas. Após o consumo completo do material de partida (por TLC), os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida para produzir material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna por eluição com 10 a 15% de EtOAc/DCM para produzir 603 mg (Rendimento: 90%) de composto-3 como sólido de cor amarela. Similarmente 2,0 g do composto- 2 produziram 2,4 g (Rendimento: 90%) de composto-3 como sólido de cor amarela. A mesma reação foi completada em 10,0 g de composto-2 para produzir 11,0 g de 3 como um sólido de cor amarela.
[00133] Etapa-3: A uma solução agitada de 3 (600 mg, 1,59 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado 1 ml de TBAF (3,0 eq) a 0°C lentamente e a mistura de reação resultante foi aquecida até a temperatura ambiente (TA) e agitada durante 4 horas. Após a conversão completa do material de partida (monitorada por TLC), a massa de reação foi resfriada bruscamente com água gelada e extraída com EtOAc (2 X 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para produzir 480 mg (Bruto) do composto 4 como um sólido de cor amarela. De modo similar, 2,4 g do composto-3 produziram 1,9 g (bruto) de composto 4 como um sólido de cor amarela. A mesma reação foi completada em 11,0 g do composto-3, para produzir 9,0 g de 4 como um sólido de cor amarela.
[00134] Etapa-4: A uma solução agitada de 4 (250 mg, 0,81 mmol) em CHC13 (10 ml), foi adicionado PCC (2,5 eq) a 10°C e aqueceu-se lentamente até a temperatura ambiente (TA) e agitou-se durante 4 horas. Após o consumo completo do material de partida (monitorada por TLC), a massa de reação foi filtrada através de um leito de celite e lavada com DCM (20 ml), o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obtenção do bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir 100 mg de 5 como um sólido de cor amarela. De modo similar, 5,0 g de composto-4 produziram 2,0 g do composto-5 como um sólido de cor amarela.
[00135] Etapa-5: A uma solução agitada do composto 5 (100 mg, 0,33 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado DNJ (0,8 eq), AcOH (cat.) à temperatura ambiente (TA) e agitou-se durante 10 minutos. A esta solução, foi adicionado NaCNBFB (1,5 eq) e agitou-se à temperatura ambiente (TA) durante 16 horas. Após o consumo completo do material de partida (monitorado por TLC), os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, por eluição com 20% de MeOH-EtOAc para produzir 60 mg de UV-47 como um xarope espesso de cor amarela. De modo similar, 2,0 g do composto-5 produziram 1,0 g de UV-47 como um sólido de baixa fusão de cor amarela. Pureza por UPLC 96,49%; (coluna: Acquity UPLC BEH C-18 {50 x 2,1 mm, 1,7 μ}; 1,49 min à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 ml/tnm; [M+H]+ 451,6 por LCMS. Exemplo 5 Síntese de UV-0069
Figure img0047
Preparação de 2:
[00136] 1 (2,0 g, 11,00 mmoles), DCM (40 ml), DMP (1,5 eq), a 0 °C para 5 mm; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se à temperatura ambiente (TA) durante 3 horas. Após purificação produziu 1,5 g de 2.
Preparação de 3:
[00137] 2 (1,5 g, 8,80 mmol), THF seco (30 ml), Brometo de etinil magnésio 0,5 M em THF (2,0 eq), a -30°C durante 1 hora; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 30 minutos e agitou-se à temperatura ambiente (TA) durante 4 horas. Após purificação produziu 1,0 g de 3.
Preparação de 4:
[00138] 3 (500 mg, 2,56 mmol), DCM (10 ml), TEA (2,0 eq), TBDMSCl (1,2 eq), 0°C durante 5 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se à temperatura ambiente (TA) durante 20 horas. Após purificação produziu 500 mg de 4.
Preparação de 5:
[00139] 4 (500 mg, 1,6 mmol), 1,4-dioxano (20 ml), TEA (3,0 eq), 6- amino-hexanol (1,5 eq), à TA, durante 5 minutos; elevou-se gradualmente para 70°C durante 10 minutos e agitou-se a 70°C durante 16 horas. Após purificação produziu 520 mg de 5.
Preparação de 6:
[00140] 5 (520 mg, 1,28 mmol), CHC13 (20 ml), PCC (2,5 eq), a 10°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se à temperatura ambiente (TA) durante 3 horas. Após purificação produziu 200 mg de 6.
Preparação de 7:
[00141] 6 (200 mg, 0,49 mmol), MeOH (10 ml), DNJ (0,8 eq), AcOH (Cat), à temperatura ambiente, 30 minutos, NaCNBH3 (1,5 eq), TA, 16 horas. A purificação forneceu 100 mg de 7.
Preparação de UV-0069:
[00142] 7 (100 mg, 0,18 mmol), 1,4-dioxano (5 ml), HC1 4 M em 1,4- dioxano (2 ml), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se à temperatura ambiente (TA) durante 16 horas. Por meio de TLC um produto polar principal foi formado. LCMS mostrou 66% de formação de produto. Purificação com base em massa [coluna Ascentis C-18 (250 x 21,2 mm, 10 μ) (60 mg de carga; CH3CN: 0,05% de TFA; T/B %: 0,1/90, 2/80, 15/70, 25/20, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 ml/min)] produziu 20 mg de UV-0069. Pureza de 98,75% por UPLC (coluna: Acquity UPLC BEH C-18 {2,1 x 50 mm, 1,7 μ}; 1,60 mm à TA; ACN: 0,025% TF A (Aq); 0,5 ml/min), [M + H] + 438,5. As multiplicidades e deslocamentos químicos observados em RMN 1H estão de acordo com o padrão esperado para a estrutura indicada. Exemplo 6 Síntese de UV-0073
Figure img0048
[00143] Etapa-1: A uma solução agitada de 1 (1,0 g, 6,0 mmol) em 1,4-Dioxano (20 ml), foi adicionado 6-amino-hexanol (1,5 eq) à temperatura ambiente (TA) e agitou-se durante 20 minutos. A esta solução, foi adicionada TEA (3,0 eq) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 55°C durante 16 horas. Após a conversão completa do material de partida (monitorada por TLC), os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica- gel para produzir 1,1 g de composto-2 como um sólido amarelo. Os dados de RMN 1H estão de acordo com o produto. De modo similar 4,0 g do composto-1 produziram 4,5 g do composto 2 como um sólido de cor amarela. A mesma reação de 8,0 g do composto 1 produziu 10,0 g de 2 como um sólido de cor amarela.
[00144] Etapa-2: A uma solução agitada de 2 (1,0 g, 3,80 mmol) em DCM (20 ml), adicionou-se DMP (1,2 eq) a 0°C e aqueceu-se lentamente até a temperatura ambiente (TA) e agitou-se durante 2 horas. Após o consumo completo do material de partida (monitorado por TLC) a massa de reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 saturada e extraída com DCM (2 X 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 anidro filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir 700 mg de 3 como um xarope espesso de cor amarela. De modo similar, 12,0 g do composto-2 produziram 9,0 g de composto 3 como um sólido de cor amarela.
[00145] Etapa-3: A uma solução agitada de composto 3 (700 mg, 3,06 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado DNJ (0,8 eq), AcOH (cat.) à temperatura ambiente e agitou-se durante 10 minutos. A esta solução, foi adicionado NaCNBH3 (1,5 eq) e agitou-se à temperatura ambiente (TA). Após o consumo completo do material de partida (monitorado por TLC), os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, por eluição com 20% de MeOH-EtOAc para produzir 350 mg de UV-48 como um sólido de cor amarela. De modo similar, 9,0 g do composto-3 produziram 4,0 g de UV-48 como um sólido de cor amarela. Pureza HPLC: 94,85%. Este sólido foi triturado com EtOAc (150 ml) para produzir 3,5 g de UV-48 como um sólido de cor amarela. Os dados de RMN 1H estão de acordo com o produto. Pureza HPLC: 95%, M+H+ 409,6 por LCMS.
Preparação de tetra-acetil-UV-48:
[00146] UV-48 (300 mg, 0,73 mmol), CHC13 (5 ml), piridina (5 ml), Ac20 (10 eq), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se à temperatura ambiente (TA) durante 72 horas.
Preparação de UV-0073 (também chamado de UV-73):
[00147] Tetra-acetil-UV-48 (400 mg, 0,69 mmol), EtOH (5 mL), NH2OH aq a 50% (2,0 eq), TA, 5 h, NH2OH aq a 50% (4,0 eq), TA, 16 horas. LCMS bruto mostrou 68% de formação de produto. Purificação por HPLC preparativa [coluna Ascentis C-18 (250 x 21,2 mm, 10 μ) (100 mg de carga por injeção; CH3CN: NH4OAc a 5 mM T B%: 0,1/90, 2/80, 12/50, 20/20, 25/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)], produziu 100 mg de UV-0073 contendo acetato de amônio, consequentemente, repurificado pela segunda purificação preparativa para produzir 70 mg de UV-0073, pureza 95,54% por UPLC [coluna: Acquity UPLC HSS-T3 (100 x 2,1 mm, 1,8 μ); 2,87 min à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 mL/min), [M+H]+ 442,5 por LCMS. Exemplo 7 Síntese de UV-0077
Figure img0049
Preparação de 2 e 3:
[00148] 1 (500 mg, 2,90 mmol), 1,2,3-triazol (3,0 eq), Cu (2,5 eq), K2CO3 (2,0 eq), TA, durante 5 minutos; aqueceu-se gradualmente durante 20 minutos a 160 °C e agitou-se a 160 °C durante 16 horas. Dois pontos polares foram observados por TLC. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (2 X 40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel [usando malha 100-200, o composto-2 foi eluído com 40% de EtOAc-hexano e o composto-3 foi eluído com 60% de EtOAc-hexano] para produzir 320 mg de 2 e 250 mg de 3.
Preparação de 4:
[00149] Int-A (vide abaixo, também chamado de Int-1, 700 mg, 0,97 mmol), MeOH (30 ml), 2 (0,8 eq), AcOH (Cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), temperatura ambiente, 20 horas. O processamento e a purificação de coluna produziram 120 mg de 4.
Preparação de UV-0077 (também chamado de UV-77):
[00150] 4 (120 mg, 0,13 mmol), 1,4-dioxano (2 mL), HC1 4M em 4- dioxano (1 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se à temperatura ambiente (TA) durante 16 horas; CH3CN: NH4OAc 5 mM; T/B %: 0,1/90, 2/90, 12/60, 17/50, 22/40, 25/30, 30/20, 35/20, 40/10, 45/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 6,0 mg de UV- 0077, 98,78% de pureza por UPLC (coluna: Acquity UPLC BEH C-18 {2,1 x 50 mm, 1,7 μ}; 1,34 mm à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 mL/min), [M+H]+ 406,7 por LCMS. RMN-1H mostrou ~2% de acetato de amônio. Síntese de Int-A (Int-1):
Figure img0050
Preparação de 1:
[00151] A uma solução agitada de cloridrato de (2R,3R, 4R,5S)-2- (hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol DNJ (25 g, 125,62 mmol) em solução saturada de NaHCO3 (300 mL) foi adicionado cloroformiato de benzila (50% em tolueno, 42,8 ml, 125,62 mmol) por gotejamento a 0°C. A mistura de reação foi aquecida gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 15 minutos e agitou-se durante 6 horas. A reação foi monitorada por TLC; após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (500 mL), lavada com CH2Cl2 (3 X 300 mL) e separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para produzir o composto 1 (30 g, 80,8%) como xarope espesso. Este material bruto foi levado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Preparação de 2:
[00152] A uma solução agitada de 1 (30 g, 101,10 mmol) em CHC13 (600 mL) foram adicionados TBSOTf (139,6 mL, 606,06 mmol) e 2,6- lutidina (117,5 ml, 1011,00 mmol) a 0°C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 15 minutos e agitou-se durante 16 horas. A reação foi monitorada por TLC; A reação foi monitorada por TLC; após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para produzir o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 3% de EtOAc-Hexano] para produzir o composto 2 (50 g, 66,22%) como um xarope incolor espesso.
Preparação de 3:
[00153] A uma solução agitada de 2 (50 g, 10,61 mmol) em acetato de etila (500 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (10 g, 50% de umidade) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi mantida sob atmosfera de hidrogênio (balão) e sob agitação durante 24 horas. A reação foi monitorada por TLC; A reação foi monitorada por TLC; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 3% de EtOAc- hexano] para produzir o composto 3 (41,6 g, 96,1%) como xarope espesso.
Preparação de 5:
[00154] A uma solução agitada de hexano-1,6-diol (6, 50 g, 423,72 mmol) em clorofórmio (1000 mL) foram adicionados PCC (55 g, 254,24 mmol) e celite (50 g) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio e agitou-se durante 3 horas. A reação foi monitorada por TLC; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 40% de EtOAc-hexano] para produzir o composto 5 (10 g, 20,18%) como um xarope espesso.
Preparação de 4:
[00155] A uma solução agitada do composto 3 (40 g, 64,51 mmol) em metanol (800 mL) foram adicionados o composto 5 (9,05 g, 77,42 mmol) e ácido acético (cat.) a 0°C sob atmosfera de argônio e agitou-se durante 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 15 minutos e adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (6,09 g, 96,71 mmol) e agitou-se durante 16 horas. A reação foi monitorada por TLC; após a conclusão da reação, os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi diluído com água (200 mL) e extraído com EtOAc (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para se obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-hexano] para produzir o composto 4 (35 g, 75,3%) como um xarope incolor espesso.
Preparação de Int-1:
[00156] A uma solução agitada de cloreto de oxalila (3,57 mL, 40,8 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado DMSO (3,57 mL, 50,4 mmol) a -78°C sob atmosfera de argônio e agitou-se durante 15 minutos. A esta solução adicionou-se 4 (14 g, 19,4 mmol) em THF (30 mL) por gotejamento a -78°C e agitou-se durante 30 minutos. A reação foi monitorada por TLC; após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir Int-1 (10 g, 71,9%) como um xarope incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 9,78 (s, 1H), 3,96-3,94 (m, 1H), 3,77-3,61 (m, 3H). 3,52 (dd, J = 10,0, 5,5 Hz, 1H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,75-2,64 (m, 3H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,52-1,43 (m, 2H), 1,381,30 (m, 2H), 0,95-0,85 (m, 36H), 0,12-0,02 (m, 24H) Exemplo 8 Síntese de UV-0079
Figure img0051
Preparação de 2:
[00157] 1 (2,0 g, 9,17 mmol), 1,4-dioxano (40 mL), TEA (3,0 eq), amino-hexanol (1,2 eq), TA, durante 5 minutos; aqueceu-se a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 2,0 g de 2. Repetir a preparação com 1 (8,0 g, 36,68 mmol), 1,4-dioxano (160 mL), TEA (3,0 eq), amino hexanol (1,2 eq), TA, durante 5 minutos; lentamente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 7,5 g de 2.
Preparação de 3:
[00158] 2 (100 mg, 0,31 mmol), 1,2,4-triazol (3,0 eq), Cu (2,5 eq), K2CO3 (2,0 eq), TA, aqueceu-se gradualmente a 160°C durante 20 minutos e agitou-se durante 16 horas. A purificação em coluna produziu 20 mg de 3. Repetir a reação com 2 (2,0 g, 6,30 mmol), 1,2,4-triazol (3,0 eq), Cu (2,5 eq), K2CO3 (2,0 eq), TA, aquecida gradualmente até 160°C durante 20 minutos e sob agitação durante 16 horas. A purificação em coluna produziu 400 mg de 3.
Preparação de 4:
[00159] Cloreto de oxalila (2,1 eq), THF (5,0 ml), DMSO (2,6 eq), - 78°C, 30 mm, 3 (100 mg, 0,32 mmol), -78°C, 30 minutos, TEA (5,4 eq), - 78°C, 30 minutos, gradualmente aquecido até a temperatura ambiente (TA) durante 30 minutos e sob agitação durante 2 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 80 mg de 4. Repetir a preparação com cloreto de oxalila (2,1 eq), THF (5,0 ml), DMSO (2,6 eq), -78°C, 30 minutos, 3 (300 mg, 0,98 mmol), -78°C, 30 minutos, TEA (5,4 eq), -78°C, 30 minutos, gradualmente aquecida até a temperatura ambiente (TA) durante 30 minutos e sob agitação durante 2 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 230 mg de 4.
Preparação de UV-0079 (também chamado de UV-79):
[00160] 4 (315 mg, 1,03 mmol), MeOH (10 ml), DNJ (0,8 eq), AcOH (Cat), TA, 20 minutos, NaCNBH3 (1,5 eq), TA, 16 horas. LCMS bruto mostrou a formação de 82% de produto.
[00161] A purificação por HPLC preparativa [coluna Ascentis C-18 (250 x 21,2 mm, 10 μ) (75 mg de carga por injeção; CH3CN: 0,05% de TFA; T/B %: 0,1/95, 15/70, 25/50, 30/0, 35/0; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produzir 75 mg de UV-0079 com traços de solvente. 72 mg de UV-0079 foi obtido após liofilização com 99,0% de pureza por UPLC [coluna: Acquity BEH C-18 {50 x 2,1 mm, 1,7 μ}; 1,45 min à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 mL/min)], [M+H]+ 451,1]. Exemplo 8 Síntese de UV-0080
Figure img0052
Preparação de 2:
[00162] 1 (200 mg, 1,28 mmol), AcOH (5 mL), ortoformiato de trietila (5,0 eq), TMS-N3 (5,0 eq), a 0°C durante 5 minutos; aqueceu-se gradualmente a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 200 mg de 2. Repetir a preparação com 1 (1,0 g, 6,41 mmol), AcOH (20 mL), metilortoformiato (5,0 eq), TMS-N3 (5,0 eq), a 0°C durante 5 mm; aqueceu-se gradualmente a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 900 mg de 2.
Preparação de 3:
[00163] 2 (1,1 g, 5,26 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), TEA (3,0 eq), amino-hexanol (1,2 eq), TA, durante 5 minutos; aqueceu-se gradualmente a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 1,0 g de 3. Preparação de 4:
[00164] Cloreto de oxalila (2,1 eq), THF (10 mL), DMSO (2,6 eq), - 78°C, 10 mm, 3 (700 mg, 2,29 mmol), -78°C, 20 minutos, TEA (5,4 eq), - 78°C durante 1 h, aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 1 h e agitou-se durante 2 horas. O processamento e a purificação de coluna produziram 650 mg de 4.
Preparação de UV-0080 (também chamado de UV-80):
[00165] 4 (650 mg, 2,13 mmol), MeOH (20 mL), DNJ (0,8 eq), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA, 16 horas. LCMS mostrou 70% de formação do produto. A purificação por HPLC preparativa [coluna Ascentis C-18 (250 x 21,2 mm, 10 μ) (100 mg de carga; CH3CN: 0,05% de TFA; T/B %: 0,1/95, 2/95, 10/65, 20/50, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 314 mg (29% de rendimento) de UV-0080, pureza de 99,81% UPLC [coluna: Acquity BEH C-18 {50 x 2,1 mm, 1,7 μ}; 1,45 min à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 mL/min], [M+H]+ 452,1 por LCMS. Exemplo 9 Síntese de UV-0081
Figure img0053
Preparação de 3:
[00166] 2 (100 mg, 0,31 mmol), pirazol (3,0 eq), Cu (2,5 eq), K2CO3 (2,0 eq), TA, durante 5 minutos; aqueceu-se a 160°C durante 20 minutos e agitou-se durante 16 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 30 mg de 3. Repetir a preparação com 2 (2,0 g, 6,30 mmol), pirazol (3,0 eq), Cu (2,5 eq), K2CO3 (2,0 eq), TA, durante 5 minutos; aqueceu-se a 160°C durante 20 minutos e agitou-se durante 16 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 700 mg de 3.
Preparação de 4:
[00167] Cloreto de oxalila (2,1 eq), THF (5,0 ml), DMSO (2,6 eq), - 78°C, 30 mm, 3 (100 mg, 0,33 mmol), -78°C, 30 minutos, TEA (5,4 eq), - 78°C, 30 minutos, aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 1 h e agitou-se durante 2 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 90 mg de 4. Repetir a preparação com cloreto de oxalila (2,1 eq), THF (10,0 ml), DMSO (2,6 eq), -78°C, 30 minutos, 3 (600 mg, 1,98 mmol), - 78°C, 30 minutos, TEA (5,4 eq), -78°C, 30 minutos, aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 1 h e agitou-se. a massa de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel [usando sílica-gel 100-200, eluindo com 30% de EtOAc- Hexano] para produzir 500 mg de 4.
Preparação de UV-0081 (também chamado de UV-81):
[00168] 4 (500 mg, 1,65 mmol), MeOH (20 ml), DNJ (0,8 eq), AcOH (Cat), TA, 20 minutos, NaCNBH3 (1,5 eq), TA, e agitou-se durante 16 horas. LCMS mostrou 72% de formação do produto. O material bruto foi triturado com ACN: H2O (1:1) (60 ml), ACN (40 ml), e EtOAc (40 ml) para produzir 105 mg de UV-0081, pureza de 95,86% por UPLC [(coluna: Acquity BEH C-18 {50 x 2,1 mm, 1,7 μ}; 1,70 min à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 mL/min)], [M+H]+ 450,1 Exemplo 10 Síntese de UV-0082
Figure img0054
Preparação de 2:
[00169] 1 (200 mg, 1,41 mmol), DMSO (3 mL), 1,2,4-triazol (1,1 eq), K2CO3 (3,0 eq), TA, durante 5 minutos; aqueceu-se gradualmente a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 120 mg de 2.
Preparação de 2:
[00170] 1 (2,0 g, 14,1 mmol), DMSO (20 mL), 1,2,4-triazol (1,1 eq), K2CO3 (3,0 eq), TA, durante 5 minutos; aqueceu-se gradualmente a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 1,6 g de 2.
Preparação de 3:
[00171] 2 (1,5 g, 8,42 mmol), MeOH (30 mL), Pd/C (1,0 g), TA, H2 (pressão do balão), 16 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 1,2 g de 3.
Preparação de 4:
[00172] 3 (160 mg, 1,00 mmol), MeOH (30 mL), Int-1 (também chamado de Int-A, ver acima 900 mg, 1,25 mmol), AcOH (Cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA, 20 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 700 mg de 4.
Preparação de UV-0082 (também chamado de UV-82):
[00173] 4 (700 mg, 0,81 mmol), 1,4-dioxano (10 ml), HCl 4M em 4- dioxano (4 mL), a 0°C durante 10 minutos e aqueceu-se a TA durante 20 minutos e agitou-se durante 16 horas. O material bruto foi triturado com EtOAc (60 mL) e Et2O (80 mL) para produzir 220 mg (50% de rendimento) de UV-0082 com 95,75% de pureza por UPLC [coluna: Acquity BEH C-18 {50 x 2,1 mm, 1,7 μ}; 1,10 min à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 mL/min), [M+H]+ 406,5 por LCMS. Exemplo 11 Síntese de UV-0083
Figure img0055
Preparação de 2:
[00174] 1 (200 mg, 1,44 mmol), AcOH (5 mL), trietilolamina (5,0 eq), adicionou-se TMS-N3 (5,0 eq), a 0°C durante 10 minutos; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 100 mg (37% de rendimento) de 2. Repetir a preparação com 1 (2,0 g, 14,49 mmol), AcOH (20 mL), tnetilortoformiato (5,0 eq), adicionou-se TMS-N3 (5,0 eq) a 0°C durante 10 minutos; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 1,2 g (40% de rendimento) de 2.
Preparação de 3:
[00175] 2 (1,0 g, 5,23 mmol), MeOH (20 mL), Pd/C (1,0 g), H2 (pressão do balão), temperatura ambiente, 24 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 600 mg (rendimento de 71%) de 3.
Preparação de 4:
[00176] Int-A (ver acima, 700 mg, 0,97 mmol), MeOH (30 ml), 4 (0,8 eq), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA, 20 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 410 mg (48% de rendimento) de 4. Preparação de UV-0083 (também chamado de UV-83):
[00177] 5 (410 mg, 0,50 mmol), 1,4-dioxano (4 ml), HCl 4M em 1,4- dioxano (5 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. A purificação por HPLC preparativa [coluna Ascentis C-18 (250 x 21,2 mm, 10 μ) (60 mg de carga; CH3CN: 0,05% TF A; T/B %: 0,1/90, 2/90, 15/70, 25/30, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 ml/min)], produziu 100 mg de UV-0083, 98,4% de pureza por UPLC [coluna: Acquity BEH C-18 {50 x 2,1 mm, 1,7 μ}; 1,32 mm à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 mL/min)], [M+H1+ 407,6. Exemplo 12 Síntese de UV-0084
Figure img0056
Preparação de 2:
[00178] 1 (200 mg, 1,41 mmol), DMSO (3 mL), pirazol (1,1 eq), K2CO3 (3,0 eq), à temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 150 mg de 2. Repetir a preparação com 1 (3,0 g, 21,5 mmol), DMSO (30 mL), pirazol (1,1 eq), K2CO3 (3,0 eq), à temperatura ambiente durante 10 minutos; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. A purificação produziu 2,1 g de 2.
Preparação de 3:
[00179] 2 (2,0 g, 10,15 mmol), MeOH (40 mL), Pd/C (1,0 g), TA, pressão do balão de hidrogênio, 16 horas. A purificação produziu 1,5 g de 3.
Preparação de 4:
[00180] 3 (160 mg, 1,00 mmol), MeOH (30 mL), Int-1 (900 mg, 1,25 mmol), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA, 20 horas. A purificação produziu 700 mg de 4.
Preparação de UV-0084 (também chamado de UV-84):
[00181] 4 (700 mg, 0,81 mmol), 1,4-dioxano (10 ml), HCl 4M em 1,4- dioxano (4 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. O material bruto foi triturado com EtOAc (60 mL) e Et2O (80 ml) para produzir 260 mg (46% de rendimento) de UV-0084, pureza de 95,52% por UPLC [coluna: Acquity BEH C-18 {50 x 2,1 mm, 1,7 μ}; 1,21 min à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 mL/min)], [M+H]+ 405,3. Exemplo 13 Síntese de UV-0086
Figure img0057
Preparação de 2:
[00182] Int-A (ver acima, 700 mg. 0,97 mmol), MeOH (30 ml), 1 (0,8 eq, isômero desejado preparado como indicado para UV-0077), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA, 20 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 250 mg de 2.
Preparação de UV-0086 (também chamado de UV-86):
[00183] 2 (250 mg, 0,29 mmol), 1,4-dioxano (2 ml), HCl 4M em 1,4- dioxano (3 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. A purificação por HPLC preparativa [coluna Ascentis C-18 (250 x 21,2 mm, 10 μ) (75 mg de carga; CH3CN: 0,05% TF A; T/B %: 0,1/90, 2/80, 15/70, 25/20, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 ml/min)], produziu 8,0 mg de UV-0086, 98,29% de pureza por UPLC [(coluna: Acquity UPLC HSS-T3 { 100 x 2,1 mm, 1,8 μ}; 3,13 mm à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 mL/min)], [M+H]+ 406,6. Exemplo 14 Síntese de UV-0087
Figure img0058
Preparação de 2:
[00184] 1 (500 mg, 3,50 mmol), ACN (10 mL), K2CO3 (3,0 eq), 1H- tetrazol (1,5 eq), tubo selado, à temperatura ambiente durante 5 minutos; aqueceu-se gradualmente a 110°C durante 20 minutos e agitou-se durante 16 horas.
[00185] A purificação por cromatografia em coluna produziu 300 mg (44,3% de rendimento) de 2 (confirmado por RMN-1H e NOE). Repetir a preparação de 2 usando-se 1 (3,0 g, 21,00 mmol), ACN (60 mL), K2CO3 (3,0 eq), 1H-tetrazol (1,5 eq), tubo selado, temperatura ambiente durante 5 minutos; aqueceu-se gradualmente a 110°C durante 20 minutos e agitou-se durante 16 horas. A purificação por cromatografia em coluna produziu 1,90 g (47,5% rendimento) de 2.
Preparação de 4:
[00186] 2 (1,0 g, 5,23 mmol), MeOH (20 mL), Pd/C (1,0 g), H2 (pressão do balão), TA, 24 horas. Após processamento e purificação em coluna produziu-se 700 mg (rendimento de 83%) de 4.
Preparação de 5:
[00187] Int-A (ver acima, 700 mg, 0,97 mmol), MeOH (30 ml), 4 (0,8 eq), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA, 20 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 400 mg (46% de rendimento) de 5.
Preparação de UV-0087 (também chamado de UV-87):
[00188] 5 (400 mg, 0,44 mmol), 1,4-dioxano (4 ml), HCl 4M em 1,4- dioxano (5 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. A purificação por HPLC preparativa [coluna Ascentis C-18 (250 x 21,2 mm, 10 μ) (75 mg de carga; CH3CN: 0,05% de TFA; T/B %: 0,1/95, 15/70, 25/50, 35/0, 45/0; como fase móvel; vazão: 15 ml/min)], produziu 128 mg (65% de rendimento) UV-0087, 99,9% de pureza por UPLC [(coluna: Acquity BEH C-18 {50 x 2,1 mm, 1,7 μ}; 1,49 min à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 mL/min], [M+H]+ 407,1 por LCMS. Exemplo 15 Síntese de UV-0089
Figure img0059
Preparação do composto 2:
[00189] 4-flúor-3-nitro aminobenzeno (200 mg, 1,28 mmol), AcOH (5 mL), ortoformiato de trietila (5,0 eq), formil-hidrazina (5,0 eq), a 0°C durante 10 minutos; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se à mesma temperatura. Após 24 h, o material de partida foi completamente consumido por TLC e dois produtos polares foram observados. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia flash em coluna em sílica-gel (malha 100 a 200), eluindo com 5% de MeOH-DCM para produzir 100 mg (37,5% de rendimento) do composto 2 como um sólido de cor vermelha. Repetir a preparação: 4-flúor-3-nitro aminobenzeno (2,0 g, 12,82 mmol), AcOH (15 mL), ortoformiato de trietila (5,0 eq), formil- hidrazina (5,0 eq), a 0°C durante 10 minutos; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. O material de partida foi completamente consumido e dois produtos polares foram observados por TLC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter o produto bruto que foi purificado através de sílica-gel (malha 100 a 200) por cromatografia flash em coluna eluindo com 5% de MeOH-DCM para produzir 1,1 g (rendimento de 41,3%) do composto 2 como um sólido de cor vermelha.
Preparação de 3:
[00190] 2 (300 mg, 0,41 mmol), Int-B (ver abaixo, 1,0 eq) 1,4-dioxano (10 mL), TEA (5,0 mL), à temperatura ambiente (TA), a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. Após 16 h, o material de partida foi completamente consumido por TLC e um produto não polar foi observado. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia flash em coluna em sílica-gel (malha 100 a 200) por eluição com 70% de EtOAc-Hexano para produzir 200 mg (52,9% de rendimento) de 3 como xarope espesso de cor vermelha.
Preparação de UV-0089 (também chamado de UV-89):
[00191] 3 (200 mg, 0,22 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), HC1 4M em 1,4-dioxano (2,0 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 34 horas. A reação foi monitorada por LCMS. Após 34 h, LCMS bruto indicou a formação de 74% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 120 mg de material bruto. O material bruto obtido foi purificado por HPLC preparativa [coluna Ascentis C-18 (250 x 20 mm, 5 μ) (60 mg de carga; C3CN: 0,05% de TFA; T/B %: 0,1/95, 2/98, 15/70, 25/30, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 20,5 mg (20,2% de rendimento) de UV-0089 como xarope espesso de cor de laranja-avermelhado. RMN- 1H mostrou que todos os picos desejados juntamente com quantidades traços de picos do solvente. 20 mg de produto puro UV-0089 foram obtidos após liofilização como um xarope vermelho alaranjado, pureza de 99,03% por HPLC [coluna: Eclipse-XDB-C18 (150 x 4,6 mm, 5,0 μm); 5,94 mm à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 1,0 mL/min], [M+H]+ 451,1 por LCMS. Síntese de Int-B:
Figure img0060
Preparação de 2:
[00192] A uma solução agitada de 1 (20 g, 27,78 mmol, preparado como em Int-A) em CH2Cl2 (400 mL) foram adicionados trietilamina (16,64 mL, 119,44 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e adicionou-se cloreto de metanossulfonila (2,82 mL, 36,11 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 15 minutos e agitou-se durante 2 horas. A reação foi monitorada por TLC; após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água resfriada com gelo (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para produzir 2 (23 g) como xarope viscoso incolor. Este material bruto foi levado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Preparação de 3:
[00193] A uma solução agitada de 2 (23 g, bruto) em DMF (150 mL) foi adicionada ftalimida de potássio (8,13 g, 43,95 mmol) à temperatura ambiente (TA) sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 30 minutos e agitou-se durante 16 horas. A reação foi monitorada por TLC; após a conclusão da reação, a reaç ão foi resfriada lentamente até a temperatura ambiente (TA) durante 30 minutos e diluída com água resfriada com gelo (100 mL). O produto foi extraído com EtOAc (3 x 100 mL) e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 3 (18 g, 76% para duas etapas) como um xarope viscoso incolor.
Preparação de Int-B:
[00194] A uma solução agitada de 3 (18 g, 19,74 mmol) em etanol (360 mL) foi adicionada hidrato de hidrazina (4,93 mL, 98,68 mmol) à temperatura ambiente (TA) sob atmosfera de argônio e agitou-se durante 16 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC; após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água resfriada com gelo (100 mL) e extraído com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para produzir Int-B (13 g, 91%) como um xarope viscoso incolor. Este material foi levado para a próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 3,97-3,95 (m, 1H), 3,75-3,61 (m, 4H), 3,49 (dd, J = 9,8, 5,2 Hz, 1H), 2,88-2,72 (m, 3H), 2,71-2,63 (m, 4H), 1,49-1,40 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 4H), 0,90-0,86 (m, 36H), 0,09- -0,01 (m, 24H). Exemplo 16 Síntese de UV-0090
Figure img0061
[00195] Substituir no esquema acima trietil orto formato por formiato de trietilorto
Preparação de 2:
[00196] 1 (200 mg, 1,44 mmol), AcOH (5 mL), ortoformiato de trietila (5,0 eq), formil-hidrazina (5,0 eq), a 0°C durante 10 minutos; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 120 mg (43% de rendimento) de 2. Repetir a preparação com 1 (2,0 g, 14,42 mmol), AcOH (20 mL), ortoformiato de trietila (5,0 eq), formil-hidrazina (5,0 eq), a 0°C durante 10 minutos; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 1,2 g (43% de rendimento) de 2.
Preparação de 3:
[00197] 2 (1,2 g, 6,12 mmol), MeOH (20 mL), Pd/C (1,0 g), H2 (pressão do balão), temperatura ambiente, 16 horas. O processamento e a purificação em coluna produziram 600 mg (rendimento de 47%) de 3.
Preparação de 4:
[00198] Int-1 (também chamado de Int-A, ver acima, 700 mg, 0,97 mmol), MeOH (30 ml), 3 (0,8 eq), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA. O processamento e a purificação em coluna produziram 400 mg (rendimento de 47,6%) de 4.
Preparação de UV-0090 (também chamado de UV-90):
[00199] 4 (400 mg, 0,57 mmol), 1,4-dioxano (5 ml), HC1 4M em 4- dioxano (3 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. A purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C18 (250 x 19 mm, 5 μ) (70 mg de carga; CH3CN: NH4OAC 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 10/70, 15/50, 25/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 ml/min)], seguida de liofilização produziu 20 mg de UV-0090, 99,42% de pureza por UPLC [coluna: Acquity UPLC HSS-T3 { 100 x 2,1 mm, 1,8 μ}; 2,87 min à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 mL/min], [M+H]+ 406,6 por LCMS, 1H-NMR apresentou 3,4% de NH4OAc após liofilização. Exemplo 17 Síntese de UV-0106
Figure img0062
Preparação de 2:
[00200] 1 (500 mg, 2,27 mmol), 1H-1,2,4-triazol (9,0 eq), Cu em pó (2,1 eq), K2CO3 (2,0 eq), à temperatura ambiente; aqueceu-se gradualmente a 150°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas em um tubo selado. Após 4 h, o material de partida foi completamente consumido e um produto polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraiu-se com EtOAc (2 X 30 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 100% de EtOAc] para produzir 500 mg de 2 como um sólido branco.
Preparação de 3:
[00201] Int-A (ver acima, 1,0 g, 1,30 mmol), MeOH (20 ml), 2 (2,0 eq), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA, 16 horas. Um produto não polar principal juntamente com materiais de partida que não reagiram foram observados por TLC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida; o resíduo foi resfriado bruscamente com água resfriada com gelo (10 mL) e extraiu-se com EtOAc (20 mL). A camada orgânica separada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto. O produto não polar principal foi isolado por cromatografia de coluna em sílica-gel de 100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc-Hexano para produzir 250 mg de 3 como xarope espesso.
Preparação de UV-0106:
[00202] 3 (250 mg, 0,29 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (2,5 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. Após o consumo completo do material de partida (monitorado por TLC), os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa [coluna YMC actus C-18 (250 x 20 mm, 5 μ) (70 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 3/95, 15/50, 25/30, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] para produzir 69,5 mg (60% de rendimento) de UV- 0106 como um xarope espesso incolor, pureza de 99,73% por UPLC [coluna: Acquity UPLC HSS-T3 { 100 x 2,1 mm, 1,8 μ}; 3,45 min à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 mL/min], [M+H]+ 407,1 por LCMS. Exemplo 18 Síntese de UV-0107
Figure img0063
Preparação de 2:
[00203] 1 (250 mg, 1,23 mmol), pirazol (9,0 eq), Cu em pó (2,1 eq), K2CO3 (2,0 eq), à temperatura ambiente (TA); aqueceu-se gradualmente a 150°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas em um tubo selado. Após 4 h, o material de partida foi completamente consumido e um produto polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraiu-se com EtOAc (2 X 30 mL).
[00204] A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 100% de EtOAc] para produzir 100 mg (55% de rendimento) de 2 como um sólido branco.
Preparação de 3:
[00205] Int-A (600 mg, 0,83 mmol), MeOH (15 ml), 2 (0,8 eq), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA, 16 horas. Um produto não polar principal juntamente com materiais de partida que não reagiram foi observado por TLC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida; o resíduo foi resfriado bruscamente com água resfriada com gelo (10 mL) e extraiu-se com EtOAc (20 mL). A camada orgânica separada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc- Hexano] para produzir 240 mg de 3, como um xarope espesso.
Preparação de UV-0107:
[00206] 3 (240 mg, 1,0 eq), 1,4-dioxano (8 mL), HC1 4M em 4- dioxano (2,0 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. Após o consumo completo do material de partida (monitorado por TLC), os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna YMC actus C-18 (250 x 20 mm, 5 μ) (60 mg de carga; CH3CN: 0,05% de TFA; T/B %: 0,1/98, 3/98, 15/80, 25/50, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 ml/mm)] produziu 44,9 mg (rendimento de 40%) de UV-0107 (como sal de TFA com base nas alterações dos desvios químicos em RMN-1H) como sólido branco com pureza de 99,77% por HPLC [coluna: Acquity UPLC HSS-T3 {100 x 2,1 mm, 1,8 μ}; 3,55 min à TA; ACN: 0,025% de TFA (Aq); 0,5 mL/min], [M+H]+ 406,2 por LCMS. Exemplo 19 Síntese de UV-0109
Figure img0064
Preparação de 2:
[00207] 1 (1 g, 4,54 mmol), imidazol (1 eq), Cu em pó (2,1 eq), K2CO3 (2,0 eq), DMSO (4,0 mL), a 150°C, tubo selado. Após 4 h, o material de partida foi completamente consumido e um produto polar principal foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 5% de MeOH-DCM] para produzir 180 mg de 2 como um sólido branco.
Preparação de 3:
[00208] Int-A (ver acima, 647 mg, 0,90 mmol), MeOH (15 ml), 2 (0,8 eq), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA, 16 horas. Um produto não polar principal juntamente com ambos os materiais de partida que não reagiram foram observados por TLC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi resfriado bruscamente com água resfriada com gelo (30 mL) e extraído com EtOAc (2x30 mL). A camada orgânica separada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto. O produto não polar principal foi isolado por cromatografia em coluna [usando 100 a 200 mesh, eluindo-se com [3% de MeOH-DCM] para produzir 170 mg (rendimento de 22%) de 3 como um xarope espesso.
Preparação de UV-0109:
[00209] 3 (170 mg, 0,19 mmol), 1,4-dioxano (3 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (2,0 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se. Após 16 h, o material de partida foi completamente consumido e um produto polar foi observado por TLC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 100 mg de material bruto que após purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (50 mg de carga; CH3CN: 0,05% de TFA; T/B %: 0,1/98, 2/98, 10/85, 15/80, 20/10, 25/10; como fase móvel; vazão: 15 ml/min)], produziu 50 mg (63% de rendimento) de UV-0109 com 95,63% de pureza por HPLC [coluna: Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 1,86 min à TA; ACN: 0,5% de TFA (Aq); 1,0 mL/min)] e [M+H]+ 406,1 por LCMS. Exemplo 20 Síntese de UV-0110
Figure img0065
Preparação de 1:
[00210] O Intermediário A (ver acima, Int-A, também chamado de Int- 1) foi preparado por oxidação de Swern do álcool indicado. O álcool intermediário comum (1,0 g, 1,30 mmol), MeOH (20 ml), 5-iodopiridin-2- amina (0,8 eq), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA, 16 horas. Um produto não polar principal juntamente com ambos os materiais de partida que não reagiram foram observados por TLC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi resfriado bruscamente com água resfriada com gelo (10 mL) e extraiu-se com EtOAc (20 mL). A camada orgânica separada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto. O produto não polar principal foi isolado por cromatografia em coluna [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc-Hexano] para produzir 350 mg de 1 como um xarope espesso. Repetir a preparação com Int-A (2,0 g, 2,60 mmol), MeOH (40 ml), 5-iodopiridin-2-amina (0,8 eq), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA. Após 16 horas, um produto não polar principal juntamente com materiais de partida que não reagiram foram observados por TLC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi resfriado bruscamente com água resfriada com gelo (10 mL) e extraiu-se com EtOAc (40 mL). A camada orgânica separada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto. A cromatografia em coluna [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc- Hexano] produziu 700 mg de 1 como xarope espesso.
Preparação de 4:
[00211] 3 (250 mg, 1,28 mmol), DCM (5 ml), TEA (3,0 eq), (Boc) 20 (1,2 eq) de DMAP (cat.), temperatura ambiente. Após 4 horas, um produto não polar principal foi observado por TLC. O resíduo foi resfriado bruscamente com água resfriada com gelo (10 mL) e extraiu- se com DCM (20 mL). A camada orgânica separada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 300 mg de 4 como xarope espesso. Repetir a preparação com 3 (500 mg, 2,56 mmol), DCM (10 ml), TEA (3,0 eq), (Boc) 2O (1,2 eq) de DMAP (cat), TA. Após 4 horas, um produto não polar principal foi observado por TLC. O resíduo foi resfriado bruscamente com água resfriada com gelo (10 mL) e extraiu-se com DCM (20 mL). A camada orgânica separada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 500 mg de 4 como xarope espesso. Os materiais brutos obtidos foram usados na próxima etapa sem purificação adicional.
Preparação de 2:
[00212] 1 (50 mg, 0,05 mmol), 4 (1,0 eq), tolueno (3,0 mL), EtOH (1,5 mL), Na2CO3 saturado (0,75 mL), desgaseificado com argônio, durante 30 mm, Pd (dppf) C12 (0,1 eq), desgaseificado com argônio durante 30 minutos, à TA, a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. Após 4 horas, o material de partida foi completamente consumido e um produto principal polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraiu-se com EtOAc (2 X 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 40% de EtOAc em hexano] para produzir 18 mg de 2 como xarope espesso incolor. Repetir a preparação de 1 (500 mg, 0,50 mmol), 4 (1,0 eq), tolueno (10 mL), EtOH (5 mL), Na2CO3 saturado (2,5 mL), desgaseificado com argônio, durante 30 mm, Pd (dppf) C12 (0,1 eq), desgaseificado com argônio durante 30 minutos, à TA, a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. Após 4 horas, o material de partida foi completamente consumido e um produto principal polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraiu-se com EtOAc (2 X 20 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 40% de EtOAc em hexano] para produzir 320 mg de 2 como xarope espesso incolor.
Preparação de UV-0110:
[00213] 2 (330 mg, 0,34 mmol), 1,4-dioxano (3 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (3,0 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente à temperatura ambiente (TA) e agitou-se durante 16 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 200 mg de material bruto que após purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (50 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 15/70, 25/55, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 ml/min)], produziu 78 mg (56% de rendimento) de UV-0110, como um sólido branco com 99,62% de pureza por HPLC [(coluna: YMC-Triart-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,0 μm); 5,77 min à TA; ACN: 0,05% de TFA (Aq); 1,0 mL/min)] e [M+H]+ 406,1 por LCMS. Exemplo 21 Síntese de UV-0125
Figure img0066
Preparação de 2:
[00214] 1 (200 mg, 1,16 mmol), DCM (15 mL), DMP (1,5 eq), 0°C durante 20 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 2 horas. Após 2 horas, um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com DCM (2X20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado, água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 150 mg de 2. Repetir a preparação com 1 (2 g, 11,6 mmol), DCM (100 ml), DMP (1,5 eq), a 0°C durante 20 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 2 horas. Um produto não polar foi observado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com DCM (2X100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado, água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 1,5 g de 2.
Preparação de 4:
[00215] 2 (400 mg, 2,35 mmol), EtOH (4 mL), glioxal (40% aq, 1,5 eq), NH40Ac (4 eq), AcOH (6 mL), TA, durante 10 minutos; em seguida, a temperatura foi aumentada para 80°C durante 1 minuto e agitou-se durante 8 horas. Após 8 horas, um produto polar, juntamente com material de partida foi observado por TLC. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi resfriado bruscamente com NaHCO3 saturado e extraiu- se com EtOAc (2X50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 30% de EtOAc-Hexano] para produzir 100 mg de 4.
Preparação de 5:
[00216] 4 (100 mg, 0,48 mmol), 1, 4-dioxano (10 mL), TEA (2 mL), Int-B (1,2 eq), TA, a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. Após 16 horas, um produto polar foi observado por TLC. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi resfriado bruscamente com água e extraiu- se com EtOAc (2X50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 30% de EtOAc-Hexano] para produzir 300 mg de 5.
Preparação de UV-0125:
[00217] 5 (300 mg, 0,33 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1, 4-dioxano (2,0 mL), 0°C durante 20 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. Após 16 horas, LCMS bruto indicou a formação de 60% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 200 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna YMC actus C-18 (250 x 20 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 8/70, 20/30, 20,01/0, 27/0; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 25 mg de UV-0125 como um sólido laranja avermelhado com 96,12% de pureza por HPLC [coluna: Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 5,66 mm à TA; ACN: 0,5% de TFA (Aq); 1,0 mL/min), [M+H]+ 450,1 por LCMS. Exemplo 22 Síntese de UV-0126
Figure img0067
Preparação de 2:
[00218] 1 (300 mg, 2,05 mmol), DCM (10 mL), TEA (3,0 eq), (Boc) 20 (1,2 eq), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se. Após 16 horas, um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc-Hexano] para produzir 320 mg de 2 como um sólido branco. Repetir a preparação com 1 (1 g, 6,83 mmol), DCM (20 mL), TEA (3,0 eq), (Boc) 20 (1,2 eq), 0°C, TA. Após 16 horas, um produto não polar foi observado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc-Hexano] para produzir 1,2 g de 2 como um sólido branco.
Preparação de 3:
[00219] Int Comum-C (150 mg, 0,15 mmol, ver abaixo), EtOH: tolueno: água (1:1: 1, 5 mL), 2 (1,0 eq), TA com desgaseificação durante 30 minutos, de Na2CO3 (3,0 eq), Pd(dppf)C12 (0,1 eq), TA com desgaseificação durante 30 minutos, a temperatura aumentou para 80°C ao durante 15 minutos e sob agitação. Após 4 horas, um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 30 mg de 3 como um xarope espesso de cor amarela. Repetir a preparação com Int Comum-C (1,0 g, 1,03 mmol),
[00220] EtOH: tolueno: água (1:1:1, 20 mL), 2 (1,0 eq), TA, desgaseificando, 30 minutos, Na2CO3 (3,0 eq), Pd(dppf)C12 (0,1 eq), TA, desgaseificando, 30 minutos, a temperatura aumentou para 80°C ao longo de 15 minutos e sob agitação durante 4 horas. Um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 130 mg de 3 como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de UV-0126:
[00221] 3 (150 mg, 0,14 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (1,5 mL), a 0°C durante 15 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. Após 24 horas, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 100 mg do material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM T/B %: 0,1/95, 2/95, 8/70, 22/30, 25/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 10 mg de UV- 0126 como um xarope espesso laranja avermelhado (96,649% de pureza por HPLC [coluna: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 7,17 min à TA; ACN: NH4OAC (Aq) 5 mM; 1,0 mL/min], [M+H]+ 450,4 por LCMS. Preparação de intermediário comum C (Int-C):
Figure img0068
[00222] Uma solução agitada de 2-(4-flúor-3-nitrofenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,48 g, 5,56 mmol) e Int-B (5,0 g, 6,95 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) e trietilamina (25 mL) sob atmosfera de argônio, foi aquecida a 60°C durante 30 minutos e agitou-se durante 16 horas. A reação foi monitorada por TLC. Após a conclusão da reação, os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para produzir Int-C (5,0 g) como um xarope viscoso amarelo. Este material bruto foi levado para a próxima etapa sem purificação adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,64 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,17 (brs, 1H), 7,81 dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H). 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,59-4,54 (m, 1H), 4,26-4,24 (m, 1H), 4,09-3,99 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 3H), 3,81-3,60 (m, 3H), 3,55-3,28 (m, 5H), 3,24-3,13 (m, 1H), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 2H), 1,34 (s, 12H), 0,93-0,90 (m, 36H), 0,17-0,11 (m, 24H) Exemplo 23 Síntese de UV-0127
Figure img0069
Preparação de 2:
[00223] Int Comum-C (700 mg, 0,72 mmol), EtOH: tolueno: água (1:1:1, 15 mL), 2 (1,0 eq), TA, desgaseificando, 30 minutos, Na2CO3 (3,0 eq), Pd(dppf)C12 (0,1 eq), a mistura de reação foi purgada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente durante 30 minutos; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 7 horas. O material de partida foi completamente consumido e um produto polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraída com DCM (2X 30 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc-hexano] para produzir 300 mg de 2.
Preparação de UV-0127:
[00224] 2 (200 mg, 0,21 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (2,0 mL), a 0°C durante 15 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se. Após 24 h, LCMS bruto indicou a formação de 85% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 150 mg de material bruto que após purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 10/65, 22/30, 25/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 36 mg de UV-0127 como um sólido de cor amarela com 98,77% de pureza por HPLC [coluna: Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 6,15 mm à TA; ACN: 0,5% de TFA (Aq); 1,0 mL/min], [M+H]+ 462,1 por LCMS. Exemplo 24 Síntese de UV-0128
Figure img0070
Preparação de 2:
[00225] Int Comum-C (350 mg, 0,36 mmol, ver acima), EtOH: tolueno: água (1:1:1, 10 ml), 1 (1,0 eq), TA e a mistura de reação foi purgada sob atmosfera de argônio durante 30 minutos, Na2CO3 (3,0 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) foi adicionado e purgou-se novamente sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente durante 30 minutos; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 15 minutos e agitou-se durante 7 horas, o material de partida foi completamente consumido e um produto polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraída com DCM (2X 30 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc-hexano] para produzir 200 mg de 2.
Preparação de UV-0128:
[00226] 2 (200 mg, 0,21 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (2,0 mL), a 0°C durante 15 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. Após 24 horas, LCMS bruto indicou a formação de 90% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 120 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 10/65, 22/30, 25/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 42,2 mg de UV-0128 como um sólido de cor amarela (97,61% de pureza por HPLC [coluna: Zorbax SB C- 18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 6,35 min à TA; ACN: 0,5% de TFA (Aq); 1,0 mL/min)], [M+H]+ 462,1 por LCMS). Exemplo 25 Síntese de UV-0128 (Alternativa)
Figure img0071
Preparação de 3:
[00227] 1 (500 mg, 1,87 mmol), EtOH: tolueno: água (1:1:1, 15 mL), 2 (1,2 eq), TA, desgaseificando, 30 minutos, Na2CO3 (3,0 eq), Pd (dppf)2Cl2 (0,1 eq), TA, desgaseificando, 30 minutos, a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 15 minutos e agitou-se durante 2 horas. Após 2 horas, um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2x30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 30% de EtOAc-Hexano] para produzir 380 mg de 3 como um sólido de cor amarela.
Preparação de 5:
[00228] 3 (380 mg, 1,73 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), TEA (3,0 eq), 4 (1,5 eq), TA, a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 15 minutos e agitou-se durante 4 horas. Após 4 horas, um produto polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 50% de EtOAc-Hexano] para produzir 400 mg de 5 como um sólido de cor amarela.
Preparação de 6:
[00229] [Cloreto de oxalila (2,0 eq), THF (5,0 ml), DMSO (4,0 eq), - 78°C, 10 minutos, 5 (200 mg, 0,63 mmol), -78°C, 20 minutos, TEA (4,0 eq), -78°C durante 1 hora, temperatura elevada até a temperatura ambiente durante 1 h e agitou-se durante 2 horas. Após 3 horas, o material de partida foi completamente consumido e um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraiu-se com EtOAc (2X20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir material bruto que foi purificado por cromatografia flash (100 a 200) de coluna em sílica-gel por eluição com 20% de EtOAc-Hexano para produzir 180 mg de 6 como um xarope espesso incolor.
Preparação de UV-0128:
[00230] 6 (180 mg, 0,57 mmol), MeOH (10 mL), THF (5 mL), DNJ (0,8 eq), AcOH (cat), NaCNBH3 (1,5 eq), TA, 16 horas. LCMS bruto indicou a formação de 87% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 250 mg de material bruto com pureza de 87,27% por purificação diante de HPLC, [coluna: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 8,52 min à TA; ACN: NH4HCO3 (Aq) 5 mM; 1,0 mL/min], [M+H]+ 462,2 por LCMS. Exemplo 26 Síntese de UV-0129
Figure img0072
Preparação de 3:
[00231] 1 (1,0 g, 6,41 mmol), 2 (1,5 eq), DIPEA (5 mL), DMA (10 mL), TA, a mistura de reação resultante foi aquecida gradualmente até 100°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. Após 16 um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir material bruto. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 50% de EtOAc-Hexano] para produzir 500 mg de 3 como um sólido de cor amarela.
[00232] Os dados de RMN 1H estão em conformidade.
Preparação de 4:
[00233] 3 (100 mg, 0,44 mmol), TEA (5 mL), Int-B (1,2 eq), tubo selado, TA, a mistura de reação resultante foi aquecida gradualmente até 100°C durante 10 minutos e sob agitação. Após 16 horas, um produto não polar, juntamente com um material de partida (1:1) foi observado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na4SO2 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc-Hexano] para produzir 250 mg de 2 como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de UV-0129:
[00234] 4 (250 mg, 0,27 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (2,5 mL), a 0°C durante 15 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. LCMS bruto indicou a formação de 88% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 180 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 10/65, 20/30, 25/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 53,4 mg de UV-0129 como um xarope espesso laranja avermelhado com 99,27% de pureza por HPLC [coluna: Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 4,88 mm à TA; ACN: 0,5% de TFA (Aq); 1,0 mL/min)], [M+H]+ 469,1 por LCMS). Exemplo 27 Síntese de UV-0131
Figure img0073
Preparação de 2:
[00235] 1 (1,0 g, 6,4 mmol), AcOH (5 mL), ortoformiato de trietila (5,0 eq), TMS-N3 (3,0 eq), tubo selado, TA, a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. Após 4 horas, um produto polar foi observado por TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e dissolvida em DCM. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 40% de EtOAc-Hexano] para produzir 800 mg de 2, como um sólido esbranquiçado.
Preparação de 3:
[00236] 2 (150 mg, 0,71 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), TEA (5,0 eq), Int-B (1,2 eq), TA, a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. Após 16 horas, um produto não polar foi observado por TLC. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e resfriada bruscamente com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2X20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc-Hexano] para produzir 300 mg de 3 como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de UV-0131:
[00237] 3 (300 mg, 0,31 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (3,0 mL), a 0°C durante 15 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. Após 24 horas, LCMS bruto indicou a formação de 73% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 150 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna YMC actus C-18 (250 x 20 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 8/60, 20/30, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 35 mg de UV-0131 como um sólido de cor amarela, 97,49% de pureza por HPLC [coluna: Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 6,72 min à TA; ACN: 0,5% de TFA (Aq); 1,0 mL/min), [M+H]+ 452,2 por LCMS. Exemplo 28 Síntese de UV-0132
Figure img0074
Preparação de intermediário fluorado principal:
[00238] 1 (800 mg, 0,78 mmol), THF: TEA (1:1, 40 mL), 2 (Int-B, como mostrado no esquema como 2, 1,2 eq), TA; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 70°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. Um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 1,6 g de intermediário fluorado como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de 3:
[00239] O Intermediário principal (também chamado de intermediário fluorado, 300 mg, 0,35 mmol), DMSO (5 mL), 1H-1,2,4 triazol (1,5 eq), K2CO3 (2,5 eq), TA, a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 130°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. Um produto polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 150 mg de 4 como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de UV-0132:
[00240] 3 (150 mg, 0,35 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (2,0 mL), a 0°C durante 15 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. LCMS bruto indicou a formação de 83% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 100 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna YMC actus C-18 (250 x 20 mm, 5 μ) (50 mg de carga; CH3CN: NH4OAC 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 10/55, 22/30, 22,01/0, 30/0; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 18,9 mg de UV-0132 como um sólido amarelo com 99,87% de pureza por HPLC [coluna: ATLANTIS T3 (150 x 4,6 mm, 3,0 μm); 7,65 mm à TA; ACN: NH4OAC 5 mM 1,0 mL/min], [M+H]+ 451,1 por LCMS. Exemplo 29 Síntese de UV-0133
Figure img0075
Preparação de 2
[00241] O intermediário fluorado principal preparado como para UV- 0132 (300 mg, 0,35 mmol), DMSO (5 mL), 3 (1,5 eq), K2CO3 (2,5 eq), TA; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 130°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. Um produto polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [100 a 200 mesh, eluindo com 30% de EtOAc-Hexano] para produzir 200 mg de 2 como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de UV-0133:
[00242] 2 (200 mg, 0,19 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (3,0 mL), a 0°C durante 15 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. Após 24 horas, LCMS bruto indicou a formação de 70% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 150 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (50 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 15/65, 25/30, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 71,5 mg de UV-0133 como um sólido de cor amarela, 99,25% de pureza por HPLC [coluna: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 6,76 min à TA; ACN: NH4OAC (Aq) 5 mM; 1,0 mL/min), [M+H]+ 468,1 por LCMS. Exemplo 30 Síntese de UV-0136
Figure img0076
Preparação de 2:
[00243] A uma solução agitada de Int-B (4 g, 5,55 mmol) em 1,4- dioxano (30 mL) foram adicionados trietilamina (TEA, 20 mL) e (4-flúor- 3-nitrofenil)metanol (665 mg, 3,89 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante 30 minutos e mantida durante 6 horas. A reação foi monitorada por TLC. Após a conclusão da reação os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o material bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc- Hexano] para produzir o composto 2 (2 g, 42%) como um xarope de cor de laranja.
Preparação de 3:
[00244] A uma solução agitada do composto 2 (1,2 g, 1,38 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foram adicionados trietilamina (0,57 mL, 4,13 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,13 mL, 1,65 mmol) por gotejamento a 0°C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 15 minutos e agitou-se durante 2 horas. A reação foi monitorada por TLC; após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (30 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para produzir intermediário de mesila 3 (1,2 g) como um xarope viscoso amarelo. Este material foi levado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Preparação de 4:
[00245] O intermediário de mesila 3 (500 mg) foi adicionado à solução de N,N-dimetilamina 2,0 M em THF (5 mL) à temperatura ambiente; a mistura de reação resultante em um tubo selado foi gradualmente aquecida a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. Um produto polar foi observado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 30% de EtOAc-Hexano] para produzir 300 mg de 4 como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de UV-0136:
[00246] 4 (300 mg, 0,33 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (3,0 mL), a 0°C durante 15 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. Após 24 horas, LCMS bruto indicou a formação de 67% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 150 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna YMC actus C-18 (250 x 20 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/90, 2/90, 10/65, 20/30, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 39,7 mg de UV-0136 como um xarope espesso de cor amarela, pureza de 95,03% por HPLC [coluna: Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 5,91 min à TA; ACN: 0,5% de TFA (Aq); 1,0 mL/min], [M+H]+ 441,2 por LCMS. Exemplo 31 Síntese de UV-0136 (Alternativa)
Figure img0077
Preparação de 3:
[00247] 1 (10 g, 86,20 mmol), tolueno (200 mL) foi adicionado 2 (1,0 eq) à temperatura ambiente (TA); a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 100°C durante 15 minutos e agitou-se durante 4 horas. Um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 50% de EtOAc-Hexano] para produzir 10 g de 3 como um sólido branco.
Preparação de 4:
[00248] 3 (5,0 g, 20,24 mmol), DCM (100 mL), TEA (3,0 eq), TBDMS- Cl (1,2 eq), a 0°C durante 20 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 15 minutos e agitou-se durante 4 horas. Um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com DCM (2X60 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel [100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc-Hexano] para produzir 4,0 g de 4 como um xarope espesso incolor.
Preparação de 5:
[00249] 4 (4,0 g, 11,08 mmol), EtOH (80 mL), NH2NH2.H2O (5,0 eq), TA, 16 horas. O material de partida foi completamente consumido e um produto polar foi observado por TLC. Os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi diluído com água resfriada com gelo e extraiu-se com EtOAc (2x60 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 2,0 g de 5 como um xarope espesso incolor.
Preparação de 7:
[00250] 5 (2,0 g, 8,65 mmol), 1,4-dioxano (30 mL), TEA (3,0 eq), 6 (0,8 eq) à temperatura ambiente; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. Um produto polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [100 a 200 mesh, eluindo com 50% de EtOAc-Hexano] para produzir 600 mg de 7 como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de 8:
[00251] 7 (600 mg, 1,57 mmol), DCM (15 mL), TEA (3,0 eq), MsCl (1,2 eq), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 2 horas. Após 2 horas, o material de partida foi completamente consumido e um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraída com DCM (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 700 g de 8 (bruto) como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de 9:
[00252] 8 (700 mg) em THF (5 mL), dimetilamina (5 mL, 2M em THF), TA; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 2 h em um tubo selado. O material de partida foi completamente consumido e um produto polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraiu-se com EtOAc (2X20 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir material bruto o qual foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [malha 100 a 200, eluindo com 80% de EtOAc-Hexano] para produzir 400 mg de 9 como xarope espesso de cor amarela.
Preparação de 10:
[00253] A 9 (400 mg, 0,97 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado TBAF (1,2 eq, 1,0 M em THF) à temperatura ambiente e sob agitação. Após 4 h, o material de partida foi completamente consumido e um produto polar principal foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 300 g de produto bruto 10.
Preparação de 11:
[00254] Cloreto de oxalila (2,0 eq), THF (5,0 ml), DMSO (4,0 eq), - 78°C, 10 minutos, 10 (300 mg, 1,02 mmol), -78°C, 20 minutos, TEA (4,0 eq), - 78°C, 1 hora, aquecida à temperatura ambiente (TA). Após 3 h, o material de partida foi completamente consumido e um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraiu-se com EtOAc (2X20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 200 mg de 11 como xarope espesso de cor amarela. Preparação de UV-0136:
[00255] 11 (200 mg, 0,68 mmol), MeOH (10 mL), DNJ (0,8 eq), AcOH (cat), NaCNBH3 (1,5 eq), TA. Após 16 h, LCMS bruto indicou a formação de 77% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 200 mg de material bruto com pureza 77,26% por HPLC [coluna: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm 3,5 μm); 7,88 mm à TA; ACN: NH4HCO3 (Aq) 5 mM; 1,0 mL/min], [M+H]+ 441,1 por LCMS. Exemplo 32 Síntese de UV-0139
Figure img0078
Preparação de 4:
[00256] O intermediário fluorado principal (preparado como para UV- 0132, 800 mg, 0,85 mmol), DMSO (10 mL), 3 (1,5 eq), K2CO3 (2,5 eq), TA; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 2 horas. Após 2 horas um ponto polar juntamente com um material de partida não reagido foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 70% de EtOAc-Hexano] para produzir 400 mg de 4 como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de UV-0139:
[00257] 4 (400 mg, 0,42 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (4,0 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 48 horas. LCMS bruto indicou a formação de 78% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 200 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 8/65, 20/30, 25/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 41 mg de UV-0139 como um xarope espesso laranja avermelhado e 30 mg após liofilização, com 98,29% de pureza por HPLC [coluna: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 4,16 mm à TA; ACN: NH4OAC (Aq) 5 mM; 1,0 mL/min)]: [M+H]+ 482,2, [M+Na]+ 504,2 como o pico de base. Exemplo 33 Síntese de UV-0142
Figure img0079
Preparação de 2:
[00258] 1 (1,0 g, 6,40 mmol), DMSO (10 mL), K2CO3 (3,0 eq), pirazol (2,0 eq) à temperatura ambiente, a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 150°C durante 20 minutos e agitou-se durante 16 horas. Um produto polar foi observado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel [malha 100 a 200, eluindo com 30% de EtOAc-Hexano] para produzir 800 mg de 2 como um sólido esbranquiçado.
Preparação de 3:
[00259] Int-A (ver acima, 750 mg, 1,04 mmol), MeOH (30 ml), 2 (0,8 eq), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA. Após 16 horas, um produto não polar foi observado por TLC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida; O resíduo foi resfriado bruscamente com água e extraído com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na3SO2 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 350 mg de 2 como um xarope espesso amarelo.
Preparação de UV-0142:
[00260] 3 (350 mg, 0,38 mmol), em 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4-dioxano (4,0 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. LCMS bruto indicou a formação de 85% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 180 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 10/60, 20/30, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 62,1 mg de UV-0142 como um xarope espesso de cor laranja avermelhado com 99,71% de pureza por HPLC [coluna: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 7,73 min à TA; ACN: NH4OAC (Aq) 5 mM; 1,0 mL/min], [M+H]+ 450,0 por LCMS. Exemplo 34 Síntese de UV-0143
Figure img0080
Preparação de 2:
[00261] 1 (500 mg, 3,20 mmol), DMSO (5 mL) foi adicionado K2CO3 (3,0 eq), 1H-tetrazol (2,0 eq), à temperatura ambiente; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 150°C durante 20 minutos e agitou-se durante 48 horas. Um produto polar juntamente com o material de partida foi observado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2x30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel [malha 100 a 200, eluindo com 30% de EtOAc-Hexano] para produzir 160 mg de 2 como um sólido esbranquiçado.
Preparação de 3:
[00262] Int-A (750 mg, 1,04 mrnol), MeOH (20 mL), 2 (0,8 eq), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA. Após 16 horas, um produto não polar foi observado por TLC. Os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida; O resíduo foi resfriado bruscamente com água e extraído com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na3SO2 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 250 mg de 2 como um xarope espesso amarelo.
Preparação de UV-0143:
[00263] 3 (350 mg, 0,38 eq), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (4,0 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. LCMS bruto indicou a formação de 83% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 162 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 10/60, 20/30, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 23,8 mg de UV-0143 como um xarope espesso de cor laranja avermelhado com 98,79% de pureza por HPLC [coluna: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 7,17 min à TA; ACN: NH4OAC (Aq) 5 mM; 1,0 mL/min], [M+H]+ 452,1 por LCMS. Exemplo 35 Síntese de UV-0153
Figure img0081
Preparação de 4:
[00264] Intermediário de mesila 3 (650 mg), Boc-piperazina (equivalentes em excesso), THF (10 mL), TA; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 6 horas. Um produto polar foi observado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 30% de EtOAc-Hexano] para produzir 350 mg de 4 como um xarope espesso amarelo.
Preparação de UV-0153:
[00265] 4 (350 mg, 0,33 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (4,0 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. LCMS bruto indicou a formação de 73% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 200 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 10/65, 20/35, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu -35 mg de UV-0153 como um xarope espesso de cor amarela, 99,26% de pureza por HPLC [coluna: Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 5,39 min à TA; ACN: 0,5% de TFA (Aq); 1,0 mL/min], [M+H]+ 482,2 por LCMS. Exemplo 36 Síntese de UV-0154
Figure img0082
Preparação de 4:
[00266] Ao intermediário de mesila 3 (650 mg) em THF foi adicionada morfolina (eq excesso, 10 mL) à temperatura ambiente; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 6 horas. Um produto polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 30% de EtOAc- Hexano] para produzir 250 mg de 4 como um xarope espesso amarelo.
Preparação de UV-0154:
[00267] 4 (250 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado HC1 4M em 1,4-dioxano (4,0 mL) a 0°C durante 10 minutos; aqueceu- se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se. Após 24 h, LCMS bruto indicou a formação de 78% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 200 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM T/B %: 0,1/95, 2/95, 10/65, 20/35, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu -35 mg de UV-0154 como um xarope espesso de cor amarela, pureza de 99,58% por HPLC [coluna: Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 5,66 mm à TA; ACN: 0,5% de TFA (Aq); 1,0 mL/min], [M+H]+ 483,1 por LCMS. Exemplo 37 Síntese de UV-0157
Figure img0083
Preparação de 2 e 3:
[00268] 1 (1,0 g, 6,40 mmol), DMSO (10 mL), adicionou-se K2CO3 (3,0 eq), 1H-1,2,3 triazol (1,2 eq) à temperatura ambiente; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 150°C durante 20 minutos e agitou-se durante 24 horas. Dois produtos polares foram observados por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir material bruto. Dois produtos polares foram isolados por cromatografia de coluna em sílica-gel [malha 100 a 200, eluindo com 20% e 50% de EtOAc-Hexano] para produzir 300 mg e 320 mg dos respectivos isômeros como sólidos esbranquiçados.
Preparação de 5:
[00269] Int-A (ver acima, 800 mg, 1,11 mmol), MeOH (20 ml), 2 (0,8 eq, isômero menos polar), AcOH (Cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA. Após 16 horas, um produto não polar foi observado por TLC. Os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida; O resíduo foi resfriado bruscamente com água e extraído com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na5SO2 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 300 mg de 2 como um xarope espesso amarelo.
Preparação de UV-0157:
[00270] A 5 (300 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado HC1 4M em 1,4-dioxano (3,0 mL), aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. LCMS bruto indicou a formação de 80% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 170 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (100 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 10/70, 25/30, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 69,9 mg de UV-0157 como um xarope espesso de cor laranja avermelhado com 99,57% de pureza por HPLC [coluna: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μ); 7,77 mm à TA; ACN: NH4OAC (Aq) 5 mM; 1,0 mL/min], [M+H]+ 451,1 por LCMS. Exemplo 38 Síntese de UV-0158
Figure img0084
Preparação de 4:
[00271] Int-A (ver acima, 800 mg, 1,11 mmol), MeOH (20 ml), 1 (0,8 eq do isômero mais polar purificado a partir de uma mistura de isômero, como descrito para UV-0157), AcOH (Cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA. Após 16 horas, um produto não polar foi observado por TLC. Os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida; O resíduo foi resfriado bruscamente com água e extraído com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO2 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 200 mg de 2 como um xarope espesso amarelo.
Preparação de UV-0158:
[00272] A 2 (200 mg, 0,21 mmol do produto de reação triazol mais polar) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (3,0 mL) a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. LCMS bruto indicou a formação de 83% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 120 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5rnM; T B%: 0,1/95, 2/95, 10/70, 20/35, 25/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 22,2 mg de UV-0158 como um sólido amarelo, 98,15% de pureza por HPLC [coluna: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μ); 7,09 min à TA; ACN: NH4OAC (Aq) 5 mM; 1,0 mL/min], [M+H]+ 451,2 por LCMS. Exemplo 39 Síntese de UV-0160
Figure img0085
Preparação de 2:
[00273] 1 (500 mg, 2,56 mmol), TEA (10 mL), 1H-tetrazol (10 eq), tubo selado, RT; Dois produtos polares juntamente com uma pequena quantidade de material de partida foram observados por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel [malha 100 a 200, eluindo com 50 a 70% de EtOAc-Hexano] para produzir 180 mg de 2 como um sólido esbranquiçado.
Preparação de 3:
[00274] 2 (180 mg, 0,87 mmol), MeOH (20 mL), Int-A (1,0 eq), AcOH (Cat.), NaCNBH3 (1,5 eq), TA. Após 16 horas, um produto não polar, juntamente com a amina que não reagiu, (2) foi observado por TLC. Os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida; O resíduo foi resfriado bruscamente com água e extraído com EtOAc (2X50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO3 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc-Hexano] para produzir 200 mg de 4.
Preparação de UV-0160:
[00275] A 3 (200 mg, 0,22 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado HC1 4M em 1,4-dioxano (2,0 mL) a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 24 horas. LCMS bruto indicou 85% do produto desejado. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 120 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (50 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 10/70, 20/35, 28/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu -20 mg de UV-0160 como xarope espesso de cor amarela, pureza de 97,77%por HPLC [coluna: X SELECT CSH CI 8 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 7,96 min à TA; ACN: NH4OAC (Aq) 5 mM; 1,0 mL/min], [M+H]+ 452,1 por LCMS. Exemplo 40 Síntese de UV-0162
Figure img0086
Preparação de 4:
[00276] Intermediário de mesila 3 (660 mg), THF (4 mL), N-metil piperizina (2 mL), em um tubo selado, TA; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. Um produto polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 30% de EtOAc- Hexano] para produzir 400 mg de 4 como um xarope espesso amarelo.
Preparação de UV-0162:
[00277] 4 (400 mg, 0,42 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), HC1 4M em 1,4-dioxano (2,0 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. LCMS bruto indicou a formação de 70% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 300 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (100 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/90, 2/90, 8/70, 20/40, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 60 mg de UV-0162, pureza de 99,42% por HPLC [coluna: ATLANTIS T3 (150 x 4,6 mm, 3,0 μm); 7,20 mm à TA; ACN: NH4OAC 5 mM 1,0 mL/min], [M+H]+ 496,2 por LCMS. Exemplo 41 Síntese de UV-0163
Figure img0087
Preparação de 4:
[00278] Ao intermediário de mesila 3 (600 mg) em THF (20 ml) foi adicionada piperidina (2 ml) à temperatura ambiente (TA); a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 3 horas. Após 3 horas, o material de partida foi completamente consumido, e um produto polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraiu-se com EtOAc (2X20 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de coluna em sílica-gel (100 a 200), eluindo com 10% de EtOAc-Hexano para produzir 300 mg de 4 como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de UV-0163:
[00279] 4 (300 mg, 0,32 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HCl 4 M em 1,4- dioxano (2,0 mL), 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. LCMS bruto indicou a formação de 87% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 250 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna YMC actus C-18 (250 x 20 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 8/70, 25/35, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 35 mg de UV-0163, pureza de 99,18% por HPLC (coluna: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 7,97 mm à TA; ACN: NH4OAC (Aq) 5 mM; 1,0 mL/min], [M+H]+ 481,1 por LCMS. Exemplo 42 Síntese de UV-0165
Figure img0088
Preparação de 4:
[00280] Ao intermediário de mesila 3 (600 mg) em THF (20 ml) foi adicionada pirrolidina (2 ml) à temperatura ambiente (TA); a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 3 horas. O material de partida foi completamente consumido, e um produto polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraiu-se com EtOAc (2X20 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de coluna em sílica-gel (100 a 200), eluindo com 10% de EtOAc-Hexano para produzir 320 mg de 4 como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de UV-0165:
[00281] 4 (320 mg, 0,34 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado HC1 4M em 1,4-dioxano (2,0 mL) a 0°C durante 10 minutos; aqueceu- se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. LCMS bruto indicou 78% da massa desejada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 300 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna YMC actus C-18 (250 x 20 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 8/70, 25/35, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 35 mg de UV-0165 com pureza de 98,22% por HPLC [coluna: X SELECT CSH C 18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 7,25 mm à TA; ACN: NH4OAC (aq) 5 mM; 1,0 mL/min)]; [M+H]+ 467,1 por LCMS. Exemplo 43 Síntese de UV-0168
Figure img0089
Preparação de 2:
[00282] Ao Int-B (ver acima, 1,2 g, 1,66 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado TEA (10 ml), 1 (0,8 eq) à temperatura ambiente; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 80°C durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. Após 16 horas, um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO2 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 20% de EtOAc-Hexano] para produzir 600 mg de 2 como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de 3:
[00283] A 2 (600 mg, 0,68 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado TEA (3,0 eq), MsCl (1,2 eq) a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 2 horas. Após 2 horas, o material de partida foi completamente consumido e um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraiu-se com DCM (2X20 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 700 mg de 3 como um xarope espesso de cor amarela que foi usado sem purificação na reação seguinte.
Preparação de 4:
[00284] A 3 (700 mg, bruto) em THF (5 mL) foi adicionada N,N- dimetilamina (3 mL, 1 M em THF) à temperatura ambiente; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida em tubo selado a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 3 horas. O material de partida foi completamente consumido, e um produto polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraiu-se com EtOAc (2X20 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de coluna em sílica-gel (100 a 200), eluindo com 20% de EtOAc-Hexano para produzir 400 mg de 4 como um xarope espesso de cor amarela. Preparação de UV-0168:
[00285] A 4 (400 mg, 0,42 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) foi adicionado HC1 4M em 1,4-dioxano (4,0 mL) a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. LCMS indicou 81% de massa desejada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 300 mg de material bruto. A purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (75 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 8/75, 22/35, 28/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 50 mg de UV-0168, pureza de 97,930% por HPLC [coluna: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 8,17 min à TA; ACN: NH4OAC (Aq) 5 mM; 1,0 mL/min)], [M+H]+ 441,1, 463,1 [M+Na]+ como pico de base. Exemplo 44 Síntese de UV-0246
Figure img0090
Preparação de 4:
[00286] Intermediário de mesila 3 (660 mg) em THF (4 ml), 1,3- oxazolidina. HCl (1,2 eq), DIPEA (2 ml) em um tubo selado, à temperatura ambiente; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. Após 4 horas, um ponto polar foi observado por TLC, juntamente com outras impurezas não polares. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 30% de EtOAc-Hexano] para produzir 150 mg de 4 como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de UV-0246:
[00287] 4 (150 mg, 0,16 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (2,0 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. Após 16 horas, LCMS bruto indicou a formação de 80% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 125 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (100 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM T/B %: 0,1/95, 2/95, 10/70, 20/35, 25/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu -20 mg de UV- 0246, pureza de 98,17% por HPLC, [M+H]+ 457,1 por LCMS. Exemplo 45 Síntese de UV-0178
Figure img0091
Preparação de 4:
[00288] 3 (660 mg, bruto), THF (4 ml), 1,2-oxazolidina.HCl (1,2 eq), DIPEA (2 ml) em um tubo selado, à temperatura ambiente; a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. Um ponto de produto polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto.
[00289] O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 30% de EtOAc-Hexano] para produzir 250 mg de 4 como xarope espesso amarelo.
Preparação de UV-0178:
[00290] 4 (250 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL), HCl 4M em 1,4-dioxano (2,0 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se. Após 16 h, LCMS bruto indicou a formação de 88% do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 200 mg de material bruto. Purificação por HPLC preparativa [coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (100 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/90, 2/90, 8/70, 20/30, 30/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 20 mg de UV-0178, pureza de 99,45% por HPLC [coluna: ATLANTIS T3 (150 x 4,6 mm, 3,0 μm); 7,81 mm à TA; ACN: NH4OAC 5 mM 1,0 mL/min], [M+H]+ 469,1 por LCMS. Exemplo 46 Síntese de UV-0183
Figure img0092
Preparação de 3:
[00291] Int-C (ver acima, 800 mg, bruto), EtOH: tolueno: água (1:1:1, 20 mL), 2 (1,5 eq), TA; a mistura de reação foi purgada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente (TA) durante 30 minutos; Na2CO3 (3,0 eq), Pd (dppf)2Cl2 (0,1 eq), TA e novamente purgada sob atmosfera de argônio durante 30 minutos, a mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitou-se durante 4 horas. Um produto polar principal foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2x30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc- Hexano] para produzir 500 mg de 3 como um xarope espesso de cor amarela.
Preparação de UV-0183:
[00292] 3 (500 mg, 0,54 mmol), 1,4-dioxano (8 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (5,0 mL), a 0°C durante 10 minutos; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos e agitou-se durante 16 horas. LCMS indicou 80% de massa desejada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 350 mg de material bruto. A purificação por HPLC preparativa [coluna: X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (100 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM; T/B %: 0,1/95, 2/95, 8/75, 22/35, 28/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 50 mg de UV-0183 com 95,765% de pureza por HPLC [coluna: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 8,60 min à TA; ACN: NH4OAC (Aq) 5 mM; 1,0 mL/min)], [M+H]+ 461,1, [M+Na]+ 463,1 como pico de base. Exemplo 47 Síntese de UV-0241
Figure img0093
Preparação de 2:
[00293] Int Comum-C (800 mg, 0,82 mmol), EtOH: tolueno: água (1:1:1, 20 ml), 1 (3-bromopiridazina, 1,0 eq) foram adicionados, e purgou-se sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente durante 30 minutos; Na2CO3 (3,0 eq), Pd(dppf)2Cl2 (0,1 eq) foi adicionado à temperatura ambiente, desgaseificando sob argônio, 30 minutos, TA, a mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. Um ponto do produto polar foi observado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 30% de EtOAc-Hexano] para produzir 300 mg de 2 como um xarope espesso amarelo.
Preparação de UV-0241:
[00294] 2 (300 mg, 0,32 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (3,0 mL), 0°C durante 20 minutos, aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 15 minutos, agitou-se durante 16 horas. LCMS indicou 81% de formação de produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 130 mg de material bruto. A purificação por HPLC preparativa (coluna X-select CSH C-18 (250 x 19 mm, 5 μ) (130 mg de carga; CH3CN: NH4HCO3 5 mM T/B %: 0,1/90, 2/90, 10/70, 20/35, 25/10, 35/10; como fase móvel; vazão: 15 mL/min)] produziu 25 mg de UV-0241 como um sólido castanho, 97,16% de pureza por HPLC [coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 7,85 mm à TA; ACN:NH4OAc; 1,0 mL/min), [M+H]+ 462,1 por LCMS. Exemplo 48 Síntese de UV-0243
Figure img0094
Preparação de 2:
[00295] Int Comum-C (800 mg, 0,82 mmol), EtOH: tolueno: água (1:1:1, 20 ml), 1 (1,0 eq), TA; a mistura de reação foi purgada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente (TA) durante 30 minutos; Na2CO3 (3,0 eq), Pd(dppf)2Cl2 (0,1 eq), foi adicionado e novamente purgado sob atmosfera de argônio durante 30 minutos; aqueceu-se gradualmente a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. Um local polar foi observado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 30% de EtOAc-Hexano] para produzir 320 mg de 2 como um xarope espesso amarelo.
Preparação de UV-0243:
[00296] A 2 (320 mg, 0,34 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado HC1 4M em 1,4-dioxano (3,2 mL) durante 20 minutos, aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 20 minutos e agitou-se durante 16 horas. A reação foi monitorada por TLC. LCMS indicou 93% de formação de produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 150 mg do material bruto que foi triturado com éter dietílico (2x50 mL) e seco para produzir 50 mg de UV-0243. Purificação por HPLC antes da trituração (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 8,19 min à TA; ACN:NH4HCO3 5 mM; 1,0 mL/min) 93,49% com [M+H]+ 461,2 por LCMS. Exemplo 49 Síntese de UV-0244
Figure img0095
Preparação de 1:
[00297] A uma solução agitada de Int-C (800 mg, 0,82 mmol) em EtOH: tolueno: água (1:1:1, 20 mL), foi adicionada 4-bromopiridina (1,0 eq) à temperatura ambiente, a mistura de reação foi purgada sob argônio à temperatura ambiente durante 30 minutos, Na2CO3 (3,0 eq), Pd(dppf)2Cl2 (0,1 eq), foi adicionado e novamente purgado sob atmosfera de argônio durante 30 minutos; aqueceu-se gradualmente a 60°C durante 10 minutos e agitou-se durante 4 horas. Um produto polar foi observado por TLC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 30% de EtOAc-Hexano] para produzir 300 mg de 1 como um xarope espesso amarelo.
Preparação de UV-0244:
[00298] A uma solução agitada de 1 (300 mg, 0,32 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL) foi adicionado HC1 4M em 1,4-dioxano (3,0 mL), a 0°C durante 20 minutos sob atmosfera de argônio; aqueceu-se gradualmente até a temperatura ambiente (TA) durante 20 minutos e agitou-se durante 16 horas. A reação foi monitorada por TLC. LCMS indicou 95% de formação de produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 150 mg do material bruto que foi triturado com éter dietílico (2x50 mL) e seco para produzir 50 mg de UV- 0244. Purificação por HPLC antes da trituração (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); 8,12 mm à TA; ACN: NH4HCO3 5 mM; 1,0 mL/min) 95,08% com [M+H]+ 461,2 por LCMS. Exemplo 50 Síntese de UV-0098
Figure img0096
Preparação de 2:
[00299] Int-A (preparado a partir do precursor de hidroxila, como descrito acima, 500 mg, 0,69 mmol), MeOH (15 ml), 3H-benzoimidazol- 5-ilamina (0,8 eq), AcOH (Cat), NaCNBH3 (1,5 eq), reagido à TA. Após 16 horas, o material de partida foi consumido e um ponto principal do produto não polar foi observado por TLC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel (100 a 200 mesh) [eluindo com 20% de EtOAc-Hexano] para produzir 200 mg de 2 como um xarope espesso incolor. Outra preparação por processo semelhante produziu 90 mg. Outra preparação por processo semelhante produziu 90 mg. Estes foram usados sem purificação adicional na etapa subsequente.
Preparação de UV-0098:
[00300] 2 (90 mg, 0,10 mmol), 1,4-dioxano (3 ml), HCl 4 M em 1,4- dioxano (1,0 mL) foram misturados 0°C, em seguida, elevou-se a temperatura até TA. Após 16 horas, LCMS sugeriu 30% de formação do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 35 mg de produto bruto. Outra preparação com 2 (200 mg), 1,4- dioxano (10 ml), HCl 4 M em 1,4-dioxano (3,0 mL) produziu 150 mg de produto bruto. A purificação dos lotes combinados por HPLC preparativa produzir 15 mg de UV-0098 como um sólido branco com 96,18% de pureza por HPLC, [M+H]+ 379,4 por LCMS. Exemplo 51 Síntese de UV-0099
Figure img0097
Preparação de 2:
[00301] 1 (1,0 g, 6,13 mmol), DCM (30 mL), DMAP (cat), TEA (3 eq), (Boc)2O (1,2 eq), reagido à temperatura ambiente. Após 16 horas, um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água resfriada com gelo e extraída com DCM (2X10 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 1 g de 2.
Preparação de 3:2 (500 mg, 1,90 mmol), MeOH (15 mL), 10% de Pd/C (200 mg), pressão do balão com gás hidrogênio, foi reagido à temperatura ambiente. Após 6 horas um produto polar foi observado por TLC. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir 300 mg de 3. Preparação de 4:
[00302] Int-A (preparado a partir de precursor de hidróxi 1 como descrito acima, 929 mg, 1,29 mmol), MeOH (20 mL), 3 (0,8 eq), AcOH (Cat), NaCNBH3 (1,5 eq), foi reagido à temperatura ambiente (TA). Após 16 horas, um produto não polar foi observado por TLC. Os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida; O resíduo foi resfriado bruscamente com água e extraído com EtOAc (2X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 300 mg de 4.
Preparação de UV-0099:
[00303] 4 (300 mg, 0,32 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (2 mL) foram misturados 0°C, em seguida, elevou-se a temperatura até TA. Após 16 horas, LCMS bruto mostrou a formação de 95% de produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 200 mg de material bruto. A HPLC preparativa produziu 47,3 mg de UV-0099 como um xarope espesso castanho com 96,87% de pureza por HPLC, [M+H]+ 379,1 por LCMS. Exemplo 52 Síntese de UV-0100
Figure img0098
Preparação de 2:
[00304] Int-A (preparado a partir do precursor de hidroxila, 1,2 eq), MeOH (5 ml), lH-indazol-5-amina (0,03 g, 0,22 mmol), AcOH (cat.), NaCNBH3 (1,5 eq) foram reagidos à temperatura ambiente. Após 16 horas, o material de partida foi consumido e um produto não polar principal foi observado por TLC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel (100 a 200 mesh) [eluindo com 20% de EtOAc-Hexano] para produzir 80 mg de 2 como um xarope espesso incolor.
Preparação de UV-0100:
[00305] 2 (80 mg, 0,09 mmol), 1,4-dioxano (3 ml), HCl 4 M em 1,4- dioxano (1,0 mL) foram misturados 0°C, em seguida, elevou-se a temperatura até TA. Após 16 horas, LCMS indicou 75% de formação do produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A HPLC preparativa produziu 25,0 mg de UV-0100 como um xarope espesso castanho com 97,52% de pureza por HPLC, [M+H]+ 379,5 por LCMS. Exemplo 53 Síntese de UV-0101
Figure img0099
Preparação de 2:
[00306] 1 (1,0 g, 6,17 mmol), DCM (30 mL), DMAP (cat), TEA (3 eq), (Boc)2O (1,2 eq), reagido à temperatura ambiente. Após 16 horas, um produto não polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água resfriada com gelo e extraída com DCM (2X10 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 1 g de 2.
Preparação de 3:
[00307] 2 (100 mg, 0,38 mmol), ETOH:H2O (1;1, 5 ml), Fe em pó (3 eq), NH4C1 (5 eq), foram misturados à temperatura ambiente (TA), em seguida, elevou-se a temperatura para 80°C. Após 2 horas, um produto polar foi observado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com água resfriada com gelo e extraída com EtOAc (2X10 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 15% de EtOAc-Hexano] para produzir 50 mg de 3. A repetição da preparação com 500 mg de 2 produziu 250 mg de 3. P
reparação de 4:
[00308] Int-A (929 mg, 1,29 mmol), MeOH (20 mL), 3 (0,8 eq), AcOH (cat.), NaCNBFB (1,5 eq) reagido à temperatura ambiente. Após 16 horas um ponto de produto não polar foi observado por TLC. Os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi resfriado bruscamente com água e extraído com EtOAc (2X50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 10% de EtOAc-Hexano] para produzir 220 mg de 4.
Preparação de UV-0101:
[00309] 4 (220 mg, 0,23 mmol), 1,4-dioxano (4 mL), HC1 4M em 1,4- dioxano (2 mL) foram misturados a 0°C, em seguida, elevou-se a temperatura até TA. Após 16 horas, LCMS bruto sugeriu a formação de 85% de produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 200 mg de material bruto. A HPLC preparativa produziu 12,0 mg de UV-0101 como um xarope espesso castanho com 97,20% de pureza por HPLC, [M+H]+ 378,3 por LCMS. Exemplo 54 Síntese de UV-0102
Figure img0100
Preparação de 6:
[00310] Int-B (indicado no esquema como 4, preparado como descrito, 100 mg, 0,13 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), TEA (1,0 mL), 5 (1,0 eq) foram misturados à temperatura ambiente e a temperatura foi elevada para 90°C. Após 24 horas, um produto polar foi observado por TLC. A reação foi diluída com água resfriada com gelo e extraiu-se com EtOAc (2X10 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 50 mg (bruto) de 6 como um xarope espesso incolor. A repetição da preparação com 300 mg de 4 (Int-B, 0,39 mmol) produziu 300 mg de 6. Os produtos foram combinados e a HPLC preparativa produziu 130 mg de 6.
Preparação de UV-0102:
[00311] 2 (130 mg, 0,15 mmol), 1,4-dioxano (5 ml), HCl 4 M em 1,4- dioxano (1,3 mL) foram misturados 0°C, em seguida, elevou-se a temperatura até TA. Após 16 horas, LCMS bruto sugeriu a formação de 85% de produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 90 mg do material bruto que foi purificado por HPLC preparativa para produzir 23,2 mg de UV-0102 como um sólido branco, com 99,42% de pureza por HPLC, [M+H]+ 381,4 por LCMS. Exemplo 55 Síntese de UV-0104
Figure img0101
Preparação de 1:
[00312] Int-A (300 mg, 0,41 mmol), MeOH (10 ml), 6- benzoxazolamina (0,8 eq), AcOH (gato), NaCNBH3 (1,5 eq) reagido à temperatura ambiente. Após 16 horas, o material de partida foi consumido e um produto não polar principal foi observado por TLC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel (100 a 200 mesh) [eluindo com 20% de EtOAc-Hexano] para produzir 200 mg (42% de rendimento) de 1 como xarope espesso incolor. Outra preparação com 1,2 g de Int-A produziu 800 mg de um xarope espesso incolor.
Preparação de UV-0104:
[00313] 1 (100 mg, 0,10 mmol), THF (10 mL), CsF (5,0 eq), TBAF (cat) foram misturados a 0°C, em seguida, elevou-se a temperatura para TA. Após 16 horas, o material de partida foi consumido e um ponto do produto polar foi observado por TLC. LCMS sugeriu 32% de formação de produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o material bruto. Outra preparação foi realizada com 200 mg de 1 (0,20 mmol). Os produtos foram combinados e a HPLC preparativa seguida de liofilização repetida produziu 12,5 mg de UV-0104 como um xarope espesso incolor com -4,5% de NH4OAc. Pureza por HPLC 98,09%, [M+H]+ 380,4 por LCMS. Exemplo 56 Síntese de UV-0105
Figure img0102
Preparação de 2:
[00314] 9H-purin-2-amina (120 mg, 0,92 mmol), Int-A (1,2 eq), MeOH (20 mL), AcOH (gato), NaCNBH3 (1,5 eq) foram reagidos à temperatura ambiente. Após 16 horas, o material de partida foi consumido e um produto não polar principal foi observado por TLC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna [usando 100 a 200 mesh, eluindo com 100% EtOAc] para produzir 150 mg de 2 como um xarope espesso incolor.
Preparação de UV-0105:
[00315] 2 (150 mg, 0,16 mmol), 1,4-dioxano (3 ml), HCl 4 M em 1,4- dioxano (1,5 mL) foram misturados 0°C, em seguida, elevou-se a temperatura até TA. Após 16 horas, o material de partida foi consumido e um ponto do produto polar foi observado por TLC. LCMS sugeriu 32% de formação de produto. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 100 mg de material bruto e a purificação por HPLC preparativa produziu 8,1 mg de UV-0105 como um xarope espesso incolor, com 95,12% de pureza por HPLC, [MH] - 379,2 por LCMS.
Exemplo 57 Citotoxicidade e atividade antiviral in vitro
[00316] Citotoxicidade: Para determinar a citotoxicidade dos compostos nas células Vero, o Ensaio de Viabilidade Celular CellTiter- Glo Luminescent (Promega) foi usado. Os compostos foram testados em 6 a 8 concentrações com três repetições. As condições de controle incluem células tratadas apenas com veículo para definir 100% de células sobreviventes, células mortas com DMSO como um controle de indutores de morte celular, e nenhuma célula para 0% de células sobreviventes. A citotoxicidade é medida após 3 a 5 dias em cultura por alteração/diminuição em unidades relativas de luz (RLUs) em cada amostra, que reflete a quantidade de ATP presente (um indicador de células metabolicamente ativas). O valor de citotoxicidade celular a 50% (CC50) é calculado com base nas RLUs das amostras tratadas com o composto usando de controle somente de veículo, como 100% de sobrevivência e nenhuma célula como a 0% de sobrevivência.
[00317] Atividade antiviral in vitro: Para testar a capacidade dos compostos para reduzir a replicação viral, o ensaio de rendimento de vírus foi realizado e as amostras de sobrenadante foram geradas a partir das células Vero infectadas com vírus incubadas com diferentes concentrações de cada molécula pequena posteriormente enumerada usando uma placa padrão. Os compostos foram testados em 6 concentrações contra o vírus da dengue (sorotipo 2 da DENV, cepa Nova Guiné C) ou vírus da Encefalite Equina Venezuelana (cepa VEEV TC-83). O ensaio é usado para determinar a redução da titulação do vírus após crescimento na presença de concentrações predeterminadas de composto. No ensaio de rendimento, as concentrações testadas começaram em 125 μM com diluições de duas vezes e cada concentração foi testada em duplicata. As diluições de composto foram adicionadas às células a 1 hora antes da infecção, o vírus foi adicionado à monocamada de infecção entre 3 e 5 dias (VEEV e DEN, respectivamente). Após o período de incubação, os sobrenadantes foram colhidos e clarificados em relação a restos de células, e subsequentemente analisados quanto ao teor de vírus usando o ensaio de placas. No ensaio de placas para determinação da titulação, as células Vero foram semeadas em placas de 24 cavidades e deixadas a aderir de um dia para o outro. No dia seguinte, cada um dos sobrenadantes colhidos a partir do ensaio de redução de rendimento foi diluído em série de 10 vezes, o meio de crescimento foi removido e as células foram infectadas com as diluições dos sobrenadantes durante 1 hora. Para o ensaio de VEEV, o inóculo foi removido após 1 hora e 1% de agarose de baixa fusão foi adicionado. Após 2 dias, as células foram fixas e coradas com violeta de cristal. As placas eram quer visíveis como pontos claros em uma camada de células púrpuras ou como pontos púrpuros escuros sobre uma camada de células púrpuras claras. As placas foram contadas e a IC50 foi determinada. Para o ensaio de DENV, após a infecção, 0,8% de metil celulose foi adicionado sem a remoção do inóculo. As placas foram incubadas durante quatro dias, as células foram fixas e permeabilizadas em uma mistura de 80%/20% (v/v) de etanol e metanol. Um anticorpo específico de DENV E (anticorpo monoclonal 4G2, obtido a partir de ATCC) foi adicionado durante uma hora. Após a lavagem, um anticorpo de cabra anticamundongo conjugado com HRP foi adicionado durante uma hora. Focos de infecção viral foram visualizados com um substrato de peroxidase insolúvel (TrueBlue), as placas foram contadas e a IC50 foi calculada. Uma curva 4PL foi usada para gerar 50% da concentração inibidora (IC50) com base na porcentagem de redução do rendimento do vírus em comparação com uma titulação do tipo selvagem (nenhum composto de controle) e estas foram calculadas usando a equação XLFit 205. A Tabela 3 apresenta os resultados da citotoxicidade e da atividade antiviral in vitro (contra o vírus da Dengue e da Encefalite Equina Venezuelana).
Figure img0103
Exemplo 58 Semelhança dos fármacos
[00318] Os ensaios para a semelhança de fármaco (solubilidade, estabilidade microssomal, de ligação da proteína plasmática, efluxo A- B, citocromo CYP450 3A4, de ligação a hERG, e Ames) foram realizados por Cerep (Washington EUA, e França), usando protocolos convencionais para testes in vitro. Os protocolos de ensaio são fornecidos on-line em http://www.cerep.fr/cerep/users/pages/catalog/profiles/catalog.asp e os procedimentos e as concentrações padrões de CEREP foram usados para todos os ensaios.
[00319] Os parâmetros farmacocinéticos in vivo e uma biodisponibilidade oral de UV-0060 foram determinados por Eurofins (Cerep Panlabs, Taiwan). Um estudo farmacocinético após as administrações oral e intravenosa foi realizado usando ratos Sprague- Dawley do sexo masculino. O artigo de teste foi formulado em DMSO a 2%/NaCl a 0,9% e administrado por via oral (PO) a 10 mg/kg e por via intravenosa (IV), a 5 mg/kg para grupos de 3 ratos. O volume de dosagem foi de 10 mL/kg para PO e 5 mL/kg para IV. Ratos pesando 220 ± 20 g foram usados. As amostras de sangue foram recolhidas aos 3, 10, 30, 60, 120, 240, 360, 720 e 1440 minutos após a injeção intravenosa e aos 10, 30, 60, 120, 240, 360, 720 e 1440 minutos após a administração oral. O sangue foi recolhido em tubos revestidos com heparina de lítio, suavemente misturadas, em seguida, mantidos em gelo e centrifugados a 2.500xg durante 15 minutos a 4°C, dentro de 1 hora após a coleta. O plasma foi coletado e mantido congelado a -80°C até processamento adicional. Uma curva de calibração de plasma de 3 a 10000 ng/mL foi gerada usando a oxibutinina como padrão interno. As alíquotas de plasma isentas de fármaco foram misturadas com o composto de teste a níveis de concentração especificados. As amostras de plasma foram processadas usando precipitação com acetonitrila e analisadas por HPLC/MS/MS. As amostras de plasma enriquecidas foram processadas em conjunto com as amostras de plasma desconhecidas usando o mesmo procedimento. A análise de HPLC/MS/MS foi realizada com ionização por eletrospray no modo de íon positivo com o monitoramento de uma reação múltipla. A coluna de HPLC a coluna da Agilent Poroshell 120 CE- CIS, 2,7 μm (3,0 mm x 50 mm, 23°C) com um gradiente de fase móvel de acetonitrila/água/ácido fórmico. Os dados padrões foram ajustados de forma linear com uma ponderação l/x2. A Tabela 4 apresenta os resultados dos ensaios de semelhança de fármaco para UV-5 e UV-0060. Tabela 4.
Figure img0104
[00320] A Tabela 5 apresenta os resultados para os parâmetros de ADME in vivo em espécies de roedores. Tabela 5.
Figure img0105
[00321] Embora o exposto anteriormente se refira a modalidades preferenciais específicas, deverá ser entendido que a presente invenção não é tão limitada. Irá ocorrer para aqueles versados na técnica que várias modificações podem ser feitas às modalidades descritas e que tais modificações pretendem fazer parte do escopo da presente invenção.
[00322] Todas as publicações, pedidos de patentes e patentes citadas neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IA:
Figure img0106
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R é
Figure img0107
em que, opcionalmente, pelo menos um grupo CX em
Figure img0108
em que ainda: cada um dentre W1 a W4 é independentemente selecionado dentre H e grupo alquila C1-C3; R1 é um grupo alquila C1-C12; cada um dentre X1 a X5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, N3, NO2, NH2,
Figure img0109
e e um grupo compreendendo um anel contendo heteroátomo, em que o anel contendo heteroátomo compreende pelo menos um átomo formador de anel selecionado a partir do grupo que consiste em N e O, e em que o anel contendo heteroátomo é um anel de três, quatro, cinco, seis ou sete membros, em que ainda cada um dentre R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, um grupo alquila C1-C3, e hidroxialquila C1-C3; e R4 e R5 são cada um H, ou R4 e R5 são juntos =N-OH, desde que ao R3R2N^
Figure img0110
menos um dentre Xi a X5 seja ou o grupo compreendendo um anel contendo heteroátomo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é
Figure img0111
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um dentre X1 a X5 é
Figure img0112
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são, cada um, metila e R4 e R5 são, cada um, H; em que R2 é hidroxialquila C1-C3 e cada um dentre R3, R4 e R5 é H; ou em que R2 e R3 são, cada um, H e R4 e R5 são em conjunto =N-OH.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um dentre X1 a X5 é o grupo compreendendo um anel contendo heteroátomo, em que: o anel contendo heteroátomo está diretamente ligado ao anel de R, ou em que o anel contendo heteroátomo está ligado ao anel de R através do grupo alquila C1-C3.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre X1 a X5 é o grupo compreendendo um anel contendo heteroátomo, em que o grupo compreendendo o anel contendo heteroátomo é selecionado dentre:
Figure img0113
Figure img0114
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X2 ou X3 é
Figure img0115
ou um grupo que compreende o anel contendo heteroátomo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que X4 e X5 são, cada um, independentemente selecionados dentre H e NO2, em que ao menos um dentre X4 e X5 é H.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre
Figure img0116
Figure img0117
Figure img0118
Figure img0119
Figure img0120
Figure img0121
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que é uma composição farmacêutica oral.
12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma infecção viral de Dengue em um indivíduo em necessidade do mesmo.
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma infecção viral causada por um vírus pertencente à família Togaviridae em um indivíduo em necessidade do mesmo.
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