JP5241709B2 - デオキシノジリマイシンおよびd−アラビニトールのアナログおよび使用方法 - Google Patents
デオキシノジリマイシンおよびd−アラビニトールのアナログおよび使用方法 Download PDFInfo
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Description
式中、Rは
R’は
R1は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
R2は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W1−4は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され;
X1−5はH、NO2、N3またはNH2から独立に選択され;
Yは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC1−アルキル基であり;ならびに
Zは結合またはNHから選択され;但し
Zが結合である場合には、Yは存在せず、ならびに
ZがNHである場合には、Yはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC1−アルキル基であり;
Z’は結合またはNHである。
式中、
R’は
Qは存在しないか、もしくはCHであり、
但しQが存在しない場合には、OW1も存在せず;
R2は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W1−4は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され;
X1−5はH、NO2、N3またはNH2から独立に選択され;ならびに
Z’は結合またはNHから選択される。
式中、Rは
R1は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W1−4は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され;
X1−5はH、NO2、N3またはNH2から独立に選択され;
Yは存在しないか、もしくはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC1−アルキル基であり;ならびに
Zは結合またはNHから選択され;但し
Zが結合である場合には、Yは存在せず、および
ZがNHである場合には、Yはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC1−アルキル基である。
他のこのような実施形態においては、式IAの化合物はN−(N’−(4’−アジド−2’−ニトロフェニル)−6−アミノヘキシル)−デオキシノジリマイシンである。他のこのような実施形態においては、式IAの化合物はN−(N’−(2’,4’−ジニトロフェニル)−6−アミノヘキシル)−デオキシノジリマイシンである。
式中、R’は
R2は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W1−3は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され;
X1−5はH、NO2、N3またはNH2から独立に選択され;ならびに
Z’は結合またはNHから選択される。
例えば、式IIAの化合物は、R2が−(CH2)6−であり;W1−3がHであり;X1がNO2であり;X3がN3であり;X2、X4、およびX5がHであり;ならびにZ’がNHである化合物と、R2が−(CH2)6−であり;W1−3がHであり;X1およびX3がNO2であり;X2、X4、およびX5がHであり;ならびにZ’がNHである化合物を含む。
式中、R’は
R2は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W1−4は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され;
X1−5はH、NO2、N3またはNH2から独立に選択され;
Z’は結合またはNHから選択され;ならびに
Qは存在しないか、もしくはCHであり、
但し、Qが存在しない場合には、OW1も存在しない。
この方法のある実施形態においては、この縮合は、式VIの化合物を式Vの化合物により還元的にアミノ化することによるものである。
式中、Rは
R’は
R1は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
R2は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W1−4は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され;
X1−5はH、NO2、N3またはNH2から独立に選択され;
Yは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC1−アルキル基であり;
Zは結合またはNHから選択され;但し
Zが結合である場合には、Yは存在せず、および
ZがNHである場合には、Yはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC1−アルキル基であり;ならびに
Z’は結合またはNHである。
この方法のある実施形態においては、R1またはR2は1から8個の炭素原子を有する。他の実施形態においては、X1およびX3はNO2であり、X2、X4、およびX5はHである。なお他の実施形態においては、X1はNO2であり、X3はN3であり、X2、X4、およびX5はHである。なお更なる実施形態においては、YはCH2である。
式中、Rは
R’は
R1は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
R2は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W1−4は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され;
X1−5はH、NO2、N3またはNH2から独立に選択され;
Yは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC1−アルキル基であり;
Zは結合またはNHから選択され;但し
Zが結合である場合には、Yは存在せず、および
ZがNHである場合には、Yはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC1−アルキル基であり;ならびに
Z’は結合またはNHである。
式中、Rは
R’は
R1は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
R2は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W1−4は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され;
X1−5はH、NO2、N3またはNH2から独立に選択され;
Yは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC1−アルキル基であり;
Zは結合またはNHから選択され;但し
Zが結合である場合には、Yは存在せず、
ZがNHである場合には、Yはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC1−アルキル基であり;ならびに
Z’は結合またはNHである。
N−(N’−(4’アジド−2’−ニトロフェニル)−6−アミノヘキシル)−DNJ(NAP−DNJ)の合成
4−フルオロ−3−ニトロフェニルアジド(FNAP)中の芳香族フッ素を6−アミノヘキサノールにより直接置換することによって、所望のアルコールを作製し、これをアルデヒドに酸化する。スキームIIに示すように、得られたアルデヒドをDNJによる還元的アミノ化にかけて、最終生成物を得る。
質量分析法:m/z(ES+):425.33([M+H]+,100%);HRMS(ES+):実測値425.2152([M+H]+)、計算値426.2149。
N−(N’−(2,4−ジニトロフェニル)−6−アミノヘキシル)−DNJ(NDP−DNJ)の合成
2,4−ジニトロフルオロベンゼン(サンガー試剤)中の芳香族フッ素を6−アミノヘキサノールにより直接置換することによって、所望のアルコールを作製し、これをアルデヒドに酸化する。得られたアルデヒドをDNJによる還元的アミノ化にかけて、最終生成物を得る(スキームIII)。
N−(アルキルフェニル)−DNJ誘導体の合成
下記でスキームIVに示すように、N−アルキルフェニル−DNJ化合物をフェニルカルボン酸から作製することができる。スキームIVにおいては、4−フェニル酪酸を2,4−ジニトロフェニル酪酸に変換し、続いて4−ニトロ基をアミンに還元し、2−ニトロ−4−アジドフェニル酪酸に変換する。次に、2−ニトロ−4−アジドフェニル酪酸を対応する酸クロリドに変換し、続いてアルデヒドに還元することにより、このアルデヒドを作製することができる。得られたアルデヒドをDNJによる還元的アミノ化にかけて、最終生成物を得る。別法としては、D−アラビニトールをDNJの代わりに使用して、対応するD−アラビニトール化合物を生成させ得る。
公知の方法(H. R. Mellor et al., Cellular Effects of Deoxynojirimycin Analogues: Inhibition of N-linked Oligosaccharide Processing and Generation of Free Glucosylated Oligosaccharides,381 Biochem. J. 867-875(2004))を改変することによるアッセイ方法を用いて、細胞に及ぼすER−グルコシダーゼ阻害剤の効果を評価した。細胞質ゾル中で分解される誤って折り畳まれたタンパク質を生成するイミノ糖処理の後の遊離オリゴサッカライドの検出は、細胞内ER侵入およびイミノ糖によるα−グルコシダーゼIおよびIIの糖タンパク質プロセシングの阻害の正確な尺度である。
α−グルコシダーゼIおよびIIのインビトロ阻害
下記に示すように2−AAにより標識化されたα−グルコシダーゼIおよびα−グルコシダーゼII基質に対する阻害剤濃度の範囲を用いて、IC50値を生成した。N−ブチル−DNJ(NB−DNJ)による阻害を比較で示す。
HL60細胞を種々の濃度のNAP−DNJ、DNP−DNJ、およびNB−DNJ(阻害剤リフェレンスとして)と共に24時間インキュベートし、遊離オリゴサッカライドを単離し、標識付けし、ならびにNP−HPLC(図1)によりキャラクタリゼーションした。図1は、コントロール細胞(a);NAP−DNJ(50μM)処理細胞(b);DNP−DNJ(50μM)処理細胞(c)、およびNB−DNJ(1mM)処理細胞(d)から単離されたFOSに対するNP−HPLC結果を示す。質量分析法と、精製グルコシダーゼおよびマンノシダーゼを用いて消化することにより構造を特定化した公知の、精製された標準に参照することにより、ピークを割り当てた。
以上の開示より、本発明の具体例として以下の発明が挙げられる。
[1] 式I
の化合物であって、
式中、Rは
であり;
R 1 は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W 1−4 は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され;
X 1−5 はH、NO 2 、N 3 またはNH 2 から独立に選択され;
Yは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC 1 −アルキル基であり;ならびに
Zは結合またはNHから選択され;但し
Zが結合である場合には、Yは存在せず、および
ZがNHである場合には、Yはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC 1 −アルキル基である、
化合物。
[2] R 1 が1から8個の炭素原子を有する非置換もしくは置換のアルキル基である、[1]に記載の化合物。
[3] ZがNHである、[1]に記載の化合物。
[4] X 1 およびX 3 がNO 2 であり;ならびにX 2 、X 4 およびX 5 がHである、[1]に記載の化合物。
[5] X 1 がNO 2 であり;X 3 がN 3 であり;ならびにX 2 、X 4 およびX 5 がHである、[1]に記載の化合物。
[6] W 1−4 がHである、[1]に記載の化合物。
[7] YがCH 2 である、[1]に記載の化合物。
[8] 式Iの化合物が式IA
の化合物の構造を有する、[1]に記載の化合物。
[9] R 1 が−(CH 2 ) 5 −であり;W 1−4 がHであり;X 1 がNO 2 であり;X 3 がN 3 であり;X 2 、X 4 およびX 5 がHであり;Yが−(CH 2 )−であり;ならびにZがNHである、[8]に記載の化合物。
[10] R 1 が−(CH 2 ) 5 −であり;W 1−4 がHであり;X 1 およびX 3 がNO 2 であり;X 2 、X 4 およびX 5 がHであり;Yが−(CH 2 )−であり;ならびにZがNHである、[8]に記載の化合物。
[11] [1]に記載の化合物および医薬的に許容し得るキャリアを含む組成物。
[12] 式II
の化合物であって、
式中、R’は
であり;
R 2 は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W 1−3 は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基であり;
X 1−5 はH、NO 2 、N 3 またはNH 2 から独立に選択され;ならびに
Z’は結合またはNHから選択される、
化合物。
[13] R 2 が1から8個の炭素原子を有する非置換もしくは置換のアルキル基である、[12]に記載の化合物。
[14] Z’がNHである、[12]に記載の化合物。
[15] X 1 およびX 3 がNO 2 であり;ならびにX 2 、X 4 およびX 5 がHである、[12]に記載の化合物。
[16] X 1 がNO 2 であり;X 3 がN 3 であり;ならびにX 2 、X 4 、およびX 5 がHである、[12]に記載の化合物。
[17] W 1−3 がすべてHである、[12]に記載の化合物。
[18] 式IIの化合物が式IIA
の化合物の構造を有する、[12]に記載の化合物。
[19] R 2 が−(CH 2 ) 6 −であり;W 1−3 がHであり;X 1 がNO 2 であり;X 3 がN 3 であり;X 2 、X 4 、およびX 5 がHであり;ならびにZ’がNHである、[18]に記載の化合物。
[20] R 2 が−(CH 2 ) 6 −であり;W 1−3 がHであり;X 1 およびX 3 がNO 2 であり;X 2 、X 4 およびX 5 がHであり;ならびにZ’がNHである、[18]に記載の化合物。
[21] [13]に記載の化合物および医薬的に許容し得るキャリアを含む組成物。
[22] 式III
の化合物を作製することを含む方法であって、式IV
の化合物を式V
の化合物と縮合することにより、
式中、
R’は
であり;
Qは存在しないか、もしくはCHであり、
但しQが存在しない場合には、OW 1 も存在せず;
R 2 は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W 1−4 は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基であり;
X 1−5 はH、NO 2 、N 3 またはNH 2 から独立に選択され;ならびに
Z’は結合またはNHから選択される、
方法。
[23] 縮合が式VIの化合物を式Vの化合物により還元的にアミノ化することによる、[22]に記載の方法。
[24] 式IVの化合物が式VI
の化合物をHO−R 2 −NH 2 により芳香族フッ素置換して、式VII
の化合物を形成し、式VIIの化合物を酸化して、式IVの化合物を得ることにより作製される、[22]に記載の方法。
[25] 式IIIの化合物が式IIIA
の化合物の立体構造を有する、[22]に記載の方法。
[26] α−グルコシダーゼを、式Iもしくは式II
の化合物またはこれらの塩、またはこれらの任意の2つ又はそれ以上の混合物により阻害することを含む方法であって、
式中、Rは
であり;
R’は
であり;
R 1 は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
R 2 は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W 1−4 は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され;
X 1−5 はH、NO 2 、N 3 またはNH 2 から独立に選択され;
Yは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC 1 −アルキル基であり;
Zは結合またはNHから選択され;但し
Zが結合である場合には、Yは存在せず、
ZがNHである場合には、Yはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC 1 −アルキル基であり;ならびに
Z’は結合またはNHである、
方法。
[27] R 1 またはR 2 が1から8個の炭素原子を有する、[26]に記載の方法。
[28] X 1 およびX 3 がNO 2 であり;ならびに
X 2 、X 4 およびX 5 がHである、
[26]に記載の方法。
[29] X 1 がNO 2 であり;X 3 がN 3 であり;ならびにX 2 、X 4 およびX 5 がHである、[26]に記載の方法。
[30] α−グルコシダーゼがα−グルコシダーゼIまたはα−グルコシダーゼIIである、[26]に記載の方法。
[31] 化合物の塩が医薬的に許容し得る塩である、[26]に記載の方法。
[32] 式Iの化合物が式のIA
の化合物の立体構造を有し、式IIの化合物が式IIA
の化合物の立体構造を有する、[26]に記載の方法。
[33] 化合物をα−グルコシダーゼの存在下において光分解することを更に含む、[26]に記載の方法。
[34] α−グルコシダーゼが標識化された基質の存在下において阻害される、[26]に記載の方法。
[35] α−グルコシダーゼを式の式Iもしくは式II
の化合物またはこれらの塩、またはこれらの任意の2つ又はそれ以上の混合物と接触させることにより、オリゴサッカライドからグルコース残基を除去することを阻害することを含む方法であって、
式中、Rは
であり;
R’は
であり;
R 1 は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
R 2 は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W 1−4 は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され;
X 1−5 はH、NO 2 、N 3 またはNH 2 から独立に選択され;
Yは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC 1 −アルキル基であり;
Zは結合またはNHから選択され;但し
Zが結合である場合には、Yは存在せず、
ZがNHである場合には、Yはカルボニル以外の置換もしくは非置換のC 1 −アルキル基であり;ならびに
Z’は結合またはNHである、
方法。
Claims (9)
- 式IA
の化合物であって、
式中、Rは
であり;
R1は置換もしくは非置換のアルキル基であり;
W1−4は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され;
X1−5はH、NO2、N3またはNH2から独立に選択され;
Yは、カルボニル以外の置換もしくは非置換のC1−アルキル基であり;ならびに
ZはNHである、
化合物。 - R 1 が置換もしくは非置換のブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基またはオクチル基である、請求項1に記載の化合物。
- X1 およびX3 がNO2であり;ならびに
X2、X4およびX5がHである、
請求項1または2に記載の化合物。 - X 1 がNO 2 であり;
X 3 がN 3 であり;ならびに
X 2 、X 4 およびX 5 がHである、
請求項1または2に記載の化合物。 - W1−4がHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが−(CH 2 )−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が−(CH2)5−であり;
W1−4がHであり;
X1がNO2であり;
X3がN 3 であり;
X2、X4およびX5がHであり;ならびに
Yが−(CH2)−である、
請求項1に記載の化合物。 - R 1 が−(CH 2 ) 5 −であり;
W 1−4 がHであり;
X 1 およびX 3 がNO 2 であり;
X 2 、X 4 およびX 5 がHであり;ならびに
Yが−(CH 2 )−である、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物および医薬的に許容し得るキャリアを含む医薬組成物。
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