JP2013129662A - デオキシノジリマイシンおよびｄ−アラビニトールのアナログおよび使用方法 - Google Patents
デオキシノジリマイシンおよびｄ−アラビニトールのアナログおよび使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】新規なイミノ糖化合物を提供すること。
【解決手段】種々の方法により作製される新規なイミノ糖化合物が提供される。本出願の
新規なイミノ糖はデオキシノジリマイシンアナログである。例示の作製方法において、ア
ルデヒドとピペリジニル化合物もしくはピロリジニル化合物との縮合反応が含まれる。こ
のイミノ糖化合物を使用して、細胞内のグルコシダーゼを阻害できる。さらに、本発明の
化合物を使用して、例えば、哺乳類に感染するウイルスを阻害することができる。
【選択図】なし
【解決手段】種々の方法により作製される新規なイミノ糖化合物が提供される。本出願の
新規なイミノ糖はデオキシノジリマイシンアナログである。例示の作製方法において、ア
ルデヒドとピペリジニル化合物もしくはピロリジニル化合物との縮合反応が含まれる。こ
のイミノ糖化合物を使用して、細胞内のグルコシダーゼを阻害できる。さらに、本発明の
化合物を使用して、例えば、哺乳類に感染するウイルスを阻害することができる。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般的に、Ｎ−アルキル化イミノ糖アナログ、これらの作製、およびこれら
の使用に関する。特に、デオキシノジリマイシンおよびＤ−アラビニトールのアナログ、
新規作製方法、このようなアナログを含有する組成物、およびこれらの使用が具体化され
る。
の使用に関する。特に、デオキシノジリマイシンおよびＤ−アラビニトールのアナログ、
新規作製方法、このようなアナログを含有する組成物、およびこれらの使用が具体化され
る。
デオキシノジリマイシン（ＤＮＪ）と、この化合物の特定のＮ−アルキル化修飾物は、
強力な小胞体（ＥＲ）α−グルコシダーゼＩおよびＩＩ阻害剤である(T. D. Butters, et
al. Molecular Requirements of Imino Sugars for the Selective Control of N-Linke
d Glycosylation and Glycosphingolipid Biosynthesis,11 Tetrahedron:Asymmetry 113-
124(2000))。イミノ糖は、細胞質ゾル中のイミノ糖濃度が細胞外濃度と平衡になるように
、原形質膜を急速かつ効率的に横断する(H. R. Mellor, et al., Cellular Effects of D
eoxynojirimycin Analogues: Uptake, Retention and Inhibition of Glycosphingolipid
Biosynthesis, 381 Biochem. J. 861-866(2004))。
強力な小胞体（ＥＲ）α−グルコシダーゼＩおよびＩＩ阻害剤である(T. D. Butters, et
al. Molecular Requirements of Imino Sugars for the Selective Control of N-Linke
d Glycosylation and Glycosphingolipid Biosynthesis,11 Tetrahedron:Asymmetry 113-
124(2000))。イミノ糖は、細胞質ゾル中のイミノ糖濃度が細胞外濃度と平衡になるように
、原形質膜を急速かつ効率的に横断する(H. R. Mellor, et al., Cellular Effects of D
eoxynojirimycin Analogues: Uptake, Retention and Inhibition of Glycosphingolipid
Biosynthesis, 381 Biochem. J. 861-866(2004))。
細胞質ゾルにおいては、イミノ糖は、シス−ゴルジの細胞質ゾル側でセラミド特異的グ
ルコシルトランスフェラーゼと直接に相互作用して、糖脂質生合成を阻害する。しかしな
がら、グルコシダーゼ阻害によるＮ−結合型プロセシングを調節するためには、イミノ糖
はＥＲ内腔に侵入しなければならない。ＥＲへの侵入の速度は未知であるが、イミノ糖の
濃度は、ＥＲ内腔中では細胞に外因的に供給される濃度よりもずっと低いと仮定される。
このことに対する証拠は、ＥＲグルコシダーゼＩの阻害に必要とされる濃度が測定され、
精製酵素をインビトロで阻害する濃度の１，０００〜１０，０００倍をしばしば必要とす
るという実験から得られる(L. A. van den Broek, et al., Synthesis of Oxygen-Substi
tuted N-Alkyl 1-Deoxynojirimycin Derivatives:Aza Sugar α-Glusosidase Inhibitors
Showing Antiviral(HIV-I) and Immunosuppressive Activity, 113 Recueil des Travau
x Chimiques des Pays-Bas 507-516.(1994))。
ルコシルトランスフェラーゼと直接に相互作用して、糖脂質生合成を阻害する。しかしな
がら、グルコシダーゼ阻害によるＮ−結合型プロセシングを調節するためには、イミノ糖
はＥＲ内腔に侵入しなければならない。ＥＲへの侵入の速度は未知であるが、イミノ糖の
濃度は、ＥＲ内腔中では細胞に外因的に供給される濃度よりもずっと低いと仮定される。
このことに対する証拠は、ＥＲグルコシダーゼＩの阻害に必要とされる濃度が測定され、
精製酵素をインビトロで阻害する濃度の１，０００〜１０，０００倍をしばしば必要とす
るという実験から得られる(L. A. van den Broek, et al., Synthesis of Oxygen-Substi
tuted N-Alkyl 1-Deoxynojirimycin Derivatives:Aza Sugar α-Glusosidase Inhibitors
Showing Antiviral(HIV-I) and Immunosuppressive Activity, 113 Recueil des Travau
x Chimiques des Pays-Bas 507-516.(1994))。
ＥＲの内腔に接近した後、ＤＮＪアナログは、α−グルコシダーゼＩおよびＩＩにより
仲介されるグルコース残基の除去を阻害し、ハイパーグルコシル化Ｎ−結合型オリゴサッ
カライドを含有するタンパク質を形成する。このタンパク質は、タンパク質折り畳みの品
質管理に関与するシャペロンのカルネキシンおよびカルレティキュリンと相互作用するこ
とができなくてもよい(R. G. Spiro, et al., Definition of the Lectin-like Properti
es of the Molecular Chaperone, Calreticulin, and Demonstration of Its Copurifica
tion with Endomannosidase from Rat Liver Golgi, 271 J. Biol. Chem. 11588-11594(1
996))。ハイパーグルコシル化グリカンを含むあるタンパク質は、ゴルジ中でエンド−α
（ｌ，２）マンノシダーゼによりさらにプロセシングでき、これによってグルコシダーゼ
阻害により引き起こされるオリゴサッカライドプロセシングにおける阻止を回避する(K.
Fujimoto, K., et al., α-Glucosidase II-deficient Cells Use Endo α-Mannosidase
as a Bypass Route for N-linked Oligosaccharide Processing, 266 J. Biol. Chem. 35
71-3578(1991); S. E. Moore, et al., Demonstration That Golgi Endo-α-D-mannosida
se Provides a Glucosidase-independent Pathway for the Formation of Complex N-Lin
ked Oligosaccharides of Glycoproteins, 265 J. Biol. Chem. 13104-13112(1990))。
仲介されるグルコース残基の除去を阻害し、ハイパーグルコシル化Ｎ−結合型オリゴサッ
カライドを含有するタンパク質を形成する。このタンパク質は、タンパク質折り畳みの品
質管理に関与するシャペロンのカルネキシンおよびカルレティキュリンと相互作用するこ
とができなくてもよい(R. G. Spiro, et al., Definition of the Lectin-like Properti
es of the Molecular Chaperone, Calreticulin, and Demonstration of Its Copurifica
tion with Endomannosidase from Rat Liver Golgi, 271 J. Biol. Chem. 11588-11594(1
996))。ハイパーグルコシル化グリカンを含むあるタンパク質は、ゴルジ中でエンド−α
（ｌ，２）マンノシダーゼによりさらにプロセシングでき、これによってグルコシダーゼ
阻害により引き起こされるオリゴサッカライドプロセシングにおける阻止を回避する(K.
Fujimoto, K., et al., α-Glucosidase II-deficient Cells Use Endo α-Mannosidase
as a Bypass Route for N-linked Oligosaccharide Processing, 266 J. Biol. Chem. 35
71-3578(1991); S. E. Moore, et al., Demonstration That Golgi Endo-α-D-mannosida
se Provides a Glucosidase-independent Pathway for the Formation of Complex N-Lin
ked Oligosaccharides of Glycoproteins, 265 J. Biol. Chem. 13104-13112(1990))。
誤って折り畳まれたタンパク質のＥＲからの除去と、遊離オリゴサッカライド（ＦＯＳ
）の生成は、正常な細胞過程である。カルネキシン依存性もしくはカルレティキュリン依
存性の異常に折り畳まれたタンパク質と、ハイパーグルコキシル化された異常に折り畳ま
れたタンパク質は、Ｓｅｃ６ｌｐチャンネル経由でＥＲから細胞質ゾルの中に最終的に移
動され(E.J. Wiertz, et al., Sec6l-mediated Transfer of a Membrane Protein from t
he Endoplasmic Reticulum to the Proteasome for Destruction, 384 Nature 432-438(1
996))、ここでＮ−結合型オリゴサッカライドが細胞質ゾルペプチドのＮ−グリカナーゼ
（ＰＮＧａｓｅ）（Ｓｅｃ６ｌｐチャンネルと直接的に相互作用していてもしていなくて
もよい）により解放されて、ＦＯＳを生成する(G. Li, et al., Multiple Modes of Inte
raction of the Deglycosylation Enzyme, Mouse Peptide N-glycanase, with the Prote
asome, 102 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 15809-15814(2005); Spiro, R. G., Role of N
-linked Polymannose Oligosaccharides in Targeting Glycoproteins for Endoplasmic
Reticulum-associated Degradation,61 Cell Mol. Life Sci.1025-1041(2004))。この、
ＥＲから細胞質ゾルへの選択的タンパク質輸送、それに続くプロテアゾーム分解の過程は
、ＥＲ関連分解（ＥＲＡＤ）として知られている。細胞質中で生成されるＦＯＳは、タン
パク質ゾル酵素、例えばエンド−Ｒ−Ｎアセチルグルコサミニダーゼ（ＥｎＧＮａｓｅ）
(T. Suzuki, et al., Endo-β-N-acetylglucosaminidase, an Enzyme Involved in Proce
ssing of Free Oligosaccharides in the Cytosol,99 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 9691
-9696(2002))および細胞質ゾルα-マンノシダーゼ(V. A. Shoup, et al. Purification a
nd Characterization of the α-D-Mannosidase of Rat Liver Cytosol,251 J. Biol. Ch
em. 3845-3852(1976))により作用され、Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ１（Ｍ５Ｎ）種を形成し、
これは最終的にリソソームに輸送される。しかしながら、伝えられるところによるとグル
コシル化されたＦＯＳは分解のためにリソソームに侵入することができず(A. Saint-Pol,
et al., Cytosol-to-lysosome Transport of Free Polymannose-type Oligosaccharides
, 274 J. Biol. Chem. 13547-13555(1999))、これらグルコシル化ＦＯＳの最後はまだ決
定されない状態に留まる。Ｇｌｃ１Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ１を含む、少ないけれども、検
出可能な量の他のＦＯＳがＭ５Ｎに加えて細胞中に存在し、ＥＲＡＤに対する正常なデフ
ォルトの経路を説明する(H. R. Mellor et al., Cellular Effects of Deoxynojirimycin
Analogues: Inhibition of N-linked Oligosaccharide Processing and Generation of
Free Glucosylated Oligosaccharides, 381 Biochem. J. 867-875(2004))。
）の生成は、正常な細胞過程である。カルネキシン依存性もしくはカルレティキュリン依
存性の異常に折り畳まれたタンパク質と、ハイパーグルコキシル化された異常に折り畳ま
れたタンパク質は、Ｓｅｃ６ｌｐチャンネル経由でＥＲから細胞質ゾルの中に最終的に移
動され(E.J. Wiertz, et al., Sec6l-mediated Transfer of a Membrane Protein from t
he Endoplasmic Reticulum to the Proteasome for Destruction, 384 Nature 432-438(1
996))、ここでＮ−結合型オリゴサッカライドが細胞質ゾルペプチドのＮ−グリカナーゼ
（ＰＮＧａｓｅ）（Ｓｅｃ６ｌｐチャンネルと直接的に相互作用していてもしていなくて
もよい）により解放されて、ＦＯＳを生成する(G. Li, et al., Multiple Modes of Inte
raction of the Deglycosylation Enzyme, Mouse Peptide N-glycanase, with the Prote
asome, 102 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 15809-15814(2005); Spiro, R. G., Role of N
-linked Polymannose Oligosaccharides in Targeting Glycoproteins for Endoplasmic
Reticulum-associated Degradation,61 Cell Mol. Life Sci.1025-1041(2004))。この、
ＥＲから細胞質ゾルへの選択的タンパク質輸送、それに続くプロテアゾーム分解の過程は
、ＥＲ関連分解（ＥＲＡＤ）として知られている。細胞質中で生成されるＦＯＳは、タン
パク質ゾル酵素、例えばエンド−Ｒ−Ｎアセチルグルコサミニダーゼ（ＥｎＧＮａｓｅ）
(T. Suzuki, et al., Endo-β-N-acetylglucosaminidase, an Enzyme Involved in Proce
ssing of Free Oligosaccharides in the Cytosol,99 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 9691
-9696(2002))および細胞質ゾルα-マンノシダーゼ(V. A. Shoup, et al. Purification a
nd Characterization of the α-D-Mannosidase of Rat Liver Cytosol,251 J. Biol. Ch
em. 3845-3852(1976))により作用され、Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ１（Ｍ５Ｎ）種を形成し、
これは最終的にリソソームに輸送される。しかしながら、伝えられるところによるとグル
コシル化されたＦＯＳは分解のためにリソソームに侵入することができず(A. Saint-Pol,
et al., Cytosol-to-lysosome Transport of Free Polymannose-type Oligosaccharides
, 274 J. Biol. Chem. 13547-13555(1999))、これらグルコシル化ＦＯＳの最後はまだ決
定されない状態に留まる。Ｇｌｃ１Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ１を含む、少ないけれども、検
出可能な量の他のＦＯＳがＭ５Ｎに加えて細胞中に存在し、ＥＲＡＤに対する正常なデフ
ォルトの経路を説明する(H. R. Mellor et al., Cellular Effects of Deoxynojirimycin
Analogues: Inhibition of N-linked Oligosaccharide Processing and Generation of
Free Glucosylated Oligosaccharides, 381 Biochem. J. 867-875(2004))。
Ｎ−結合型オリゴサッカライドのα−グルコシダーゼ仲介の加水分解の速度を決める細
胞ベースのＥＲα−グルコシダーゼアッセイの発展は、タンパク質が阻害剤の存在におい
てＥＲ中で折り畳まれる時、生合成経路におけるオリゴサッカライド中間体の重要な原理
を明らかにし、タンパク質の誤った折り畳みに対する効果の予測、すなわちウイルス感染
性を阻害するための強力な治療法として提案されてきた戦略に使用可能である(R. A. Dwe
k, et al., Targeting Glycosylation as a Therapeutic Approach,1 Nat. Rev. Drug Di
scov.65-75(2002))。
胞ベースのＥＲα−グルコシダーゼアッセイの発展は、タンパク質が阻害剤の存在におい
てＥＲ中で折り畳まれる時、生合成経路におけるオリゴサッカライド中間体の重要な原理
を明らかにし、タンパク質の誤った折り畳みに対する効果の予測、すなわちウイルス感染
性を阻害するための強力な治療法として提案されてきた戦略に使用可能である(R. A. Dwe
k, et al., Targeting Glycosylation as a Therapeutic Approach,1 Nat. Rev. Drug Di
scov.65-75(2002))。
T. D. Butters, et al.11 Tetrahedron:Asymmetry 113-124(2000)
H. R. Mellor, et al., 381 Biochem. J. 861-866(2004)
L. A. van den Broek, et al.,113 Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 507-516.(1994)
R. G. Spiro, et al., 271 J. Biol. Chem. 11588-11594(1996)
K. Fujimoto, K., et al., 266 J. Biol. Chem. 3571-3578(1991)
S. E. Moore, et al., 265 J. Biol. Chem. 13104-13112(1990)
E.J. Wiertz, et al., 384 Nature 432-438(1996)
Spiro, R. G., 61 Cell Mol. Life Sci.1025-1041(2004)
G. Li, et al., 102 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 15809-15814(2005)
T. Suzuki, et al., 99 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 9691-9696(2002)
V. A. Shoup, et al., 251 J. Biol. Chem. 3845-3852(1976)
A. Saint-Pol, et al., 274 J. Biol. Chem. 13547-13555(1999)
H. R. Mellor et al., 381 Biochem. J. 867-875(2004)
R. A. Dwek, et al., 1 Nat. Rev. Drug Discov.65-75(2002)
一つの態様においては、式Ｉおよび式ＩＩ
の新規イミノ糖化合物が提供され、
式中、Ｒは
であり；
Ｒ’は
であり；
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキル基で
あり；ならびに
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、ならびに
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキ
ル基であり；
Ｚ’は結合またはＮＨである。
式中、Ｒは
Ｒ’は
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキル基で
あり；ならびに
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、ならびに
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキ
ル基であり；
Ｚ’は結合またはＮＨである。
別の態様においては、式ＩＩＩ
の化合物を作製するための方法が提供され、この方法は、式ＩＶ
の化合物を式Ｖ
の化合物と縮合することを含み、
式中、
Ｒ’は
であり；
Ｑは存在しないか、もしくはＣＨであり、
但しＱが存在しない場合には、ＯＷ１も存在せず；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨから選択される。
式中、
Ｒ’は
Ｑは存在しないか、もしくはＣＨであり、
但しＱが存在しない場合には、ＯＷ１も存在せず；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨから選択される。
別の態様においては、α−グルコシダーゼを式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、これら
の塩、またはこれらの任意の２つ又はそれ以上の混合物により阻害する方法が提供される
。
の塩、またはこれらの任意の２つ又はそれ以上の混合物により阻害する方法が提供される
。
なお別の態様においては、α−グルコシダーゼを式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、こ
れらの塩、またはこれらの塩またはこれらの任意の２つ又はそれ以上の混合物と接触させ
ることにより、オリゴサッカライドからグルコース残基を除去することを阻害する方法が
提供される。
れらの塩、またはこれらの塩またはこれらの任意の２つ又はそれ以上の混合物と接触させ
ることにより、オリゴサッカライドからグルコース残基を除去することを阻害する方法が
提供される。
別の態様においては、ウイルスに感染した哺乳類細胞を式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物
、式ＩＩＩの化合物、医薬的に許容し得るこれらの塩またはこれらの任意の２つ又はそれ
以上の混合物と、ウイルスの阻害に有効な量で接触させることを含む、哺乳類に感染する
ウイルスを阻害する方法が提供される。
、式ＩＩＩの化合物、医薬的に許容し得るこれらの塩またはこれらの任意の２つ又はそれ
以上の混合物と、ウイルスの阻害に有効な量で接触させることを含む、哺乳類に感染する
ウイルスを阻害する方法が提供される。
「ＡＡ」はアントラニル酸に対する略号である。
「ＤＮＪ」はデオキシノジリマイシンに対する略号である。
「ＥＲ」は小胞体に対する略号である。
「ＥＲＡＤ」は小胞体関連分解に対する略号である。
「ＦＯＳ」は遊離オリゴサッカライドを指す略号である。
「ＮＡＰ−ＤＮＪ」はＮ−（Ｎ’−{４’アジド−２’−ニトロフェニル）−６−アミ
ノヘキシル）−デオキシノジリマイシンに対する略号である。
ノヘキシル）−デオキシノジリマイシンに対する略号である。
「ＮＤＰ−ＤＮＪ」はＮ−（Ｎ’− {２，４−ジニトロフェニル）−６−アミノヘキシ
ル）−デオキシノジリマイシンに対する略号である。
ル）−デオキシノジリマイシンに対する略号である。
「ＮＰ−ＨＰＬＣ」は順相高性能液体クロマトグラフィに対する略号である。
「Ｔｒｉｓ」はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンに対する略号である。
本明細書中で使用される時、「光親和性標識化」は、生体分子と特異的に結合する光化
学的に反応性の種が光励起されて、通常中間体経由で生体分子に標識を共有結合的に結合
させる手法を指す。
学的に反応性の種が光励起されて、通常中間体経由で生体分子に標識を共有結合的に結合
させる手法を指す。
一般に、「置換された」は、含有される水素原子に対する１つ又はそれ以上の結合が非
水素もしくは非炭素原子に対する結合により置き換えられる、下記に定義するような官能
基を指す。置換基は、炭素もしくは水素原子に対する１つ又はそれ以上の結合が二重結合
または三重結合を含むヘテロ原子に対する１つ又はそれ以上の結合により置き換えられる
基も含む。ある実施形態においては、置換基は、１、２、３、４、５もしくは６個の置換
基を有する。置換基の例は、限定ではないが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、お
よびＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキンオキシ基、アリール
オキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環状オキシおよびヘテロ環状アルコキシ基；カル
ボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；エーテル；ウレタン；オキシム；ヒドロキ
シルアミン；アルコキシアミン；チオール；スルフィド、例えばアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状基およびヘテロ環状アルキル
スルフィド基；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ−オ
キシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；ウレア；アミジン；グ
アニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオ
シアネート；イミン；およびニトリルを含む。
水素もしくは非炭素原子に対する結合により置き換えられる、下記に定義するような官能
基を指す。置換基は、炭素もしくは水素原子に対する１つ又はそれ以上の結合が二重結合
または三重結合を含むヘテロ原子に対する１つ又はそれ以上の結合により置き換えられる
基も含む。ある実施形態においては、置換基は、１、２、３、４、５もしくは６個の置換
基を有する。置換基の例は、限定ではないが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、お
よびＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキンオキシ基、アリール
オキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環状オキシおよびヘテロ環状アルコキシ基；カル
ボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；エーテル；ウレタン；オキシム；ヒドロキ
シルアミン；アルコキシアミン；チオール；スルフィド、例えばアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状基およびヘテロ環状アルキル
スルフィド基；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ−オ
キシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；ウレア；アミジン；グ
アニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオ
シアネート；イミン；およびニトリルを含む。
置換環基、例えば置換シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ環状基およびヘテロアリ
ール基は、水素原子に対する結合が炭素原子に対する結合により置き換えられる環および
縮合環系も含む。それゆえ、置換シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ環状基およびヘ
テロアリール基は、下記に定義するようにアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基
によっても置換され得る。
ール基は、水素原子に対する結合が炭素原子に対する結合により置き換えられる環および
縮合環系も含む。それゆえ、置換シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ環状基およびヘ
テロアリール基は、下記に定義するようにアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基
によっても置換され得る。
アルキル基は、ある実施形態においては１から約２０個の炭素原子、他の実施形態にお
いては１から１２個の炭素原子、さらに他の実施形態においては１から８個の炭素原子を
有する直鎖および分岐のアルキル基とシクロアルキル基とを含む。直鎖アルキル基の例は
、限定ではないが、１から８個の炭素原子を含む基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基およびｎ−
オクチル基を含む。分岐アルキル基の例は、限定ではないが、イソプロピル基、イソ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基および２，２−ジメチ
ルプロピル基を含む。アルキル基は置換もしくは非置換のものであり得る。代表的な置換
アルキル基は、上に列挙した基、例えばアミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、
カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびＦ基、Ｃｌ基、Ｂｒ基、Ｉ基の
いずれかにより１回又はそれ以上置換され得る。
いては１から１２個の炭素原子、さらに他の実施形態においては１から８個の炭素原子を
有する直鎖および分岐のアルキル基とシクロアルキル基とを含む。直鎖アルキル基の例は
、限定ではないが、１から８個の炭素原子を含む基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基およびｎ−
オクチル基を含む。分岐アルキル基の例は、限定ではないが、イソプロピル基、イソ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基および２，２−ジメチ
ルプロピル基を含む。アルキル基は置換もしくは非置換のものであり得る。代表的な置換
アルキル基は、上に列挙した基、例えばアミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、
カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびＦ基、Ｃｌ基、Ｂｒ基、Ｉ基の
いずれかにより１回又はそれ以上置換され得る。
シクロアルキル基は、環状アルキル基、例えば限定ではないが、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオ
クチル基である。ある実施形態においては、このシクロアルキル基は３から８個の環員を
有し、他の実施形態においては、環炭素原子数は３から５、６または７の範囲である。シ
クロアルキル基は、単環式、二環式、および多環式環系、例えば下記で述べるような架橋
シクロアルキル基、および縮合環、例えば、限定ではないが、デカリニルなどを更に含む
。シクロアルキル基は置換もしくは非置換のものであり得る。置換シクロアルキル基は、
上記に定義したような非水素および非炭素基により１度又はそれ以上置換され得る。しか
しながら、置換シクロアルキル基は、上記に定義したような直鎖もしくは分岐鎖アルキル
基により置換されている環も含む。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換、もしくは
二度以上置換されたもの、例えば限定ではないが、上に列挙した基のいずれか、例えば、
メチル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アル
コキシ基、およびＦ基、Ｃｌ基、Ｂｒ基、Ｉ基により置換され得る、２，２−、２，３−
、２，４−、２，５−もしくは２，６−二置換シクロヘキシル基であり得る。
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオ
クチル基である。ある実施形態においては、このシクロアルキル基は３から８個の環員を
有し、他の実施形態においては、環炭素原子数は３から５、６または７の範囲である。シ
クロアルキル基は、単環式、二環式、および多環式環系、例えば下記で述べるような架橋
シクロアルキル基、および縮合環、例えば、限定ではないが、デカリニルなどを更に含む
。シクロアルキル基は置換もしくは非置換のものであり得る。置換シクロアルキル基は、
上記に定義したような非水素および非炭素基により１度又はそれ以上置換され得る。しか
しながら、置換シクロアルキル基は、上記に定義したような直鎖もしくは分岐鎖アルキル
基により置換されている環も含む。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換、もしくは
二度以上置換されたもの、例えば限定ではないが、上に列挙した基のいずれか、例えば、
メチル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アル
コキシ基、およびＦ基、Ｃｌ基、Ｂｒ基、Ｉ基により置換され得る、２，２−、２，３−
、２，４−、２，５−もしくは２，６−二置換シクロヘキシル基であり得る。
アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合が２個の炭素原子の間に存在するというこ
とを除いて、上記に定義したような直鎖および分岐鎖のアルキル基およびシクロアルキル
基を含む。このように、アルケニル基は、２から約２０個の炭素原子、通常、２から１２
個の炭素、もしくはある実施形態においては２から８個の炭素原子を有する。例えば、限
定ではないが、とりわけビニル、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｃ
Ｈ３）＝ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロ
ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル
およびヘキサジエニルが含まれる。アルケニル基は置換もしくは非置換のものであり得る
。
とを除いて、上記に定義したような直鎖および分岐鎖のアルキル基およびシクロアルキル
基を含む。このように、アルケニル基は、２から約２０個の炭素原子、通常、２から１２
個の炭素、もしくはある実施形態においては２から８個の炭素原子を有する。例えば、限
定ではないが、とりわけビニル、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｃ
Ｈ３）＝ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロ
ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル
およびヘキサジエニルが含まれる。アルケニル基は置換もしくは非置換のものであり得る
。
アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合が２個の炭素原子の間で存在するというこ
とを異にした直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。このように、アルキニル基は、２から
約２０個の炭素原子、通常、２から１２個の炭素、もしくはある実施形態においては２か
ら８個の炭素原子を有する。例えば、限定ではないが、とりわけ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（
ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡（ＣＨ３）およ
び−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）を含む。アルキニル基は置換もしくは非置換のもので
あり得る。
とを異にした直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。このように、アルキニル基は、２から
約２０個の炭素原子、通常、２から１２個の炭素、もしくはある実施形態においては２か
ら８個の炭素原子を有する。例えば、限定ではないが、とりわけ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（
ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡（ＣＨ３）およ
び−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）を含む。アルキニル基は置換もしくは非置換のもので
あり得る。
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。アリール基は単環
、二環、および多環状の環系を含む。このように、アリール基は、限定ではないが、フェ
ニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニレニル基、インダセニル基、フルオレ
ニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリ
セニル基、ビフェニル基、アントラセニル基、インデニル基、インダニル基、ペンタレニ
ル基およびナフチル基を含む。ある実施形態においては、アリール基は、６〜１４個の炭
素、他の実施形態においては、６〜１２個の、もしくは更には６〜１０個の炭素原子を基
の環部分中に含有する。語句「アリール基」は、縮合環、例えば縮合芳香族−脂肪族環系
（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）を含有する基を含むが、他の基、例
えばアルキル基もしくはハロ基を有する環員の１つに結合したアリール基を含まない。む
しろ、基、例えばトリルは置換アリール基と呼ばれる。アリール基は置換もしくは非置換
のものであり得る。代表的な置換アリール基は、一置換、もしくは二度以上置換されたも
のであり得る。例えば、一置換アリール基は、限定ではないが、基、例えば上に列挙した
基などにより置換され得る、２−、３−、４−、５−もしくは６−置換のフェニル基もし
くはナフチル基を含む。
、二環、および多環状の環系を含む。このように、アリール基は、限定ではないが、フェ
ニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニレニル基、インダセニル基、フルオレ
ニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリ
セニル基、ビフェニル基、アントラセニル基、インデニル基、インダニル基、ペンタレニ
ル基およびナフチル基を含む。ある実施形態においては、アリール基は、６〜１４個の炭
素、他の実施形態においては、６〜１２個の、もしくは更には６〜１０個の炭素原子を基
の環部分中に含有する。語句「アリール基」は、縮合環、例えば縮合芳香族−脂肪族環系
（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）を含有する基を含むが、他の基、例
えばアルキル基もしくはハロ基を有する環員の１つに結合したアリール基を含まない。む
しろ、基、例えばトリルは置換アリール基と呼ばれる。アリール基は置換もしくは非置換
のものであり得る。代表的な置換アリール基は、一置換、もしくは二度以上置換されたも
のであり得る。例えば、一置換アリール基は、限定ではないが、基、例えば上に列挙した
基などにより置換され得る、２−、３−、４−、５−もしくは６−置換のフェニル基もし
くはナフチル基を含む。
ヘテロ環状基は、１つ又はそれ以上がヘテロ原子、例えば限定ではないが、Ｎ、Ｏおよ
びＳである、３個又はそれ以上の環員を含有する芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）
および非芳香族の環化合物を含む。ある実施形態においては、このヘテロ環状基は、１、
２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態においては、ヘテロ環状基は
、３から２０個の環員を含み、他のこのような基は３から６、１０、１２または１５個の
環員を有する。ヘテロ環状基は、不飽和、部分飽和、および飽和の環系、例えばイミダゾ
リル基、イミダゾリニル基およびイミダゾリジニル基を包含する。語句「ヘテロ環状基」
は、縮合した芳香族基および非芳香族基、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒド
ロベンゾ［１，４］−ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルを含む環を含む
、縮合環種を含む。この語句はまた、ヘテロ原子を含有する架橋多環状環系、例えば、限
定ではないが、キヌクリジルも含む。しかしながら、この語句は、環員の一つに結合した
他の基、例えばアルキル、オキソもしくはハロ基を有するヘテロ環状基を含まない。むし
ろ、これらは「置換ヘテロ環状基」と呼ばれる。ヘテロ環状基は置換もしくは非置換のも
のであり得る。ヘテロ環状基は、限定ではないが、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾ
リル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、
ピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニ
ル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イ
ンドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、
アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサン
チニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１
，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリル基を含む。代表的な置換ヘテロ
環状基は、一置換、もしくは二度以上置換されたもの、例えば限定ではないが、アルキル
、オキソ、カルボニル、アミノ、アルコキシ、シアノ、および／またはハロを含む上記に
定義した種々の基により２−、３−、４−、５−もしくは６−置換または二置換されてい
るピリジニル基またはモルホリニル基であり得る。
びＳである、３個又はそれ以上の環員を含有する芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）
および非芳香族の環化合物を含む。ある実施形態においては、このヘテロ環状基は、１、
２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態においては、ヘテロ環状基は
、３から２０個の環員を含み、他のこのような基は３から６、１０、１２または１５個の
環員を有する。ヘテロ環状基は、不飽和、部分飽和、および飽和の環系、例えばイミダゾ
リル基、イミダゾリニル基およびイミダゾリジニル基を包含する。語句「ヘテロ環状基」
は、縮合した芳香族基および非芳香族基、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒド
ロベンゾ［１，４］−ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルを含む環を含む
、縮合環種を含む。この語句はまた、ヘテロ原子を含有する架橋多環状環系、例えば、限
定ではないが、キヌクリジルも含む。しかしながら、この語句は、環員の一つに結合した
他の基、例えばアルキル、オキソもしくはハロ基を有するヘテロ環状基を含まない。むし
ろ、これらは「置換ヘテロ環状基」と呼ばれる。ヘテロ環状基は置換もしくは非置換のも
のであり得る。ヘテロ環状基は、限定ではないが、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾ
リル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、
ピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニ
ル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イ
ンドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、
アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサン
チニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１
，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリル基を含む。代表的な置換ヘテロ
環状基は、一置換、もしくは二度以上置換されたもの、例えば限定ではないが、アルキル
、オキソ、カルボニル、アミノ、アルコキシ、シアノ、および／またはハロを含む上記に
定義した種々の基により２−、３−、４−、５−もしくは６−置換または二置換されてい
るピリジニル基またはモルホリニル基であり得る。
アルコキシ基は、水素原子に対する結合が上記に定義したようなアルキル基の炭素原子
に対する結合により置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）である。線状アルコキ
シ基の例は、限定ではないがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、
ヘキソキシなどを含む。分岐アルコキシの例は、限定ではないがイソプロポキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどを含む。環状ア
ルコキシの例は、限定ではないがシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペ
ンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。代表的な置換アルコキシ基は、限定で
はないが、アミノ基、オキソ基、アルコキシ基、アルキル基、シアノ基および／またはハ
ロゲン基を含む上記に定義した種々の基により１度又はそれ以上置換され得る。
に対する結合により置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）である。線状アルコキ
シ基の例は、限定ではないがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、
ヘキソキシなどを含む。分岐アルコキシの例は、限定ではないがイソプロポキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどを含む。環状ア
ルコキシの例は、限定ではないがシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペ
ンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。代表的な置換アルコキシ基は、限定で
はないが、アミノ基、オキソ基、アルコキシ基、アルキル基、シアノ基および／またはハ
ロゲン基を含む上記に定義した種々の基により１度又はそれ以上置換され得る。
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」は、それぞれ、酸素原子に結合
したアリール基と、アルキルにおいて酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例えば、
限定ではないがフェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれる。代表的
な置換アリールオキシ基およびアリールアルコキシ基は、限定ではないが、アミノ基、オ
キソ基、アルコキシ基、アルキル基、シアノ基および／またはハロゲン基を含む、上記に
定義した種々の基により１度以上置換され得る。
したアリール基と、アルキルにおいて酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例えば、
限定ではないがフェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれる。代表的
な置換アリールオキシ基およびアリールアルコキシ基は、限定ではないが、アミノ基、オ
キソ基、アルコキシ基、アルキル基、シアノ基および／またはハロゲン基を含む、上記に
定義した種々の基により１度以上置換され得る。
用語「カルボキシレート」は、本明細書中で使用される場合に−ＣＯＯＨ基を指す。
用語「カルボン酸エステル」は、本明細書中で使用される場合に−ＣＯＯＲ３０基を指
す。Ｒ３０は、本明細書中で定義するように、置換もしくは非置換のアルキル基、シクロ
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状アル
キル基もしくはヘテロ環状基である。
す。Ｒ３０は、本明細書中で定義するように、置換もしくは非置換のアルキル基、シクロ
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状アル
キル基もしくはヘテロ環状基である。
用語「アミド」は、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち、それぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１
Ｒ３２基、および−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ３２基を含む。Ｒ３１およびＲ３２は、独立に、
本明細書中で定義するように、水素、または置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状アルキ
ル基もしくはヘテロ環状基である。それゆえ、アミド基は、限定ではないが、カルバモイ
ル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含む。
Ｒ３２基、および−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ３２基を含む。Ｒ３１およびＲ３２は、独立に、
本明細書中で定義するように、水素、または置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状アルキ
ル基もしくはヘテロ環状基である。それゆえ、アミド基は、限定ではないが、カルバモイ
ル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含む。
ウレタン基は、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち、それぞれ−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ３４基および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４基を含む。Ｒ３３およびＲ３４は、独立に、
この明細書中で定義するように、水素、または置換もしくは非置換のアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状アル
キル基もしくはヘテロ環状基である。
Ｒ３４基および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４基を含む。Ｒ３３およびＲ３４は、独立に、
この明細書中で定義するように、水素、または置換もしくは非置換のアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状アル
キル基もしくはヘテロ環状基である。
用語「アミン」は、この明細書中で使用される場合、−ＮＨＲ３５基および−ＮＲ３６
Ｒ３７基を指し、式中、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、この明細書中で定義するように
、独立して水素、または置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状アルキル基もしくはヘテロ
環状基である。非置換アミンはアミノ基と呼ばれ、式−ＮＨ２を有する。
Ｒ３７基を指し、式中、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、この明細書中で定義するように
、独立して水素、または置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状アルキル基もしくはヘテロ
環状基である。非置換アミンはアミノ基と呼ばれ、式−ＮＨ２を有する。
用語「スルホンアミド」は、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ−
ＳＯ２ＮＲ３８Ｒ３９基および−ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９基を含む。Ｒ３８およびＲ３９は
、本明細書中で定義するように、独立に水素、または置換もしくは非置換のアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環
状アルキル基もしくはヘテロ環状基である。それゆえ、スルホンアミド基は、限定ではな
いがスルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）を含む。
ＳＯ２ＮＲ３８Ｒ３９基および−ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９基を含む。Ｒ３８およびＲ３９は
、本明細書中で定義するように、独立に水素、または置換もしくは非置換のアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環
状アルキル基もしくはヘテロ環状基である。それゆえ、スルホンアミド基は、限定ではな
いがスルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）を含む。
用語「チオール」は−ＳＨ基を指し、一方、スルフィドは−ＳＲ４０基を含み、スルホ
キシドは−Ｓ（Ｏ）Ｒ４１を含み、スルホンは−ＳＯ２Ｒ４２基を含み、ならびにスルホ
ニルは−ＳＯ２ＯＲ４３を含む。Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、この明細書中
で定義するように、各々独立に置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状基もしくはヘテロ環
状アルキル基である。
キシドは−Ｓ（Ｏ）Ｒ４１を含み、スルホンは−ＳＯ２Ｒ４２基を含み、ならびにスルホ
ニルは−ＳＯ２ＯＲ４３を含む。Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、この明細書中
で定義するように、各々独立に置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状基もしくはヘテロ環
状アルキル基である。
用語「ウレア」は−ＮＲ４４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４５Ｒ４６基を指す。Ｒ４４基、Ｒ４５
基およびＲ４６基は、この明細書中で定義するように、独立に水素、または置換もしくは
非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基、ヘテロ環状基もしくはヘテロ環状アルキル基である。
基およびＲ４６基は、この明細書中で定義するように、独立に水素、または置換もしくは
非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基、ヘテロ環状基もしくはヘテロ環状アルキル基である。
用語「アミジン」は−Ｃ（ＮＲ４７）ＮＲ４８Ｒ４９基および−ＮＲ４７Ｃ（ＮＲ４８
）Ｒ４９基を指し、式中、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９はこの明細書中で定義するように
、各々独立に水素、または置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状基もしくはヘテロ環状ア
ルキル基である。
）Ｒ４９基を指し、式中、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９はこの明細書中で定義するように
、各々独立に水素、または置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状基もしくはヘテロ環状ア
ルキル基である。
用語「グアニジン」は−ＮＲ５０Ｃ（ＮＲ５１）ＮＲ５２Ｒ５３基を指し、式中、Ｒ５
０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３はこの明細書中で定義するように、各々独立に水素、ま
たは置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状基もしくはヘテロ環状アルキル基である。
０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３はこの明細書中で定義するように、各々独立に水素、ま
たは置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環状基もしくはヘテロ環状アルキル基である。
用語「エナミン」は−Ｃ（Ｒ５４）＝Ｃ（Ｒ５５）ＮＲ５６Ｒ５７基および−ＮＲ５４
Ｃ（Ｒ５５）＝Ｃ（Ｒ５６）Ｒ５７基を指し、式中、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５
７はこの明細書中で定義するように、各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル基
、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ
環状基もしくはヘテロ環状アルキル基である。
Ｃ（Ｒ５５）＝Ｃ（Ｒ５６）Ｒ５７基を指し、式中、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５
７はこの明細書中で定義するように、各々独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル基
、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ
環状基もしくはヘテロ環状アルキル基である。
用語「イミド」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８Ｃ（Ｏ）Ｒ５９基を指し、式中、Ｒ５８およびＲ
５９がこの明細書中で定義するように、各々独立に水素、または置換もしくは非置換のア
ルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基
、ヘテロ環状基もしくはヘテロ環状アルキル基である。
５９がこの明細書中で定義するように、各々独立に水素、または置換もしくは非置換のア
ルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基
、ヘテロ環状基もしくはヘテロ環状アルキル基である。
用語「イミン」は−ＣＲ６０（ＮＲ６１）基および−Ｎ（ＣＲ６０Ｒ６１）基を指し、
式中、Ｒ６０とＲ６１の両方が同時に水素でないという前提で、Ｒ６０およびＲ６１がこ
の明細書中で定義するように、各々独立に水素、または置換もしくは非置換のアルキル基
、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ
環状基もしくはヘテロ環状アルキル基である。
式中、Ｒ６０とＲ６１の両方が同時に水素でないという前提で、Ｒ６０およびＲ６１がこ
の明細書中で定義するように、各々独立に水素、または置換もしくは非置換のアルキル基
、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ
環状基もしくはヘテロ環状アルキル基である。
他の用語は、上記の定義により包含される具体的な基の組み合わせを指し得る。次の用
語は、限定的であるように意図されていないが、基のある組み合わせの記述に使用され得
る。アルカノイルは直鎖もしくは分岐鎖のアルキルカルボニル基を指す。アロイルはアリ
ールカルボニル基を指す。ハロアルキルは、ハロゲンがフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
から選択される、１つ又はそれ以上のハロゲン置換基を有するアルキルを指す。ハロアル
カノイルは、１つ又はそれ以上のハロゲンにより置換されているアルカノイル基を指す。
ヒドロキシアルキルは、１つ又はそれ以上のヒドロキシル（ＯＨ）基により置換されてい
るアルキル基を指す。ヒドロキシアルケニルは、１つ又はそれ以上のヒドロキシル基によ
り置換されているアルケニル基を指す。チオアルキルは、１つ又はそれ以上のチオール基
により置換されているアルキルを指す。アルコキシアルケニルは、１つ又はそれ以上のア
ルキルエーテル基により置換されているアルケニル基を指す。アルコキシアルキルは、少
なくとも１つのエーテル基を有するアルキルを指す。アルコキシアルコキシアルキルは、
アルコキシ基により置換され、したがって２つ又はそれ以上のエーテル基を有するアルコ
キシアルキル基を指し、オキサアルキルは、一般に、例えばアルコキシアルキル、アルコ
キシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキルなどの基を指す。ヒドロキシア
ルキルアルコキシアルキルは、少なくとも１つのヒドロキシアルキル基により置換されて
いるアルコキシアルキル基を指す。ヘテロ環状アルキルは、１つ又はそれ以上の水素原子
が置換もしくは非置換のヘテロ環状基により置き換えられているアルキル基を指す。シク
ロアルキルアルキルは、シクロアルキル基により置換されているアルキル基を指す。個別
の基の他の組み合わせは当業者には容易に明白となる。
語は、限定的であるように意図されていないが、基のある組み合わせの記述に使用され得
る。アルカノイルは直鎖もしくは分岐鎖のアルキルカルボニル基を指す。アロイルはアリ
ールカルボニル基を指す。ハロアルキルは、ハロゲンがフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
から選択される、１つ又はそれ以上のハロゲン置換基を有するアルキルを指す。ハロアル
カノイルは、１つ又はそれ以上のハロゲンにより置換されているアルカノイル基を指す。
ヒドロキシアルキルは、１つ又はそれ以上のヒドロキシル（ＯＨ）基により置換されてい
るアルキル基を指す。ヒドロキシアルケニルは、１つ又はそれ以上のヒドロキシル基によ
り置換されているアルケニル基を指す。チオアルキルは、１つ又はそれ以上のチオール基
により置換されているアルキルを指す。アルコキシアルケニルは、１つ又はそれ以上のア
ルキルエーテル基により置換されているアルケニル基を指す。アルコキシアルキルは、少
なくとも１つのエーテル基を有するアルキルを指す。アルコキシアルコキシアルキルは、
アルコキシ基により置換され、したがって２つ又はそれ以上のエーテル基を有するアルコ
キシアルキル基を指し、オキサアルキルは、一般に、例えばアルコキシアルキル、アルコ
キシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキルなどの基を指す。ヒドロキシア
ルキルアルコキシアルキルは、少なくとも１つのヒドロキシアルキル基により置換されて
いるアルコキシアルキル基を指す。ヘテロ環状アルキルは、１つ又はそれ以上の水素原子
が置換もしくは非置換のヘテロ環状基により置き換えられているアルキル基を指す。シク
ロアルキルアルキルは、シクロアルキル基により置換されているアルキル基を指す。個別
の基の他の組み合わせは当業者には容易に明白となる。
互変異性体も含まれる。互変異性体の非限定的な例は、ケト／エノール互変異性体、イ
ミノ／アミノ互変異性体、Ｎ−置換イミノ／Ｎ−置換アミノ互変異性体、チオール／チオ
カルボニル互変異性体、および環−鎖互変異性体、例えばヘテロ原子に対してアルファ位
の置換基も含有する５員環および６員環の酸素、窒素、硫黄、または酸素および硫黄含有
ヘテロ環である。また、この明細書中で述べられている化合物のエナンチオマーおよびジ
アステレオマー、ならびにラセミ体および異性体混合物も特に含まれる。
ミノ／アミノ互変異性体、Ｎ−置換イミノ／Ｎ−置換アミノ互変異性体、チオール／チオ
カルボニル互変異性体、および環−鎖互変異性体、例えばヘテロ原子に対してアルファ位
の置換基も含有する５員環および６員環の酸素、窒素、硫黄、または酸素および硫黄含有
ヘテロ環である。また、この明細書中で述べられている化合物のエナンチオマーおよびジ
アステレオマー、ならびにラセミ体および異性体混合物も特に含まれる。
一つの態様においては、ＤＮＪの新規な化合物が提供される。一つの実施形態において
は、式Ｉ
の化合物が提供され、
式中、Ｒは
であり；
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、もしくはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキル基
であり；ならびに
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、および
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキ
ル基である。
は、式Ｉ
式中、Ｒは
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、もしくはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキル基
であり；ならびに
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、および
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキ
ル基である。
ある実施形態においては、Ｒ１は１から８個の炭素原子を有する非置換もしくは置換の
アルキル基である。他の実施形態においては、ＺはＮＨである。なお他の実施形態におい
ては、Ｘ１およびＸ３はＮＯ２であり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＨである。なお更なる
実施形態においては、Ｘ１はＮＯ２であり、Ｘ３はＮ３であり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５
はＨである。なお他の実施形態においては、Ｗ１−４はすべて水素であり、更なる実施形
態においては、ＹはＣＨ２である。
アルキル基である。他の実施形態においては、ＺはＮＨである。なお他の実施形態におい
ては、Ｘ１およびＸ３はＮＯ２であり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＨである。なお更なる
実施形態においては、Ｘ１はＮＯ２であり、Ｘ３はＮ３であり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５
はＨである。なお他の実施形態においては、Ｗ１−４はすべて水素であり、更なる実施形
態においては、ＹはＣＨ２である。
ある実施形態においては、式Ｉの化合物は、式ＩＡ
の化合物の構造を有する。
他のこのような実施形態においては、式ＩＡの化合物はＮ−（Ｎ’−（４’−アジド−
２’−ニトロフェニル）−６−アミノヘキシル）−デオキシノジリマイシンである。他の
このような実施形態においては、式ＩＡの化合物はＮ−（Ｎ’−（２’，４’−ジニトロ
フェニル）−６−アミノヘキシル）−デオキシノジリマイシンである。
他のこのような実施形態においては、式ＩＡの化合物はＮ−（Ｎ’−（４’−アジド−
２’−ニトロフェニル）−６−アミノヘキシル）−デオキシノジリマイシンである。他の
このような実施形態においては、式ＩＡの化合物はＮ−（Ｎ’−（２’，４’−ジニトロ
フェニル）−６−アミノヘキシル）−デオキシノジリマイシンである。
別の態様においては、式Ｉの化合物の組成物も提供される。このような組成物は医薬的
に許容し得るキャリアを含む。
に許容し得るキャリアを含む。
別の態様においては、Ｄ−アラビニトールの新規な化合物が提供される。一つの実施形
態においては、式ＩＩ
の化合物が提供され、
式中、Ｒ’は
であり；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−３は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨから選択される。
態においては、式ＩＩ
式中、Ｒ’は
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−３は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨから選択される。
ある実施形態においては、Ｒ２は１から８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の
アルキル基である。他の実施形態においては、Ｚ’はＮＨである。なお他の実施形態にお
いては、Ｘ１およびＸ３はＮＯ２であり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＨである。なお更な
る実施形態においては、Ｘ１はＮＯ２であり、Ｘ３はＮ３であり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ
５はＨである。なお更なる実施形態においては、Ｗ１−３はすべて水素である。
アルキル基である。他の実施形態においては、Ｚ’はＮＨである。なお他の実施形態にお
いては、Ｘ１およびＸ３はＮＯ２であり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５はＨである。なお更な
る実施形態においては、Ｘ１はＮＯ２であり、Ｘ３はＮ３であり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ
５はＨである。なお更なる実施形態においては、Ｗ１−３はすべて水素である。
ある実施形態においては、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡ
の化合物の構造を有する。
例えば、式ＩＩＡの化合物は、Ｒ２が−（ＣＨ２）６−であり；Ｗ１−３がＨであり；
Ｘ１がＮＯ２であり；Ｘ３がＮ３であり；Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＨであり；ならびに
Ｚ’がＮＨである化合物と、Ｒ２が−（ＣＨ２）６−であり；Ｗ１−３がＨであり；Ｘ１
およびＸ３がＮＯ２であり；Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＨであり；ならびにＺ’がＮＨで
ある化合物を含む。
例えば、式ＩＩＡの化合物は、Ｒ２が−（ＣＨ２）６−であり；Ｗ１−３がＨであり；
Ｘ１がＮＯ２であり；Ｘ３がＮ３であり；Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＨであり；ならびに
Ｚ’がＮＨである化合物と、Ｒ２が−（ＣＨ２）６−であり；Ｗ１−３がＨであり；Ｘ１
およびＸ３がＮＯ２であり；Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＨであり；ならびにＺ’がＮＨで
ある化合物を含む。
別の態様においては、式ＩＩの化合物の組成物も提供される。このような組成物は医薬
的に許容し得るキャリアを含む。
的に許容し得るキャリアを含む。
別の態様においては、ＤＮＪのアナログ及びＤ−アラビニトールのアナログを作製する
ための方法が提供される。このように、ある実施形態においては、式ＩＩＩ
の化合物を作製することを含む方法が提供され、この方法は、式ＩＶ
の化合物を、式Ｖ
の化合物と縮合することにより、
式中、Ｒ’は
であり；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基または置
換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｚ’は結合またはＮＨから選択され；ならびに
Ｑは存在しないか、もしくはＣＨであり、
但し、Ｑが存在しない場合には、ＯＷ１も存在しない。
この方法のある実施形態においては、この縮合は、式ＶＩの化合物を式Ｖの化合物によ
り還元的にアミノ化することによるものである。
ための方法が提供される。このように、ある実施形態においては、式ＩＩＩ
式中、Ｒ’は
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基または置
換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｚ’は結合またはＮＨから選択され；ならびに
Ｑは存在しないか、もしくはＣＨであり、
但し、Ｑが存在しない場合には、ＯＷ１も存在しない。
この方法のある実施形態においては、この縮合は、式ＶＩの化合物を式Ｖの化合物によ
り還元的にアミノ化することによるものである。
他の実施形態においては、式ＩＶの化合物は、式ＶＩ
の化合物をＨＯ−Ｒ２−ＮＨ２により芳香族フッ素置換して、式ＶＩＩ
の化合物を形成し、式ＶＩＩの化合物を酸化して、式ＩＶの化合物を得ることにより作製
される。
される。
他の実施形態においては、式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩＩ
の化合物（式中、Ｘ’はＣｌまたはＢｒから選択される）を還元することにより作製され
る。式ＶＩＩＩの化合物は、当業者に公知の方法により市販の前駆体化合物から作製され
得る。非限定的な例として、４−フェニル酪酸は、２，４−ジニトロフェニル酪酸に変換
され、続いて４−ニトロ基をアミンに還元し、２−ニトロ−４−アジドフェニル酪酸に変
換され得る。次に、対応するアルデヒド、すなわち式ＩＶの化合物は、２−ニトロ−４−
アジドフェニル酪酸を対応する酸クロリドに変換し、続いて当分野で周知の方法にしたが
ってアルデヒドに還元することにより作製される。
る。式ＶＩＩＩの化合物は、当業者に公知の方法により市販の前駆体化合物から作製され
得る。非限定的な例として、４−フェニル酪酸は、２，４−ジニトロフェニル酪酸に変換
され、続いて４−ニトロ基をアミンに還元し、２−ニトロ−４−アジドフェニル酪酸に変
換され得る。次に、対応するアルデヒド、すなわち式ＩＶの化合物は、２−ニトロ−４−
アジドフェニル酪酸を対応する酸クロリドに変換し、続いて当分野で周知の方法にしたが
ってアルデヒドに還元することにより作製される。
ある実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩＡ
の化合物の構造を有する。
上述のように、ＤＮＪ、Ｄ−アラビニトール、およびこれらのＮ−アルキル化修飾物は
強力なα−グルコシダーゼ阻害剤である。このように、他の本発明の別の態様においては
、α−グルコシダーゼを式ＩおよびＩＩの化合物により阻害するための方法が提供される
。ある実施形態においては、この方法は、α−グルコシダーゼを式Ｉもしくは式ＩＩ
の化合物またはそれらの塩、またはこれらの任意の２つ又はそれ以上の混合物により阻害
することを含み、
式中、Ｒは
であり；
Ｒ’は
であり；
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキル基で
あり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、および
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキ
ル基であり；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨである。
この方法のある実施形態においては、Ｒ１またはＲ２は１から８個の炭素原子を有する
。他の実施形態においては、Ｘ１およびＸ３はＮＯ２であり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５は
Ｈである。なお他の実施形態においては、Ｘ１はＮＯ２であり、Ｘ３はＮ３であり、Ｘ２
、Ｘ４、およびＸ５はＨである。なお更なる実施形態においては、ＹはＣＨ２である。
強力なα−グルコシダーゼ阻害剤である。このように、他の本発明の別の態様においては
、α−グルコシダーゼを式ＩおよびＩＩの化合物により阻害するための方法が提供される
。ある実施形態においては、この方法は、α−グルコシダーゼを式Ｉもしくは式ＩＩ
することを含み、
式中、Ｒは
Ｒ’は
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキル基で
あり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、および
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキ
ル基であり；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨである。
この方法のある実施形態においては、Ｒ１またはＲ２は１から８個の炭素原子を有する
。他の実施形態においては、Ｘ１およびＸ３はＮＯ２であり、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５は
Ｈである。なお他の実施形態においては、Ｘ１はＮＯ２であり、Ｘ３はＮ３であり、Ｘ２
、Ｘ４、およびＸ５はＨである。なお更なる実施形態においては、ＹはＣＨ２である。
この方法のある実施形態においては、α−グルコシダーゼはα−グルコシダーゼＩまた
はα−グルコシダーゼＩＩから選択される。
はα−グルコシダーゼＩＩから選択される。
他のこのような実施形態においては、この化合物の塩は医薬的に許容し得る塩である。
ある実施形態においては、この塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはこれら
の任意の２つ又はそれ以上の混合物である。他の実施形態においては、この塩は、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、有機塩基塩または塩基性四級アン
モニウム塩などまたはこれらの任意の２つ又はそれ以上の混合物から選択される。
ある実施形態においては、この塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはこれら
の任意の２つ又はそれ以上の混合物である。他の実施形態においては、この塩は、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、有機塩基塩または塩基性四級アン
モニウム塩などまたはこれらの任意の２つ又はそれ以上の混合物から選択される。
他の実施形態においては、式Ｉの化合物は式ＩＡ
の化合物の構造を有し、式ＩＩの化合物は式ＩＩＡ
の化合物の構造を有する。
ある実施形態においては、α−グルコシダーゼを阻害する方法は、この化合物をα−グ
ルコシダーゼの存在において光分解することを更に含む。ある実施形態においては、α−
グルコシダーゼは、標識化された基質の存在下で阻害され得る。例えば、この明細書中で
述べられている化合物と、放射性標識、例えば１４Ｃ標識を有するこれらのアナログ(H.
R. Mellor et al., Preparation, Biochemical Characterisation and Biological Prope
rties of Radiolabelled N-alkylated Deoxynojirimycins,336 Biochem. J. 225-233(200
2))は、細胞中のα−グルコシダーゼに選択的に結合でき、次に照射により活性化されて
、α−グルコシダーゼの活性部位においてアミノ酸残基の中に共有結合的に挿入し得る、
高反応性種を形成し得る。これは、スキームＩで例示するようにアジド化合物の例におい
て達成でき、この場合、アジド化合物を光活性化してナイトレンを生成し、このナイトレ
ンが次いでアミノ酸と反応してヒドラジド化合物を形成する。電子吸引性基が芳香族環（
Ａｒ）上に存在する場合には、アリールナイトレンは、別のアリールナイトレンに対する
よりも、求核性物質に対してより反応性である。このように、求核性基（例えばリジン中
のε−アミノ基）を有するアミノ酸（ＲＡＡ）を含有するタンパク質を標識化する場合に
は、競合する分子内反応よりも分子間反応が優先される。
スキームＩ：生体分子中でのアジドからのナイトレンの形成およびアミノ基の共有結
合性標識化
ルコシダーゼの存在において光分解することを更に含む。ある実施形態においては、α−
グルコシダーゼは、標識化された基質の存在下で阻害され得る。例えば、この明細書中で
述べられている化合物と、放射性標識、例えば１４Ｃ標識を有するこれらのアナログ(H.
R. Mellor et al., Preparation, Biochemical Characterisation and Biological Prope
rties of Radiolabelled N-alkylated Deoxynojirimycins,336 Biochem. J. 225-233(200
2))は、細胞中のα−グルコシダーゼに選択的に結合でき、次に照射により活性化されて
、α−グルコシダーゼの活性部位においてアミノ酸残基の中に共有結合的に挿入し得る、
高反応性種を形成し得る。これは、スキームＩで例示するようにアジド化合物の例におい
て達成でき、この場合、アジド化合物を光活性化してナイトレンを生成し、このナイトレ
ンが次いでアミノ酸と反応してヒドラジド化合物を形成する。電子吸引性基が芳香族環（
Ａｒ）上に存在する場合には、アリールナイトレンは、別のアリールナイトレンに対する
よりも、求核性物質に対してより反応性である。このように、求核性基（例えばリジン中
のε−アミノ基）を有するアミノ酸（ＲＡＡ）を含有するタンパク質を標識化する場合に
は、競合する分子内反応よりも分子間反応が優先される。
合性標識化
本発明の別の態様においては、α−グルコシダーゼを、式Ｉもしくは式ＩＩ
の化合物またはこれらの塩、またはこれらの任意の２つ又はそれ以上の混合物と接触させ
ることにより、グルコース残基をオリゴサッカライドから除去することを阻害することを
含む方法が提供され、
式中、Ｒは
であり；
Ｒ’は
であり；
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキル基で
あり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、および
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキ
ル基であり；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨである。
ることにより、グルコース残基をオリゴサッカライドから除去することを阻害することを
含む方法が提供され、
式中、Ｒは
Ｒ’は
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキル基で
あり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、および
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキ
ル基であり；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨである。
ＤＮＪおよびＤ−アラビニトールのＮ−アルキル化修飾物、例えばＮ−ブチル−ＤＮＪ
は抗ウイルス性剤として使用され得る。このように、本発明の別の態様においては、ウイ
ルスにより感染された哺乳類細胞を式Ｉもしくは式ＩＩ
の化合物または医薬的に許容し得るこれらの塩、またはこれらの任意の２つ以上の混合物
と、ウイルスの阻害に有効な量で接触させることを含む、哺乳類に感染するウイルスを阻
害するための方法が提供され、
式中、Ｒは
であり；
Ｒ’は
であり；
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキル基で
あり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキ
ル基であり；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨである。
は抗ウイルス性剤として使用され得る。このように、本発明の別の態様においては、ウイ
ルスにより感染された哺乳類細胞を式Ｉもしくは式ＩＩ
と、ウイルスの阻害に有効な量で接触させることを含む、哺乳類に感染するウイルスを阻
害するための方法が提供され、
式中、Ｒは
Ｒ’は
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキル基で
あり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキ
ル基であり；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨである。
ある実施形態においては、このウイルスは、ウイルスのフラビ・ウイルス科に属するウ
イルスである。このウイルスは、限定ではないが、肝炎ウイルス、例えば肝炎Ｂウイルス
もしくは肝炎Ｃウイルス、またはウシウイルス性下痢ウイルスから選択され得る。このよ
うな実施形態においては、ウイルスの阻害に有効な量は、肝炎ウイルス、肝炎Ｂウイルス
、肝炎Ｃウイルスまたはウシ下痢症ウイルスの阻害に有効な量である。別の実施形態にお
いては、式ＩおよびＩＩの化合物は、単独、または当業者に公知のヌクレオチド抗ウイル
ス性化合物、ヌクレオシド抗ウイルス性化合物、免疫賦活化化合物、免疫調節性化合物も
しくはこれらの任意の２つ以上の混合物との組み合わせで接触され得る。ある実施形態に
おいては、この接触は、式ＩもしくはＩＩの化合物を哺乳類に投与することをさらに含む
。ある実施形態においては、哺乳類細胞はヒト細胞である。なお他の実施形態においては
、この接触は、式ＩもしくはＩＩの化合物をヒトに投与することを含む。
イルスである。このウイルスは、限定ではないが、肝炎ウイルス、例えば肝炎Ｂウイルス
もしくは肝炎Ｃウイルス、またはウシウイルス性下痢ウイルスから選択され得る。このよ
うな実施形態においては、ウイルスの阻害に有効な量は、肝炎ウイルス、肝炎Ｂウイルス
、肝炎Ｃウイルスまたはウシ下痢症ウイルスの阻害に有効な量である。別の実施形態にお
いては、式ＩおよびＩＩの化合物は、単独、または当業者に公知のヌクレオチド抗ウイル
ス性化合物、ヌクレオシド抗ウイルス性化合物、免疫賦活化化合物、免疫調節性化合物も
しくはこれらの任意の２つ以上の混合物との組み合わせで接触され得る。ある実施形態に
おいては、この接触は、式ＩもしくはＩＩの化合物を哺乳類に投与することをさらに含む
。ある実施形態においては、哺乳類細胞はヒト細胞である。なお他の実施形態においては
、この接触は、式ＩもしくはＩＩの化合物をヒトに投与することを含む。
この開示の目的で、ならびに特記しない限り、「単数（”ａ”または”ａｎ”）」は「
１つ以上」を意味する。
１つ以上」を意味する。
当業者ならば述べられているすべての範囲がすべての目的ですべての下位範囲を記述す
ることができ、必然的に記述しているということ、ならびにすべてのこのような下位範囲
もまた本発明の一部を形成するということを容易に認識する。列挙されているいずれの範
囲も、少なくとも同等の２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに細
分化される同一の範囲を十分に記述し、有効とせしめるものとして容易に認識可能である
。非限定的な例として、この明細書中で述べられる各範囲は、低位の３分の１、中位の３
分の１、および高位の３分の１に容易に細分化可能である。
ることができ、必然的に記述しているということ、ならびにすべてのこのような下位範囲
もまた本発明の一部を形成するということを容易に認識する。列挙されているいずれの範
囲も、少なくとも同等の２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに細
分化される同一の範囲を十分に記述し、有効とせしめるものとして容易に認識可能である
。非限定的な例として、この明細書中で述べられる各範囲は、低位の３分の１、中位の３
分の１、および高位の３分の１に容易に細分化可能である。
本明細書中の全ての刊行物、特許出願、登録特許および他の文書は、それら各個別の刊
行物、特許出願、登録特許および他の文書が個々に全体で参照として組み込まれることを
特定かつ個別に示されているように、この明細書中に参照として組み込まれる。参照によ
り組み込まれている文章中に含まれる定義は、この開示中の定義に矛盾する範囲まで除外
される。
行物、特許出願、登録特許および他の文書が個々に全体で参照として組み込まれることを
特定かつ個別に示されているように、この明細書中に参照として組み込まれる。参照によ
り組み込まれている文章中に含まれる定義は、この開示中の定義に矛盾する範囲まで除外
される。
本発明は、このように一般的に述べられたが、例示として提供されならびに本発明の限
定とは意図されていない、次の実施例を参照することにより更に容易に理解されるであろ
う。
定とは意図されていない、次の実施例を参照することにより更に容易に理解されるであろ
う。
実施例１
Ｎ−（Ｎ’−（４’アジド−２’−ニトロフェニル）−６−アミノヘキシル）−ＤＮＪ
（ＮＡＰ−ＤＮＪ）の合成
４−フルオロ−３−ニトロフェニルアジド（ＦＮＡＰ）中の芳香族フッ素を６−アミノ
ヘキサノールにより直接置換することによって、所望のアルコールを作製し、これをアル
デヒドに酸化する。スキームＩＩに示すように、得られたアルデヒドをＤＮＪによる還元
的アミノ化にかけて、最終生成物を得る。
スキームＩＩ：（ｉ）トリエチルアミン（２．２当量）、１，４−ジオキサン、室温
、２時間、５５％；（ｉｉ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１．２当量）、ＤＣＭ、室温、２
時間、９５％；および（ｉｉｉ）ＤＮＪ、ＮａＣＮＢＨ３（１．５当量）、ＡｃＯＨ、Ｍ
ｅＯＨ、室温、１４時間、定量的収率。
Ｎ−（Ｎ’−（４’アジド−２’−ニトロフェニル）−６−アミノヘキシル）−ＤＮＪ
（ＮＡＰ−ＤＮＪ）の合成
４−フルオロ−３−ニトロフェニルアジド（ＦＮＡＰ）中の芳香族フッ素を６−アミノ
ヘキサノールにより直接置換することによって、所望のアルコールを作製し、これをアル
デヒドに酸化する。スキームＩＩに示すように、得られたアルデヒドをＤＮＪによる還元
的アミノ化にかけて、最終生成物を得る。
、２時間、５５％；（ｉｉ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１．２当量）、ＤＣＭ、室温、２
時間、９５％；および（ｉｉｉ）ＤＮＪ、ＮａＣＮＢＨ３（１．５当量）、ＡｃＯＨ、Ｍ
ｅＯＨ、室温、１４時間、定量的収率。
１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲと質量分析法を用いて、ＮＡＰ−ＤＮＪのキャラクタリゼー
ションを行った。ＩＤ（１Ｈおよび１３Ｃ）ＮＭＲからの結果を表１に示し、ＣＯＳＹお
よびＮＯＥＳＹの結果を下記に示す。１Ｈ ＮＭＲは任意であり、１３Ｃ ＮＭＲはメタノ
ール（４９．０ｐｐｍ）を参照としたものである。
ションを行った。ＩＤ（１Ｈおよび１３Ｃ）ＮＭＲからの結果を表１に示し、ＣＯＳＹお
よびＮＯＥＳＹの結果を下記に示す。１Ｈ ＮＭＲは任意であり、１３Ｃ ＮＭＲはメタノ
ール（４９．０ｐｐｍ）を参照としたものである。
１Ｈ−１ＨＣＯＳＹ実験：Ｃ１Ｈ／Ｈ’−Ｃ２Ｈ−Ｃ３Ｈ−Ｃ４Ｈ−Ｃ５Ｈ−Ｃ６Ｈ／
Ｈ’；Ｃ７Ｈ／Ｈ’−Ｃ８Ｈ２−Ｃ９Ｈ２−Ｃ１０Ｈ２−Ｃ１１Ｈ２−Ｃ１２Ｈ２；Ｃ１
５Ｈ−Ｃ１７Ｈ−Ｃ１８Ｈ。これにより、この芳香族環は１，２，４−置換であり、Ｃ７
は結合しているか、もしくは剛直な環の一部である。
Ｈ’；Ｃ７Ｈ／Ｈ’−Ｃ８Ｈ２−Ｃ９Ｈ２−Ｃ１０Ｈ２−Ｃ１１Ｈ２−Ｃ１２Ｈ２；Ｃ１
５Ｈ−Ｃ１７Ｈ−Ｃ１８Ｈ。これにより、この芳香族環は１，２，４−置換であり、Ｃ７
は結合しているか、もしくは剛直な環の一部である。
ＮＯＥＳＹ実験（４００ｍｓｅｃ）：Ｃ７Ｈ→Ｃ１Ｈ（１３８）、Ｃ６Ｈ／Ｈ’（３４
３）；Ｃ７Ｈ’→Ｃ６Ｈ／Ｈ’（３２５）；Ｃ１２Ｈ２→Ｃ１８Ｈ。環の周りの大きな結
合定数は、Ｃ１Ｈ’、Ｃ２Ｈ、Ｃ３Ｈ、Ｃ４Ｈ、およびＣ５Ｈがすべてトランスジ−アキ
シャルであるということを示唆する。これは、この環がグルコースの立体構造を有するこ
と、すなわち、ＤＮＪであることを示す。Ｃ７Ｈ／Ｈ’からＣ１Ｈ／Ｈ’およびＣ６Ｈ／
Ｈ’までのＮＯＥＳは、Ｃ１２が芳香族環に結合し、おそらくＣ１８にオルト位の環位置
にあるということを示す。
３）；Ｃ７Ｈ’→Ｃ６Ｈ／Ｈ’（３２５）；Ｃ１２Ｈ２→Ｃ１８Ｈ。環の周りの大きな結
合定数は、Ｃ１Ｈ’、Ｃ２Ｈ、Ｃ３Ｈ、Ｃ４Ｈ、およびＣ５Ｈがすべてトランスジ−アキ
シャルであるということを示唆する。これは、この環がグルコースの立体構造を有するこ
と、すなわち、ＤＮＪであることを示す。Ｃ７Ｈ／Ｈ’からＣ１Ｈ／Ｈ’およびＣ６Ｈ／
Ｈ’までのＮＯＥＳは、Ｃ１２が芳香族環に結合し、おそらくＣ１８にオルト位の環位置
にあるということを示す。
分光法：［α］Ｄ ２２−７．７（ｃ０．０２６，ＭｅＯＨ）；νｍａｘ（Ｇｅ）３３５
６（ＮＨ＋ＯＨ）、２９２６、２８５６（ＣＨ）、２１１９（Ｎ３）、１６３３、１５５
６（Ｃ＝Ｃ）、１５２１、１３４７（ＮＯ２）ｃｍ−１。
質量分析法：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２５．３３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（
ＥＳ＋）：実測値４２５．２１５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値４２６．２１４９。
６（ＮＨ＋ＯＨ）、２９２６、２８５６（ＣＨ）、２１１９（Ｎ３）、１６３３、１５５
６（Ｃ＝Ｃ）、１５２１、１３４７（ＮＯ２）ｃｍ−１。
質量分析法：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２５．３３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）；ＨＲＭＳ（
ＥＳ＋）：実測値４２５．２１５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値４２６．２１４９。
実施例２
Ｎ−（Ｎ’−（２，４−ジニトロフェニル）−６−アミノヘキシル）−ＤＮＪ（ＮＤＰ
−ＤＮＪ）の合成
２，４−ジニトロフルオロベンゼン（サンガー試剤）中の芳香族フッ素を６−アミノヘ
キサノールにより直接置換することによって、所望のアルコールを作製し、これをアルデ
ヒドに酸化する。得られたアルデヒドをＤＮＪによる還元的アミノ化にかけて、最終生成
物を得る（スキームＩＩＩ）。
スキームＩＩＩ：（ｉ）トリエチルアミン（１．１当量）、１，４−ジオキサン、室
温、１時間、９７％；（ｉｉ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１．２当量）、ＤＣＭ、室温、
２時間、７６％；（ｉｉｉ）ＤＮＪ、ＮａＣＮＢＨ３（１．２当量）、ＡｃＯＨ、ＭｅＯ
Ｈ、室温、１６時間、５２％。
Ｎ−（Ｎ’−（２，４−ジニトロフェニル）−６−アミノヘキシル）−ＤＮＪ（ＮＤＰ
−ＤＮＪ）の合成
２，４−ジニトロフルオロベンゼン（サンガー試剤）中の芳香族フッ素を６−アミノヘ
キサノールにより直接置換することによって、所望のアルコールを作製し、これをアルデ
ヒドに酸化する。得られたアルデヒドをＤＮＪによる還元的アミノ化にかけて、最終生成
物を得る（スキームＩＩＩ）。
温、１時間、９７％；（ｉｉ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１．２当量）、ＤＣＭ、室温、
２時間、７６％；（ｉｉｉ）ＤＮＪ、ＮａＣＮＢＨ３（１．２当量）、ＡｃＯＨ、ＭｅＯ
Ｈ、室温、１６時間、５２％。
ＮＤＰ−ＤＮＪのキャラクタリゼーションを行い、結果を下記に示す。
δＨ（５００．３ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：１．３３−１．５８（６Ｈ，ｍ，Ｈ−３’ａｂ
，Ｈ−４’ａｂ，Ｈ−２’ａｂ）、１．７７（２Ｈ，ａ−ｑｕｉｎ，Ｊ７．４Ｈｚ，Ｈ−
５’ａｂ）、２．１１（１Ｈ，ａ−ｄｔ，Ｊ５，４９．５Ｈｚ，Ｊ２．８Ｈｚ，Ｈ−５）
、２．１６（１Ｈ，ａ−ｔ，Ｊ１０．８Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．５４−２．６１（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−ｌ’ａ）、２．７９−２．８５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−ｌ’ｂ）、２．９８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ１ｂ，１ａ１１．２Ｈｚ，Ｊ１ｂ，２４．９Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、３．１２（１Ｈ，
ａ−ｔ，Ｊ９．１Ｈｚ，Ｈ−３）、３．３３（１Ｈ，ａ−ｔ，Ｊ９．３Ｈｚ，Ｈ−４）、
３．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２，ｌａ１０．４Ｈｚ，Ｊ２，３９．２Ｈｚ，Ｊ２，ｌｂ４
．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５０（２Ｈ，ａ−ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，Ｈ−６’）、３．８２（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６ａ，６ｂ１１．９Ｈｚ，Ｊ６ａ，５２．９Ｈｚ，Ｈ−６ａ）、３．８６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６ｂ，６ａ１１．９Ｈｚ，Ｊ６ｂ，５２．７Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）、７．１
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ６”，５”９．６Ｈｚ，Ｈ−６”）、８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５”，
６”９．６Ｈｚ，Ｊ５”，３”２．７Ｈｚ，Ｈ−５”）、９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３”，
５”２．７Ｈｚ，Ｈ−３”）。
，Ｈ−４’ａｂ，Ｈ−２’ａｂ）、１．７７（２Ｈ，ａ−ｑｕｉｎ，Ｊ７．４Ｈｚ，Ｈ−
５’ａｂ）、２．１１（１Ｈ，ａ−ｄｔ，Ｊ５，４９．５Ｈｚ，Ｊ２．８Ｈｚ，Ｈ−５）
、２．１６（１Ｈ，ａ−ｔ，Ｊ１０．８Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．５４−２．６１（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−ｌ’ａ）、２．７９−２．８５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−ｌ’ｂ）、２．９８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ１ｂ，１ａ１１．２Ｈｚ，Ｊ１ｂ，２４．９Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、３．１２（１Ｈ，
ａ−ｔ，Ｊ９．１Ｈｚ，Ｈ−３）、３．３３（１Ｈ，ａ−ｔ，Ｊ９．３Ｈｚ，Ｈ−４）、
３．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２，ｌａ１０．４Ｈｚ，Ｊ２，３９．２Ｈｚ，Ｊ２，ｌｂ４
．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５０（２Ｈ，ａ−ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，Ｈ−６’）、３．８２（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６ａ，６ｂ１１．９Ｈｚ，Ｊ６ａ，５２．９Ｈｚ，Ｈ−６ａ）、３．８６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６ｂ，６ａ１１．９Ｈｚ，Ｊ６ｂ，５２．７Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）、７．１
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ６”，５”９．６Ｈｚ，Ｈ−６”）、８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５”，
６”９．６Ｈｚ，Ｊ５”，３”２．７Ｈｚ，Ｈ−５”）、９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３”，
５”２．７Ｈｚ，Ｈ−３”）。
δＣ（１２５．８ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：２５．２（Ｃ−２’）、２７．９（Ｃ−４’）
、２８．３（Ｃ−３’）、２９．７（Ｃ−５’）、４４．２（Ｃ−６’）、５３．７（Ｃ
−１’）、５７．７（Ｃ−１）、５９．６（Ｃ−６）、６７．５（Ｃ−５）、７０．８（
Ｃ−２）、７２．１（Ｃ−４）、８０．６（Ｃ−３）、１１５．８（Ｃ−６”）、１２４
．８（Ｃ−３”）、１３１．１（Ｃ−５”）、１３１．５（Ｃ−１”）、１３６．９（Ｃ
−２”）、１４９．８（Ｃ−４”）。
、２８．３（Ｃ−３’）、２９．７（Ｃ−５’）、４４．２（Ｃ−６’）、５３．７（Ｃ
−１’）、５７．７（Ｃ−１）、５９．６（Ｃ−６）、６７．５（Ｃ−５）、７０．８（
Ｃ−２）、７２．１（Ｃ−４）、８０．６（Ｃ−３）、１１５．８（Ｃ−６”）、１２４
．８（Ｃ−３”）、１３１．１（Ｃ−５”）、１３１．５（Ｃ−１”）、１３６．９（Ｃ
−２”）、１４９．８（Ｃ−４”）。
分光法：［α］Ｄ ２２−７．９（ｃ０．１４，ＭｅＯＨ）；νｍａｘ（Ｇｅ）３３５６
（ＯＨ＋ＮＨ）、１５７２、１３３９（ＮＯ２）ｃｍ−１。質量分析法：ｍ／ｚＨＲＭＳ
（ＥＳＩ＋）：実測値４２９．１９７３、Ｃ１８Ｈ２９Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２
９．１９８５。
（ＯＨ＋ＮＨ）、１５７２、１３３９（ＮＯ２）ｃｍ−１。質量分析法：ｍ／ｚＨＲＭＳ
（ＥＳＩ＋）：実測値４２９．１９７３、Ｃ１８Ｈ２９Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２
９．１９８５。
実施例３
Ｎ−（アルキルフェニル）−ＤＮＪ誘導体の合成
下記でスキームＩＶに示すように、Ｎ−アルキルフェニル−ＤＮＪ化合物をフェニルカ
ルボン酸から作製することができる。スキームＩＶにおいては、４−フェニル酪酸を２，
４−ジニトロフェニル酪酸に変換し、続いて４−ニトロ基をアミンに還元し、２−ニトロ
−４−アジドフェニル酪酸に変換する。次に、２−ニトロ−４−アジドフェニル酪酸を対
応する酸クロリドに変換し、続いてアルデヒドに還元することにより、このアルデヒドを
作製することができる。得られたアルデヒドをＤＮＪによる還元的アミノ化にかけて、最
終生成物を得る。別法としては、Ｄ−アラビニトールをＤＮＪの代わりに使用して、対応
するＤ−アラビニトール化合物を生成させ得る。
スキームＩＶ：Ｃ−フェニル−ＤＮＪ誘導体の合成
Ｎ−（アルキルフェニル）−ＤＮＪ誘導体の合成
下記でスキームＩＶに示すように、Ｎ−アルキルフェニル−ＤＮＪ化合物をフェニルカ
ルボン酸から作製することができる。スキームＩＶにおいては、４−フェニル酪酸を２，
４−ジニトロフェニル酪酸に変換し、続いて４−ニトロ基をアミンに還元し、２−ニトロ
−４−アジドフェニル酪酸に変換する。次に、２−ニトロ−４−アジドフェニル酪酸を対
応する酸クロリドに変換し、続いてアルデヒドに還元することにより、このアルデヒドを
作製することができる。得られたアルデヒドをＤＮＪによる還元的アミノ化にかけて、最
終生成物を得る。別法としては、Ｄ−アラビニトールをＤＮＪの代わりに使用して、対応
するＤ−アラビニトール化合物を生成させ得る。
実施例４
公知の方法(H. R. Mellor et al., Cellular Effects of Deoxynojirimycin Analogue
s: Inhibition of N-linked Oligosaccharide Processing and Generation of Free Gluc
osylated Oligosaccharides,381 Biochem. J. 867-875(2004))を改変することによるアッ
セイ方法を用いて、細胞に及ぼすＥＲ−グルコシダーゼ阻害剤の効果を評価した。細胞質
ゾル中で分解される誤って折り畳まれたタンパク質を生成するイミノ糖処理の後の遊離オ
リゴサッカライドの検出は、細胞内ＥＲ侵入およびイミノ糖によるα−グルコシダーゼＩ
およびＩＩの糖タンパク質プロセシングの阻害の正確な尺度である。
公知の方法(H. R. Mellor et al., Cellular Effects of Deoxynojirimycin Analogue
s: Inhibition of N-linked Oligosaccharide Processing and Generation of Free Gluc
osylated Oligosaccharides,381 Biochem. J. 867-875(2004))を改変することによるアッ
セイ方法を用いて、細胞に及ぼすＥＲ−グルコシダーゼ阻害剤の効果を評価した。細胞質
ゾル中で分解される誤って折り畳まれたタンパク質を生成するイミノ糖処理の後の遊離オ
リゴサッカライドの検出は、細胞内ＥＲ侵入およびイミノ糖によるα−グルコシダーゼＩ
およびＩＩの糖タンパク質プロセシングの阻害の正確な尺度である。
ＮＢ−ＤＮＪを種々の濃度で含有する新鮮な培地中での生長の前に細胞を高密度（１×
１０７細胞／ｍｌ）まで培養した。インキュベーション期間の終わりに高密度を得るよう
に、この細胞を低密度で播種した。細胞培養に続いて、培地を除去し、細胞を遠心分離に
よりＰＢＳで３回洗浄した。洗浄された細胞を−２０℃で短時間貯蔵し、その後で解凍し
、水中でガラスホモジナイズした。ＦＯＳを抽出するための条件を求めて、ＦＯＳの回収
を最大とした。本質的に、０．４ｍｌのＡＧ３−Ｘ４（ＯＨ-、１００〜２００メッシュ
）上の混合床イオン交換カラム（０．２ｍｌ ＡＧ５ＯＷ−ＸＩ２（Ｈ＋、１００〜２０
０メッシュ）に通すことにより、このホモジネートを脱塩、脱タンパク質化し、水（５×
１ｍｌ）により予備平衡化した。このホモジネートをカラムに添加し、４×１ｍｌの水に
より洗浄し、溶離液を捕集する。次に、抽出された精製ＦＯＳを真空下で、もしくは凍結
乾燥により乾燥する。
１０７細胞／ｍｌ）まで培養した。インキュベーション期間の終わりに高密度を得るよう
に、この細胞を低密度で播種した。細胞培養に続いて、培地を除去し、細胞を遠心分離に
よりＰＢＳで３回洗浄した。洗浄された細胞を−２０℃で短時間貯蔵し、その後で解凍し
、水中でガラスホモジナイズした。ＦＯＳを抽出するための条件を求めて、ＦＯＳの回収
を最大とした。本質的に、０．４ｍｌのＡＧ３−Ｘ４（ＯＨ-、１００〜２００メッシュ
）上の混合床イオン交換カラム（０．２ｍｌ ＡＧ５ＯＷ−ＸＩ２（Ｈ＋、１００〜２０
０メッシュ）に通すことにより、このホモジネートを脱塩、脱タンパク質化し、水（５×
１ｍｌ）により予備平衡化した。このホモジネートをカラムに添加し、４×１ｍｌの水に
より洗浄し、溶離液を捕集する。次に、抽出された精製ＦＯＳを真空下で、もしくは凍結
乾燥により乾燥する。
当分野で公知の方法(D. C. Neville, et al, Analysis of Fluorescently Labeled Gly
cosphingolipid-Derived Oligosaccharides Following Ceramide Glycanase Digestion a
nd Anthranilic Acid Labeling,331, Anal. Biochem. 275-282(2004))によりＦＯＳをア
ントラニル酸で標識した。手短に述べると、アントラニル酸（３０ｍｇ／ｍｌ）をメタノ
ール中の酢酸ナトリウム三水和物（４％、ｗ／ｖ）およびホウ酸（２％、ｗ／ｖ）の溶液
に溶解した。この溶液を固体ナトリウムシアノボロヒドリドに添加して、４５ｍｇ／ｍｌ
の最終濃度を得た。生成溶液を混合して、最終標識化混合物を得た。乾燥したＦＯＳを３
０μｌ水に溶解し、８０μｌの標識化混合物を添加し、その後で８０℃で４５〜６０分間
インキュベートした。この反応物を室温まで冷却し、１ｍｌのアセトニトリル／水（９７
：３、ｖ／ｖ）を添加し、混合物をボルテックスした。標識化されたオリゴサッカライド
をＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＰＡ−６Ｓカラムのクロマトグラフィにより精製した。このカ
ラムを２×１ｍｌのアセトニトリルにより予備平衡化した。重力流を用いてこの試料をロ
ードし、カラムを通して滴下した。このカラムを４×１ｍｌのアセトニトリル／水（９９
：１、ｖ／ｖ）により、続いて０．５ｍｌのアセトニトリル／水（９７：３、ｖ／ｖ）に
より洗浄した。標識化されたオリゴサッカライドを２×０．６ｍｌの水により溶離した。
cosphingolipid-Derived Oligosaccharides Following Ceramide Glycanase Digestion a
nd Anthranilic Acid Labeling,331, Anal. Biochem. 275-282(2004))によりＦＯＳをア
ントラニル酸で標識した。手短に述べると、アントラニル酸（３０ｍｇ／ｍｌ）をメタノ
ール中の酢酸ナトリウム三水和物（４％、ｗ／ｖ）およびホウ酸（２％、ｗ／ｖ）の溶液
に溶解した。この溶液を固体ナトリウムシアノボロヒドリドに添加して、４５ｍｇ／ｍｌ
の最終濃度を得た。生成溶液を混合して、最終標識化混合物を得た。乾燥したＦＯＳを３
０μｌ水に溶解し、８０μｌの標識化混合物を添加し、その後で８０℃で４５〜６０分間
インキュベートした。この反応物を室温まで冷却し、１ｍｌのアセトニトリル／水（９７
：３、ｖ／ｖ）を添加し、混合物をボルテックスした。標識化されたオリゴサッカライド
をＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＰＡ−６Ｓカラムのクロマトグラフィにより精製した。このカ
ラムを２×１ｍｌのアセトニトリルにより予備平衡化した。重力流を用いてこの試料をロ
ードし、カラムを通して滴下した。このカラムを４×１ｍｌのアセトニトリル／水（９９
：１、ｖ／ｖ）により、続いて０．５ｍｌのアセトニトリル／水（９７：３、ｖ／ｖ）に
より洗浄した。標識化されたオリゴサッカライドを２×０．６ｍｌの水により溶離した。
Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ Ａ（Ｃｏｎ Ａ）−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂカラム（１
００μｌ充填樹脂）を用いて、ｐＨ７．２の５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液中の標識
化されたオリゴサッカライドを精製した。２×１ｍｌの水、続いて水中の１ｍｌの１ｍＭ
ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、および１ｍＭ ＭｎＣｌ２、および最終的にｐＨ７．
２の２×１ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液によりこのカラムを予備平衡化した
。試料を添加し、カラムと３０分間相互作用させ、その後２×１ｍｌのｐＨ７．２の５０
ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液により洗浄した。次に、Ｃｏｎ Ａと結合したＦＯＳをｐ
Ｈ７．２の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液中の２×１ｍｌの熱（７０℃）０．５Ｍメ
チル−α−Ｄ−マンノピラノシドにより溶離した。
００μｌ充填樹脂）を用いて、ｐＨ７．２の５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液中の標識
化されたオリゴサッカライドを精製した。２×１ｍｌの水、続いて水中の１ｍｌの１ｍＭ
ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、および１ｍＭ ＭｎＣｌ２、および最終的にｐＨ７．
２の２×１ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液によりこのカラムを予備平衡化した
。試料を添加し、カラムと３０分間相互作用させ、その後２×１ｍｌのｐＨ７．２の５０
ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液により洗浄した。次に、Ｃｏｎ Ａと結合したＦＯＳをｐ
Ｈ７．２の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液中の２×１ｍｌの熱（７０℃）０．５Ｍメ
チル−α−Ｄ−マンノピラノシドにより溶離した。
公知の方法(D. C. Neville, et al)に若干の改変を加えた４．６×２５０ｍｍ ＴＳＫ
ｇｅｌ Ａｍｉｄｅ−８０カラム（Ａｎａｃｈｅｍ、Ｌｕｔｏｎ、ＵＫ）を用いるＮＰ−
ＨＰＬＣにより、ＣｏｎＡ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅで精製した２−ＡＡ−標識化されたオリ
ゴサッカライドを分離した。このクロマトグラフィ系は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃ
ｅ ２６９５分離モジュールと、３６０ｎｍの励起波長と４２５ｎｍの発光波長に設定さ
れたインラインＷａｔｅｒｓ ４７４蛍光検出器からなるものであった。すべてのクロマ
トグラフィを３０℃で行った。第１の溶媒の溶媒Ａはアセトニトリルであり、第２の溶媒
の溶媒ＢはＭｉｌｌｉ−Ｑ水であった。溶媒Ｃは酢酸によりｐＨ３．８５まで滴定された
Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水中の１００ｍＭ水酸化アンモニウムから構成され、標準の５Ｎ水酸化ア
ンモニウム溶液（Ｓｉｇｍａ）を用いて作製されたものであった。勾配条件は次の通りで
あった。時間＝０分（ｔ＝０）、７１．６％ Ａ、８．４％ Ｂ、２０％ Ｃ（０．８ｍ
ｌ／分）；ｔ＝６、７１．６％ Ａ、８．４％ Ｂ、２０％ Ｃ（０．８ｍｌ／分）；ｔ
＝４０、５２％ Ａ、２８％ Ｂ、２０％ Ｃ（０．８ｍｌ／分）；ｔ＝４１、２３％
Ａ、５７％ Ｂ、２０％ Ｃ（１ｍｌ／分）；ｔ＝４３、２３％ Ａ、５７％ Ｂ、２０
％ Ｃ（１ｍｌ／分）；ｔ＝４４、７１．６％ Ａ、８．４％ Ｂ、２０％ Ｃ（１．２
ｍｌ／分）；ｔ＝５９、７１．６％ Ａ、８．４％ Ｂ、２０％ Ｃ（１．２ｍｌ／分）
；ｔ＝６０、７１．６％ Ａ、８．４％ Ｂ、２０％ Ｃ（０．８ｍｌ／分）。試料（＜
５０μｌ）をＭｉｌｌｉ−Ｑ水／アセトニトリル（３／７、ｖ／ｖ）に注入した。Ｗａｔ
ｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒソフトウエアを用いて、データ収集および処理を含めてすべての
クロマトグラフィを制御した。Ｐｅａｋ Ｔｉｍｅソフトウエア（インハウスでの開発品
）を用いて、２−ＡＡ−標識化されたグルコースオリゴマーラダー（デキストランの部分
加水分解物から抽出された）外部標準との比較にしたがってグルコース単位を定量した。
ｇｅｌ Ａｍｉｄｅ−８０カラム（Ａｎａｃｈｅｍ、Ｌｕｔｏｎ、ＵＫ）を用いるＮＰ−
ＨＰＬＣにより、ＣｏｎＡ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅで精製した２−ＡＡ−標識化されたオリ
ゴサッカライドを分離した。このクロマトグラフィ系は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃ
ｅ ２６９５分離モジュールと、３６０ｎｍの励起波長と４２５ｎｍの発光波長に設定さ
れたインラインＷａｔｅｒｓ ４７４蛍光検出器からなるものであった。すべてのクロマ
トグラフィを３０℃で行った。第１の溶媒の溶媒Ａはアセトニトリルであり、第２の溶媒
の溶媒ＢはＭｉｌｌｉ−Ｑ水であった。溶媒Ｃは酢酸によりｐＨ３．８５まで滴定された
Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水中の１００ｍＭ水酸化アンモニウムから構成され、標準の５Ｎ水酸化ア
ンモニウム溶液（Ｓｉｇｍａ）を用いて作製されたものであった。勾配条件は次の通りで
あった。時間＝０分（ｔ＝０）、７１．６％ Ａ、８．４％ Ｂ、２０％ Ｃ（０．８ｍ
ｌ／分）；ｔ＝６、７１．６％ Ａ、８．４％ Ｂ、２０％ Ｃ（０．８ｍｌ／分）；ｔ
＝４０、５２％ Ａ、２８％ Ｂ、２０％ Ｃ（０．８ｍｌ／分）；ｔ＝４１、２３％
Ａ、５７％ Ｂ、２０％ Ｃ（１ｍｌ／分）；ｔ＝４３、２３％ Ａ、５７％ Ｂ、２０
％ Ｃ（１ｍｌ／分）；ｔ＝４４、７１．６％ Ａ、８．４％ Ｂ、２０％ Ｃ（１．２
ｍｌ／分）；ｔ＝５９、７１．６％ Ａ、８．４％ Ｂ、２０％ Ｃ（１．２ｍｌ／分）
；ｔ＝６０、７１．６％ Ａ、８．４％ Ｂ、２０％ Ｃ（０．８ｍｌ／分）。試料（＜
５０μｌ）をＭｉｌｌｉ−Ｑ水／アセトニトリル（３／７、ｖ／ｖ）に注入した。Ｗａｔ
ｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒソフトウエアを用いて、データ収集および処理を含めてすべての
クロマトグラフィを制御した。Ｐｅａｋ Ｔｉｍｅソフトウエア（インハウスでの開発品
）を用いて、２−ＡＡ−標識化されたグルコースオリゴマーラダー（デキストランの部分
加水分解物から抽出された）外部標準との比較にしたがってグルコース単位を定量した。
精製α−グルコシダーゼＩおよびＩＩを公知の方法によりラット肝臓から精製した(G.
B. Karlsson, et al., Effects of the Imino Sugar N-Butyldeoxynojirimycin on the N
-Glycosylation of Recombinant gp120,268 J. Biol. Chem., 570-576(1993))。グルコシ
ダーゼ阻害剤としてＮＢ−ＤＮＪにより処理された細胞から生じるＦＯＳの単離から基質
を作製し、ＨＰＬＣにより精製した。２−ＡＡ−標識化されたＦＯＳを単離し、α−グル
コシダーゼＩもしくはＩＩ用の基質として精製した。蛍光標識化された基質Ｇｌｃ１Ｍａ
ｎ５ＧｌｃＮＡｃ１（Ｇ１Ｍ５Ｎ）、Ｇｌｃ２Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ１（Ｇ２Ｍ５Ｎ）、
Ｇｌｃ３Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ１（Ｇ３Ｍ５Ｎ）、およびＧｌｃ３Ｍａｎ９ＧｌｃＮＡｃ
１（Ｇ３Ｍ９Ｎ２）を添加して、種々の濃度のイミノ糖の１．５ｍｌ遠心分離管を分離し
、真空下で乾燥した。十分なα−グルコシダーゼＩを添加して、３０分の反応時間でＧ３
Ｍ５Ｎの２５％加水分解を生じさせた。同様に、α−グルコシダーゼＩＩをＧ２Ｍ５Ｎと
共に２時間、Ｇ１Ｍ５Ｎと共に２０分インキュベートした。すべての場合、インキュベー
ションの時間にわたって基質の線形分解が起こった。３０μｌのアセトニトリルを添加す
ることにより、反応を停止した。酵素処理に続いて、ＨＰＬＣ分析の前にすべての消化液
を１０，０００分子量のカットオフフィルタ（１５０μｌの水により事前に洗浄されたも
の）から７，０００ｒｐｍで４５分間上述のように遠心分離して、タンパク質を除去し、
上記のようにＨＰＬＣにより分析した。
B. Karlsson, et al., Effects of the Imino Sugar N-Butyldeoxynojirimycin on the N
-Glycosylation of Recombinant gp120,268 J. Biol. Chem., 570-576(1993))。グルコシ
ダーゼ阻害剤としてＮＢ−ＤＮＪにより処理された細胞から生じるＦＯＳの単離から基質
を作製し、ＨＰＬＣにより精製した。２−ＡＡ−標識化されたＦＯＳを単離し、α−グル
コシダーゼＩもしくはＩＩ用の基質として精製した。蛍光標識化された基質Ｇｌｃ１Ｍａ
ｎ５ＧｌｃＮＡｃ１（Ｇ１Ｍ５Ｎ）、Ｇｌｃ２Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ１（Ｇ２Ｍ５Ｎ）、
Ｇｌｃ３Ｍａｎ５ＧｌｃＮＡｃ１（Ｇ３Ｍ５Ｎ）、およびＧｌｃ３Ｍａｎ９ＧｌｃＮＡｃ
１（Ｇ３Ｍ９Ｎ２）を添加して、種々の濃度のイミノ糖の１．５ｍｌ遠心分離管を分離し
、真空下で乾燥した。十分なα−グルコシダーゼＩを添加して、３０分の反応時間でＧ３
Ｍ５Ｎの２５％加水分解を生じさせた。同様に、α−グルコシダーゼＩＩをＧ２Ｍ５Ｎと
共に２時間、Ｇ１Ｍ５Ｎと共に２０分インキュベートした。すべての場合、インキュベー
ションの時間にわたって基質の線形分解が起こった。３０μｌのアセトニトリルを添加す
ることにより、反応を停止した。酵素処理に続いて、ＨＰＬＣ分析の前にすべての消化液
を１０，０００分子量のカットオフフィルタ（１５０μｌの水により事前に洗浄されたも
の）から７，０００ｒｐｍで４５分間上述のように遠心分離して、タンパク質を除去し、
上記のようにＨＰＬＣにより分析した。
実施例１〜３の結果
α−グルコシダーゼＩおよびＩＩのインビトロ阻害
下記に示すように２−ＡＡにより標識化されたα−グルコシダーゼＩおよびα−グルコ
シダーゼＩＩ基質に対する阻害剤濃度の範囲を用いて、ＩＣ５０値を生成した。Ｎ−ブチ
ル−ＤＮＪ（ＮＢ−ＤＮＪ）による阻害を比較で示す。
α−グルコシダーゼＩおよびＩＩのインビトロ阻害
下記に示すように２−ＡＡにより標識化されたα−グルコシダーゼＩおよびα−グルコ
シダーゼＩＩ基質に対する阻害剤濃度の範囲を用いて、ＩＣ５０値を生成した。Ｎ−ブチ
ル−ＤＮＪ（ＮＢ−ＤＮＪ）による阻害を比較で示す。
これらのデータによって、ＮＡＰ−ＤＮＪによる阻害がα−グルコシダーゼＩＩ（ａ）
もしくは（ｂ）活性それぞれよりもα−グルコシダーゼＩに対して２０および５０倍良好
であったということが明白となる。α−グルコシダーゼＩの阻害はＮＢ−ＤＮＪと比較し
て４０倍改善した。しかしながら、これらの構造は、細胞によってはＦＯＳとして見られ
るのみであり、更に生理学的に関連するＥＲに局所化された基質を分析した。
もしくは（ｂ）活性それぞれよりもα−グルコシダーゼＩに対して２０および５０倍良好
であったということが明白となる。α−グルコシダーゼＩの阻害はＮＢ−ＤＮＪと比較し
て４０倍改善した。しかしながら、これらの構造は、細胞によってはＦＯＳとして見られ
るのみであり、更に生理学的に関連するＥＲに局所化された基質を分析した。
これらのデータによって、生理学的に見出されるものに類似したマンノース構造を持つ
基質がグルコシダーゼ阻害に対する明白な区別を示すということが明白となる。ＮＡＰ−
ＤＮＪは、グルコシダーゼＩの阻害においてグルコシダーゼＩＩ（ａ）よりも３００倍以
上、グルコシダーゼＩＩ（ｂ）よりも５００倍以上強力である。ＮＤＰ−ＤＮＪについて
類似の改善も観察された。ＥＲ中のグルコシダーゼにより通常変成されるオリゴサッカラ
イド基質と共に最終のインビトロ実験を行った。
基質がグルコシダーゼ阻害に対する明白な区別を示すということが明白となる。ＮＡＰ−
ＤＮＪは、グルコシダーゼＩの阻害においてグルコシダーゼＩＩ（ａ）よりも３００倍以
上、グルコシダーゼＩＩ（ｂ）よりも５００倍以上強力である。ＮＤＰ−ＤＮＪについて
類似の改善も観察された。ＥＲ中のグルコシダーゼにより通常変成されるオリゴサッカラ
イド基質と共に最終のインビトロ実験を行った。
これらのデータによって、阻害剤に対するＩＣ５０値がトリグルコシル化基質のグルコ
シダーゼＩ仲介の加水分解に対してマンノース構造に依存的ではなく、グルコシダーゼＩ
Ｉが依存的であり得るということが明白となる。これは、生理学的に関連する基質を用い
て、ＮＡＰ−ＤＮＪがすべてのトリグルコシル化構造の阻害においてＮＢ−ＤＮＪよりも
２５〜５０倍良好であり、グルコシダーゼＩの阻害においてグルコシダーゼＩＩ（ａ）お
よび（ｂ）活性よりも３００〜５００倍良好であるということを示し得る。
シダーゼＩ仲介の加水分解に対してマンノース構造に依存的ではなく、グルコシダーゼＩ
Ｉが依存的であり得るということが明白となる。これは、生理学的に関連する基質を用い
て、ＮＡＰ−ＤＮＪがすべてのトリグルコシル化構造の阻害においてＮＢ−ＤＮＪよりも
２５〜５０倍良好であり、グルコシダーゼＩの阻害においてグルコシダーゼＩＩ（ａ）お
よび（ｂ）活性よりも３００〜５００倍良好であるということを示し得る。
細胞中でのグルコシダーゼ活性の阻害
ＨＬ６０細胞を種々の濃度のＮＡＰ−ＤＮＪ、ＤＮＰ−ＤＮＪ、およびＮＢ−ＤＮＪ（
阻害剤リフェレンスとして）と共に２４時間インキュベートし、遊離オリゴサッカライド
を単離し、標識付けし、ならびにＮＰ−ＨＰＬＣ（図１）によりキャラクタリゼーション
した。図１は、コントロール細胞（ａ）；ＮＡＰ−ＤＮＪ（５０μＭ）処理細胞（ｂ）；
ＤＮＰ−ＤＮＪ（５０μＭ）処理細胞（ｃ）、およびＮＢ−ＤＮＪ（１ｍＭ）処理細胞（
ｄ）から単離されたＦＯＳに対するＮＰ−ＨＰＬＣ結果を示す。質量分析法と、精製グル
コシダーゼおよびマンノシダーゼを用いて消化することにより構造を特定化した公知の、
精製された標準に参照することにより、ピークを割り当てた。
ＨＬ６０細胞を種々の濃度のＮＡＰ−ＤＮＪ、ＤＮＰ−ＤＮＪ、およびＮＢ−ＤＮＪ（
阻害剤リフェレンスとして）と共に２４時間インキュベートし、遊離オリゴサッカライド
を単離し、標識付けし、ならびにＮＰ−ＨＰＬＣ（図１）によりキャラクタリゼーション
した。図１は、コントロール細胞（ａ）；ＮＡＰ−ＤＮＪ（５０μＭ）処理細胞（ｂ）；
ＤＮＰ−ＤＮＪ（５０μＭ）処理細胞（ｃ）、およびＮＢ−ＤＮＪ（１ｍＭ）処理細胞（
ｄ）から単離されたＦＯＳに対するＮＰ−ＨＰＬＣ結果を示す。質量分析法と、精製グル
コシダーゼおよびマンノシダーゼを用いて消化することにより構造を特定化した公知の、
精製された標準に参照することにより、ピークを割り当てた。
これらのデータによって、細胞中でＮＡＰ−ＤＮＪがグルコシダーゼＩの阻害（グルコ
シダーゼＩ阻害の生成物、Ｇ３Ｍ５Ｎの評価）においてＮＢ−ＤＮＪよりもかなり強力（
２０〜５０倍）であるということが明白となる。グルコシダーゼＩおよびＩＩの相対的な
阻害に及ぼすＮＡＰ−ＤＮＪ濃度の影響を図２に示す。図２は、ＨＬ６０細胞を種々の濃
度のＮＡＰ−ＤＮＪにより２４時間処理した後、遊離オリゴサッカライドを単離し、ＮＰ
−ＨＰＬＣにより分離したグラフである。グルコシダーゼＩ（Ｇ３Ｍ５Ｎ）とグルコシダ
ーゼＩＩ（ｂ）（Ｇ１Ｍ５Ｎ）の阻害に対応するピーク面積を測定し、グルコシダーゼ阻
害により影響を受けず、内部マーカーとして使用されるＭ４、遊離オリゴサッカライドの
量に対して正規化した。タンパク質の量に対する正規化は同一の結果を与えた。
シダーゼＩ阻害の生成物、Ｇ３Ｍ５Ｎの評価）においてＮＢ−ＤＮＪよりもかなり強力（
２０〜５０倍）であるということが明白となる。グルコシダーゼＩおよびＩＩの相対的な
阻害に及ぼすＮＡＰ−ＤＮＪ濃度の影響を図２に示す。図２は、ＨＬ６０細胞を種々の濃
度のＮＡＰ−ＤＮＪにより２４時間処理した後、遊離オリゴサッカライドを単離し、ＮＰ
−ＨＰＬＣにより分離したグラフである。グルコシダーゼＩ（Ｇ３Ｍ５Ｎ）とグルコシダ
ーゼＩＩ（ｂ）（Ｇ１Ｍ５Ｎ）の阻害に対応するピーク面積を測定し、グルコシダーゼ阻
害により影響を受けず、内部マーカーとして使用されるＭ４、遊離オリゴサッカライドの
量に対して正規化した。タンパク質の量に対する正規化は同一の結果を与えた。
これらのデータは、グルコシダーゼに対するＮＡＰ−ＤＮＪの相対的な効力を示す。Ｎ
ＡＰ−ＤＮＪは、インビトロアッセイを用いるグルコシダーゼＩＩに対する見かけ上の効
力が弱いにも拘わらず、細胞中で極めて低濃度（１〜１０μＭ）で酵素を阻害する。グル
コシダーゼＩは、ＮＡＰ−ＤＮＪ量の増加により５０〜１００μＭでの最大量まで阻害さ
れ、グルコシダーゼＩＩに対する使用可能な基質を低下させ、これは観察される量で減少
する（図２）。
ＡＰ−ＤＮＪは、インビトロアッセイを用いるグルコシダーゼＩＩに対する見かけ上の効
力が弱いにも拘わらず、細胞中で極めて低濃度（１〜１０μＭ）で酵素を阻害する。グル
コシダーゼＩは、ＮＡＰ−ＤＮＪ量の増加により５０〜１００μＭでの最大量まで阻害さ
れ、グルコシダーゼＩＩに対する使用可能な基質を低下させ、これは観察される量で減少
する（図２）。
一部の実施形態を例示し、説明したが、当分野の通常の技術にしたがえば変更および改
変が、特許請求の範囲で定義するような更に幅広い態様において、本発明から逸脱するこ
となく実施可能であるということを理解しなければならない。
変が、特許請求の範囲で定義するような更に幅広い態様において、本発明から逸脱するこ
となく実施可能であるということを理解しなければならない。
一部の実施形態を例示し、説明したが、当分野の通常の技術にしたがえば変更および改変が、特許請求の範囲で定義するような更に幅広い態様において、本発明から逸脱することなく実施可能であるということを理解しなけらばならない。
以上の開示より、本発明の具体例として以下の発明が挙げられる。
［１］ 式Ｉ
の化合物であって、
式中、Ｒは
であり；
Ｒ １ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ １−４ は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ １−５ はＨ、ＮＯ ２ 、Ｎ ３ またはＮＨ ２ から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ １ −アルキル基であり；ならびに
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、および
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ １ −アルキル基である、
化合物。
［２］ Ｒ １ が１から８個の炭素原子を有する非置換もしくは置換のアルキル基である、［１］に記載の化合物。
［３］ ＺがＮＨである、［１］に記載の化合物。
［４］ Ｘ １ およびＸ ３ がＮＯ ２ であり；ならびにＸ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨである、［１］に記載の化合物。
［５］ Ｘ １ がＮＯ ２ であり；Ｘ ３ がＮ ３ であり；ならびにＸ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨである、［１］に記載の化合物。
［６］ Ｗ １−４ がＨである、［１］に記載の化合物。
［７］ ＹがＣＨ ２ である、［１］に記載の化合物。
［８］ 式Ｉの化合物が式ＩＡ
の化合物の構造を有する、［１］に記載の化合物。
［９］ Ｒ １ が−（ＣＨ ２ ） ５ −であり；Ｗ １−４ がＨであり；Ｘ １ がＮＯ ２ であり；Ｘ ３ がＮ ３ であり；Ｘ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨであり；Ｙが−（ＣＨ ２ ）−であり；ならびにＺがＮＨである、［８］に記載の化合物。
［１０］ Ｒ １ が−（ＣＨ ２ ） ５ −であり；Ｗ １−４ がＨであり；Ｘ １ およびＸ ３ がＮＯ ２ であり；Ｘ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨであり；Ｙが−（ＣＨ ２ ）−であり；ならびにＺがＮＨである、［８］に記載の化合物。
［１１］ ［１］に記載の化合物および医薬的に許容し得るキャリアを含む組成物。
［１２］ 式ＩＩ
の化合物であって、
式中、Ｒ’は
であり；
Ｒ ２ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ １−３ は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基であり；
Ｘ １−５ はＨ、ＮＯ ２ 、Ｎ ３ またはＮＨ ２ から独立に選択され；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨから選択される、
化合物。
［１３］ Ｒ ２ が１から８個の炭素原子を有する非置換もしくは置換のアルキル基である、［１２］に記載の化合物。
［１４］ Ｚ’がＮＨである、［１２］に記載の化合物。
［１５］ Ｘ １ およびＸ ３ がＮＯ ２ であり；ならびにＸ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨである、［１２］に記載の化合物。
［１６］ Ｘ １ がＮＯ ２ であり；Ｘ ３ がＮ ３ であり；ならびにＸ ２ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ がＨである、［１２］に記載の化合物。
［１７］ Ｗ １−３ がすべてＨである、［１２］に記載の化合物。
［１８］ 式ＩＩの化合物が式ＩＩＡ
の化合物の構造を有する、［１２］に記載の化合物。
［１９］ Ｒ ２ が−（ＣＨ ２ ） ６ −であり；Ｗ １−３ がＨであり；Ｘ １ がＮＯ ２ であり；Ｘ ３ がＮ ３ であり；Ｘ ２ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ がＨであり；ならびにＺ’がＮＨである、［１８］に記載の化合物。
［２０］ Ｒ ２ が−（ＣＨ ２ ） ６ −であり；Ｗ １−３ がＨであり；Ｘ １ およびＸ ３ がＮＯ ２ であり；Ｘ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨであり；ならびにＺ’がＮＨである、［１８］に記載の化合物。
［２１］ ［１３］に記載の化合物および医薬的に許容し得るキャリアを含む組成物。
［２２］ 式ＩＩＩ
の化合物を作製することを含む方法であって、式ＩＶ
の化合物を式Ｖ
の化合物と縮合することにより、
式中、
Ｒ’は
であり；
Ｑは存在しないか、もしくはＣＨであり、
但しＱが存在しない場合には、ＯＷ １ も存在せず；
Ｒ ２ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ １−４ は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基であり；
Ｘ １−５ はＨ、ＮＯ ２ 、Ｎ ３ またはＮＨ ２ から独立に選択され；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨから選択される、
方法。
［２３］ 縮合が式ＶＩの化合物を式Ｖの化合物により還元的にアミノ化することによる、［２２］に記載の方法。
［２４］ 式ＩＶの化合物が式ＶＩ
の化合物をＨＯ−Ｒ ２ −ＮＨ ２ により芳香族フッ素置換して、式ＶＩＩ
の化合物を形成し、式ＶＩＩの化合物を酸化して、式ＩＶの化合物を得ることにより作製される、［２２］に記載の方法。
［２５］ 式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩＡ
の化合物の立体構造を有する、［２２］に記載の方法。
［２６］ α−グルコシダーゼを、式Ｉもしくは式ＩＩ
の化合物またはこれらの塩、またはこれらの任意の２つ又はそれ以上の混合物により阻害することを含む方法であって、
式中、Ｒは
であり；
Ｒ’は
であり；
Ｒ １ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ ２ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ １−４ は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ １−５ はＨ、ＮＯ ２ 、Ｎ ３ またはＮＨ ２ から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ １ −アルキル基であり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ １ −アルキル基であり；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨである、
方法。
［２７］ Ｒ １ またはＲ ２ が１から８個の炭素原子を有する、［２６］に記載の方法。
［２８］ Ｘ １ およびＸ ３ がＮＯ ２ であり；ならびに
Ｘ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨである、
［２６］に記載の方法。
［２９］ Ｘ １ がＮＯ ２ であり；Ｘ ３ がＮ ３ であり；ならびにＸ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨである、［２６］に記載の方法。
［３０］ α−グルコシダーゼがα−グルコシダーゼＩまたはα−グルコシダーゼＩＩである、［２６］に記載の方法。
［３１］ 化合物の塩が医薬的に許容し得る塩である、［２６］に記載の方法。
［３２］ 式Ｉの化合物が式のＩＡ
の化合物の立体構造を有し、式ＩＩの化合物が式ＩＩＡ
の化合物の立体構造を有する、［２６］に記載の方法。
［３３］ 化合物をα−グルコシダーゼの存在下において光分解することを更に含む、［２６］に記載の方法。
［３４］ α−グルコシダーゼが標識化された基質の存在下において阻害される、［２６］に記載の方法。
［３５］ α−グルコシダーゼを式の式Ｉもしくは式ＩＩ
の化合物またはこれらの塩、またはこれらの任意の２つ又はそれ以上の混合物と接触させることにより、オリゴサッカライドからグルコース残基を除去することを阻害することを含む方法であって、
式中、Ｒは
であり；
Ｒ’は
であり；
Ｒ １ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ ２ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ １−４ は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ １−５ はＨ、ＮＯ ２ 、Ｎ ３ またはＮＨ ２ から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ １ −アルキル基であり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ １ −アルキル基であり；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨである、
方法。
以上の開示より、本発明の具体例として以下の発明が挙げられる。
［１］ 式Ｉ
の化合物であって、
式中、Ｒは
であり；
Ｒ １ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ １−４ は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ １−５ はＨ、ＮＯ ２ 、Ｎ ３ またはＮＨ ２ から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ １ −アルキル基であり；ならびに
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、および
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ １ −アルキル基である、
化合物。
［２］ Ｒ １ が１から８個の炭素原子を有する非置換もしくは置換のアルキル基である、［１］に記載の化合物。
［３］ ＺがＮＨである、［１］に記載の化合物。
［４］ Ｘ １ およびＸ ３ がＮＯ ２ であり；ならびにＸ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨである、［１］に記載の化合物。
［５］ Ｘ １ がＮＯ ２ であり；Ｘ ３ がＮ ３ であり；ならびにＸ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨである、［１］に記載の化合物。
［６］ Ｗ １−４ がＨである、［１］に記載の化合物。
［７］ ＹがＣＨ ２ である、［１］に記載の化合物。
［８］ 式Ｉの化合物が式ＩＡ
［９］ Ｒ １ が−（ＣＨ ２ ） ５ −であり；Ｗ １−４ がＨであり；Ｘ １ がＮＯ ２ であり；Ｘ ３ がＮ ３ であり；Ｘ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨであり；Ｙが−（ＣＨ ２ ）−であり；ならびにＺがＮＨである、［８］に記載の化合物。
［１０］ Ｒ １ が−（ＣＨ ２ ） ５ −であり；Ｗ １−４ がＨであり；Ｘ １ およびＸ ３ がＮＯ ２ であり；Ｘ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨであり；Ｙが−（ＣＨ ２ ）−であり；ならびにＺがＮＨである、［８］に記載の化合物。
［１１］ ［１］に記載の化合物および医薬的に許容し得るキャリアを含む組成物。
［１２］ 式ＩＩ
の化合物であって、
式中、Ｒ’は
であり；
Ｒ ２ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ １−３ は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基であり；
Ｘ １−５ はＨ、ＮＯ ２ 、Ｎ ３ またはＮＨ ２ から独立に選択され；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨから選択される、
化合物。
［１３］ Ｒ ２ が１から８個の炭素原子を有する非置換もしくは置換のアルキル基である、［１２］に記載の化合物。
［１４］ Ｚ’がＮＨである、［１２］に記載の化合物。
［１５］ Ｘ １ およびＸ ３ がＮＯ ２ であり；ならびにＸ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨである、［１２］に記載の化合物。
［１６］ Ｘ １ がＮＯ ２ であり；Ｘ ３ がＮ ３ であり；ならびにＸ ２ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ がＨである、［１２］に記載の化合物。
［１７］ Ｗ １−３ がすべてＨである、［１２］に記載の化合物。
［１８］ 式ＩＩの化合物が式ＩＩＡ
の化合物の構造を有する、［１２］に記載の化合物。
［１９］ Ｒ ２ が−（ＣＨ ２ ） ６ −であり；Ｗ １−３ がＨであり；Ｘ １ がＮＯ ２ であり；Ｘ ３ がＮ ３ であり；Ｘ ２ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ がＨであり；ならびにＺ’がＮＨである、［１８］に記載の化合物。
［２０］ Ｒ ２ が−（ＣＨ ２ ） ６ −であり；Ｗ １−３ がＨであり；Ｘ １ およびＸ ３ がＮＯ ２ であり；Ｘ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨであり；ならびにＺ’がＮＨである、［１８］に記載の化合物。
［２１］ ［１３］に記載の化合物および医薬的に許容し得るキャリアを含む組成物。
［２２］ 式ＩＩＩ
の化合物を作製することを含む方法であって、式ＩＶ
の化合物を式Ｖ
の化合物と縮合することにより、
式中、
Ｒ’は
であり；
Ｑは存在しないか、もしくはＣＨであり、
但しＱが存在しない場合には、ＯＷ １ も存在せず；
Ｒ ２ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ １−４ は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基であり；
Ｘ １−５ はＨ、ＮＯ ２ 、Ｎ ３ またはＮＨ ２ から独立に選択され；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨから選択される、
方法。
［２３］ 縮合が式ＶＩの化合物を式Ｖの化合物により還元的にアミノ化することによる、［２２］に記載の方法。
［２４］ 式ＩＶの化合物が式ＶＩ
の化合物をＨＯ−Ｒ ２ −ＮＨ ２ により芳香族フッ素置換して、式ＶＩＩ
の化合物を形成し、式ＶＩＩの化合物を酸化して、式ＩＶの化合物を得ることにより作製される、［２２］に記載の方法。
［２５］ 式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩＡ
の化合物の立体構造を有する、［２２］に記載の方法。
［２６］ α−グルコシダーゼを、式Ｉもしくは式ＩＩ
の化合物またはこれらの塩、またはこれらの任意の２つ又はそれ以上の混合物により阻害することを含む方法であって、
式中、Ｒは
であり；
Ｒ’は
であり；
Ｒ １ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ ２ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ １−４ は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ １−５ はＨ、ＮＯ ２ 、Ｎ ３ またはＮＨ ２ から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ １ −アルキル基であり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ １ −アルキル基であり；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨである、
方法。
［２７］ Ｒ １ またはＲ ２ が１から８個の炭素原子を有する、［２６］に記載の方法。
［２８］ Ｘ １ およびＸ ３ がＮＯ ２ であり；ならびに
Ｘ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨである、
［２６］に記載の方法。
［２９］ Ｘ １ がＮＯ ２ であり；Ｘ ３ がＮ ３ であり；ならびにＸ ２ 、Ｘ ４ およびＸ ５ がＨである、［２６］に記載の方法。
［３０］ α−グルコシダーゼがα−グルコシダーゼＩまたはα−グルコシダーゼＩＩである、［２６］に記載の方法。
［３１］ 化合物の塩が医薬的に許容し得る塩である、［２６］に記載の方法。
［３２］ 式Ｉの化合物が式のＩＡ
の化合物の立体構造を有し、式ＩＩの化合物が式ＩＩＡ
の化合物の立体構造を有する、［２６］に記載の方法。
［３３］ 化合物をα−グルコシダーゼの存在下において光分解することを更に含む、［２６］に記載の方法。
［３４］ α−グルコシダーゼが標識化された基質の存在下において阻害される、［２６］に記載の方法。
［３５］ α−グルコシダーゼを式の式Ｉもしくは式ＩＩ
の化合物またはこれらの塩、またはこれらの任意の２つ又はそれ以上の混合物と接触させることにより、オリゴサッカライドからグルコース残基を除去することを阻害することを含む方法であって、
式中、Ｒは
であり；
Ｒ’は
であり；
Ｒ １ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ ２ は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ １−４ は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ １−５ はＨ、ＮＯ ２ 、Ｎ ３ またはＮＨ ２ から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ １ −アルキル基であり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ １ −アルキル基であり；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨである、
方法。
Claims (35)
- 式Ｉ
式中、Ｒは
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキル基で
あり；ならびに
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、および
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキ
ル基である、
化合物。 - Ｒ１が１から８個の炭素原子を有する非置換もしくは置換のアルキル基である、請求項
１に記載の化合物。 - ＺがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
- Ｘ１およびＸ３がＮＯ２であり；ならびに
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５がＨである、
請求項１に記載の化合物。 - Ｘ１がＮＯ２であり；
Ｘ３がＮ３であり；ならびに
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５がＨである、
請求項１に記載の化合物。 - Ｗ１−４がＨである、請求項１に記載の化合物。
- ＹがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
- 式Ｉの化合物が式ＩＡ
- Ｒ１が−（ＣＨ２）５−であり；
Ｗ１−４がＨであり；
Ｘ１がＮＯ２であり；
Ｘ３がＮ３であり；
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５がＨであり；
Ｙが−（ＣＨ２）−であり；ならびに
ＺがＮＨである、
請求項８に記載の化合物。 - Ｒ１が−（ＣＨ２）５−であり；
Ｗ１−４がＨであり；
Ｘ１およびＸ３がＮＯ２であり；
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５がＨであり；
Ｙが−（ＣＨ２）−であり；ならびに
ＺがＮＨである、
請求項８に記載の化合物。 - 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容し得るキャリアを含む組成物。
- 式ＩＩ
式中、Ｒ’は
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−３は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロ
アルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、
または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基であり；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨから選択される、
化合物。 - Ｒ２が１から８個の炭素原子を有する非置換もしくは置換のアルキル基である、請求項
１２に記載の化合物。 - Ｚ’がＮＨである、請求項１２に記載の化合物。
- Ｘ１およびＸ３がＮＯ２であり；ならびに
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＨである、
請求項１２に記載の化合物。 - Ｘ１がＮＯ２であり；
Ｘ３がＮ３であり；ならびに
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＨである、
請求項１２に記載の化合物。 - Ｗ１−３がすべてＨである、請求項１２に記載の化合物。
- 式ＩＩの化合物が式ＩＩＡ
- Ｒ２が−（ＣＨ２）６−であり；
Ｗ１−３がＨであり；
Ｘ１がＮＯ２であり；
Ｘ３がＮ３であり；
Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５がＨであり；ならびに
Ｚ’がＮＨである、
請求項１８に記載の化合物。 - Ｒ２が−（ＣＨ２）６−であり；
Ｗ１−３がＨであり；
Ｘ１およびＸ３がＮＯ２であり；
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５がＨであり；ならびに
Ｚ’がＮＨである、
請求項１８に記載の化合物。 - 請求項１３に記載の化合物および医薬的に許容し得るキャリアを含む組成物。
- 式ＩＩＩ
式中、
Ｒ’は
Ｑは存在しないか、もしくはＣＨであり、
但しＱが存在しない場合には、ＯＷ１も存在せず；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロ
アルキル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、
または置換もしくは非置換のハロアルカノイル基であり；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨから選択される、
方法。 - 縮合が式ＶＩの化合物を式Ｖの化合物により還元的にアミノ化することによる、請求項
２２に記載の方法。 - 式ＩＶの化合物が式ＶＩ
される、請求項２２に記載の方法。 - 式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩＡ
- α−グルコシダーゼを、式Ｉもしくは式ＩＩ
することを含む方法であって、
式中、Ｒは
Ｒ’は
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキル基で
あり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキ
ル基であり；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨである、
方法。 - Ｒ１またはＲ２が１から８個の炭素原子を有する、請求項２６に記載の方法。
- Ｘ１およびＸ３がＮＯ２であり；ならびに
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５がＨである、
請求項２６に記載の方法。 - Ｘ１がＮＯ２であり；
Ｘ３がＮ３であり；ならびに
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５がＨである、
請求項２６に記載の方法。 - α−グルコシダーゼがα−グルコシダーゼＩまたはα−グルコシダーゼＩＩである、請
求項２６に記載の方法。 - 化合物の塩が医薬的に許容し得る塩である、請求項２６に記載の方法。
- 式Ｉの化合物が式のＩＡ
- 化合物をα−グルコシダーゼの存在下において光分解することを更に含む、請求項２６
に記載の方法。 - α−グルコシダーゼが標識化された基質の存在下において阻害される、請求項２６に記
載の方法。 - α−グルコシダーゼを式の式Ｉもしくは式ＩＩ
ることにより、オリゴサッカライドからグルコース残基を除去することを阻害することを
含む方法であって、
式中、Ｒは
Ｒ’は
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Ｗ１−４は水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のアルカノイル基、置換もしくは非置換のアロイル基、または
置換もしくは非置換のハロアルカノイル基から独立に選択され；
Ｘ１−５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキル基で
あり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され；但し
Ｚが結合である場合には、Ｙは存在せず、
ＺがＮＨである場合には、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換のＣ１−アルキ
ル基であり；ならびに
Ｚ’は結合またはＮＨである、
方法。
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