JPH02131425A - 抗ウイルス剤 - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、N一置換一l−デオキシノジリマイシン誘導
体を有効成分とする抗ウイルス剤,特にエイズウイルス
を含むレトロウイルス感染症の予防及び治療剤に関する
。
体を有効成分とする抗ウイルス剤,特にエイズウイルス
を含むレトロウイルス感染症の予防及び治療剤に関する
。
後天性免疫不全症候群(エイズ)は人類にとっは同一又
は異なる低級アルキル基,低級アルコて全く新しい疾患
であり、近年その流行が世界的な規模で拡大しており、
大きな社会問題となっている。
は異なる低級アルキル基,低級アルコて全く新しい疾患
であり、近年その流行が世界的な規模で拡大しており、
大きな社会問題となっている。
エイズは、レトロウイルスに属するヒト免疫不全ウイル
ス(human immunodeficiency
virus:旧V)の感染により生ずる重篤な免疫機能
低下及び神経症状の発現を特徴とし、日和見感染症やカ
ポジ肉腫などの悪性腫瘍を併発する致死性の疾患である
。
ス(human immunodeficiency
virus:旧V)の感染により生ずる重篤な免疫機能
低下及び神経症状の発現を特徴とし、日和見感染症やカ
ポジ肉腫などの悪性腫瘍を併発する致死性の疾患である
。
日和見感染ではカリニ肺炎,ブロトゾア,真菌,ウイル
ス、細菌等広範囲な病原微生物が原因となっており、ま
た悪性腫瘍の併発では、カポジ肉腫.非ホジキンリンパ
腫,原発性リンパ腫等が知られる。
ス、細菌等広範囲な病原微生物が原因となっており、ま
た悪性腫瘍の併発では、カポジ肉腫.非ホジキンリンパ
腫,原発性リンパ腫等が知られる。
エイズ治療薬に関する研究は現在世界をあげて活発に行
われており、例えば抗ウイルス剤アジドチミジン(AZ
T)に関してはエイズ患者の延命効果が臨床的に実証さ
れている。
われており、例えば抗ウイルス剤アジドチミジン(AZ
T)に関してはエイズ患者の延命効果が臨床的に実証さ
れている。
〔発明が解決しようとする課題〕
前記公知の抗ウイルス剤は、その使用にあたっては骨髄
障害,貧血又は頭痛,けいれんのような神経症状等の副
作用が問題となっている。
障害,貧血又は頭痛,けいれんのような神経症状等の副
作用が問題となっている。
本発明はこれらの課題を解決した抗ウイルス剤、特に抗
レトロウイルス剤を提供することを目的とするものであ
る。
レトロウイルス剤を提供することを目的とするものであ
る。
本発明者らは一部公知の化合物であるN一置換−1−デ
オキシノジリマイシン誘導体がウイルス特にエイズウイ
ルス(Hmに感染したヒトT−リンパ球細胞の巨細胞形
成による感染死滅を有意に阻止する作用を有する新たな
事実を見出し本発明を完成した。
オキシノジリマイシン誘導体がウイルス特にエイズウイ
ルス(Hmに感染したヒトT−リンパ球細胞の巨細胞形
成による感染死滅を有意に阻止する作用を有する新たな
事実を見出し本発明を完成した。
本発明は、一般式(1)
るか有しない炭素数3〜5の直鎖又は分枝鎖状の炭化水
素基を示し、R,, R2は同一又は異なる水素原子、
低級アルキル基,低級アルコキシ基,カルボキ/ル基,
カルバモイル基,アルコキシ力ルボニル基,ジアルキル
アミノ基又はハロゲン原子を示し、Zは水素原子,低級
アルキル基.フェニルR4 低級アルキル基,低級アルコキシ基,カルボキシル基,
カルバモイル基,アルコキシ力ルボニル基,ジアルキル
アミノ基又はハロゲン原子を示す)〕又は − (CH2)、CF. (ロは2〜5の整数を示す)
で表されるN一置換−1−デオキシノジリマイシン誘導
体を有効成分とする抗ウイルス剤、特にエイズウイルス
を含むレトロウイルス感染症の予防及び治療剤である。
素基を示し、R,, R2は同一又は異なる水素原子、
低級アルキル基,低級アルコキシ基,カルボキ/ル基,
カルバモイル基,アルコキシ力ルボニル基,ジアルキル
アミノ基又はハロゲン原子を示し、Zは水素原子,低級
アルキル基.フェニルR4 低級アルキル基,低級アルコキシ基,カルボキシル基,
カルバモイル基,アルコキシ力ルボニル基,ジアルキル
アミノ基又はハロゲン原子を示す)〕又は − (CH2)、CF. (ロは2〜5の整数を示す)
で表されるN一置換−1−デオキシノジリマイシン誘導
体を有効成分とする抗ウイルス剤、特にエイズウイルス
を含むレトロウイルス感染症の予防及び治療剤である。
本発明の有効成分である一般式(1)で示されるN−置
換−1−デオキシノジリマイシン誘導体は血糖上昇抑制
作用を有する化合物として特開昭55−9051号公報
.特開昭55−47655号公報等で開示され、またそ
れに準じて合成される化合物である。
換−1−デオキシノジリマイシン誘導体は血糖上昇抑制
作用を有する化合物として特開昭55−9051号公報
.特開昭55−47655号公報等で開示され、またそ
れに準じて合成される化合物である。
本発明の化合物の合成素材である1−デオキシノジリマ
イシンは例えば放線菌の代謝産物であるノジリマイシン
(5−アミノー5−デオキシーDーグルコピラノース)
(特公昭43−760号公報参照)の還元反応処理によ
り得られる化合物である(テトラヘドo ン(Tetr
ahedron),24. 2125〜2144. 1
968年) 本発明の有効成分であるN−置換−1−デオキシノジリ
マイシン誘導体としては、次の化合物が挙げられる。た
だし、これらに限定されるものではない。
イシンは例えば放線菌の代謝産物であるノジリマイシン
(5−アミノー5−デオキシーDーグルコピラノース)
(特公昭43−760号公報参照)の還元反応処理によ
り得られる化合物である(テトラヘドo ン(Tetr
ahedron),24. 2125〜2144. 1
968年) 本発明の有効成分であるN−置換−1−デオキシノジリ
マイシン誘導体としては、次の化合物が挙げられる。た
だし、これらに限定されるものではない。
N−(3−7エニルプ口ピル)−1−デt+シノジリマ
イシン,N− (4−フエニルブチル)−1ーデオキシ
ノジリマイシン,N− (3−フエニルブチル)−1−
デオキンノジリマイシン,N−(5−フエニルペンチル
)−1−デオキシノジリマイシン,N− (3−フエニ
ルー2−プロペニルー1−デオキシノジリマイシン.N
− (4−フエニルー3−ブテニル)−1−デオキシノ
ジリマイシン,N一(3−メチル−3−フエニル−2−
プロペニル)−1−デオヰシノジリマイシン.N一(3
−m−メチルフエニルー2−プロペニル)−1−fオキ
シノジリマイシン,N−(3−p−メチルフエニルー2
−プロペニル)−1−デオキシノジリマイシン,N−
(3−0−クロルフエニル−2一ブロペニル)−1−デ
オキシノジリマイシン,N−(3−p−メチルフエニル
ー3−メチル−2−ブロペニル》−1−デオキシノジリ
マイシン,N−(3−p−プロモフエニル−2−7’ロ
ペニル)−1−デオキシノジリマイシン,N−(3−m
−メトキシフエニル−2−プロペニル)−1−デオキシ
ノジリマイシン,N−(3−1−シアノフエニル−2−
プロペニル)−1−デオキシノジリマイシン,N−(3
−1−カルポキシフエニルー2ーフロベニル)−1−デ
オキシノジリマイシン.N−(3−p−クロロフエニル
−3−メチル−2−プロペニル)−1−デオキシノジリ
マイシン.N− (3−m−メトキシフエニル−3−メ
チル−2−プロペニル》−1−デオキシノジリマイシン
.N−(4−p−クロロフエニル−3−ブテニル)−1
−デオキシノジリマイシン,N− (4−m−フルオロ
フエニル−4−メチル−3−ブテニル)一1−デオキシ
ノジリマイシン,N− (4−$)一ジメチルアミノフ
エニル−4−メチル−3−ブテニル》−1−デオキシノ
ジリマイシン, N− (3一p−ジメチルアミノフエ
ニル−2−ブロペニル)−1−デオキシノジリマイシン
.N− (3.3−ジフエニル−2−プロペニル)−1
−デオキシノジリマイシン.N−(4.4−ジフエニル
−3−ブテニル)−1−デオキシノジリマイシン,N−
(3.3−ジフエニルブロビル)−1−デオキシノジリ
マイシン,N−(3−1)一メトキシフエニル−3−7
エニルー2−7’ロベニル)−1−f”tキシノジリマ
イシン,N−(4−1)一クロロフエニルブチル)−1
−デオキシノジリマイシン.N− (3−0−フルオロ
フェニル−2−プロペニル)一1−デオキシノジリマイ
シン.N− (3−m−フルオロフェニル−2−プロペ
ニル)−1−デオキシノジリマイシン,N−(3−1−
フルオロフ二二ルー2−プロペニル)−1−デオキシノ
ジリマイシン,N− (4.4.4−トリフルオロブチ
ル)−1−デオキシノジリマイシン.N− (5,5.
5−}リフルオ口ペンチル)−1−デオキシノジリマイ
シン, N − (6. 6. 6−}リフルオ
口ヘキシル)−1−デオヰシノジリマイシン。
イシン,N− (4−フエニルブチル)−1ーデオキシ
ノジリマイシン,N− (3−フエニルブチル)−1−
デオキンノジリマイシン,N−(5−フエニルペンチル
)−1−デオキシノジリマイシン,N− (3−フエニ
ルー2−プロペニルー1−デオキシノジリマイシン.N
− (4−フエニルー3−ブテニル)−1−デオキシノ
ジリマイシン,N一(3−メチル−3−フエニル−2−
プロペニル)−1−デオヰシノジリマイシン.N一(3
−m−メチルフエニルー2−プロペニル)−1−fオキ
シノジリマイシン,N−(3−p−メチルフエニルー2
−プロペニル)−1−デオキシノジリマイシン,N−
(3−0−クロルフエニル−2一ブロペニル)−1−デ
オキシノジリマイシン,N−(3−p−メチルフエニル
ー3−メチル−2−ブロペニル》−1−デオキシノジリ
マイシン,N−(3−p−プロモフエニル−2−7’ロ
ペニル)−1−デオキシノジリマイシン,N−(3−m
−メトキシフエニル−2−プロペニル)−1−デオキシ
ノジリマイシン,N−(3−1−シアノフエニル−2−
プロペニル)−1−デオキシノジリマイシン,N−(3
−1−カルポキシフエニルー2ーフロベニル)−1−デ
オキシノジリマイシン.N−(3−p−クロロフエニル
−3−メチル−2−プロペニル)−1−デオキシノジリ
マイシン.N− (3−m−メトキシフエニル−3−メ
チル−2−プロペニル》−1−デオキシノジリマイシン
.N−(4−p−クロロフエニル−3−ブテニル)−1
−デオキシノジリマイシン,N− (4−m−フルオロ
フエニル−4−メチル−3−ブテニル)一1−デオキシ
ノジリマイシン,N− (4−$)一ジメチルアミノフ
エニル−4−メチル−3−ブテニル》−1−デオキシノ
ジリマイシン, N− (3一p−ジメチルアミノフエ
ニル−2−ブロペニル)−1−デオキシノジリマイシン
.N− (3.3−ジフエニル−2−プロペニル)−1
−デオキシノジリマイシン.N−(4.4−ジフエニル
−3−ブテニル)−1−デオキシノジリマイシン,N−
(3.3−ジフエニルブロビル)−1−デオキシノジリ
マイシン,N−(3−1)一メトキシフエニル−3−7
エニルー2−7’ロベニル)−1−f”tキシノジリマ
イシン,N−(4−1)一クロロフエニルブチル)−1
−デオキシノジリマイシン.N− (3−0−フルオロ
フェニル−2−プロペニル)一1−デオキシノジリマイ
シン.N− (3−m−フルオロフェニル−2−プロペ
ニル)−1−デオキシノジリマイシン,N−(3−1−
フルオロフ二二ルー2−プロペニル)−1−デオキシノ
ジリマイシン,N− (4.4.4−トリフルオロブチ
ル)−1−デオキシノジリマイシン.N− (5,5.
5−}リフルオ口ペンチル)−1−デオキシノジリマイ
シン, N − (6. 6. 6−}リフルオ
口ヘキシル)−1−デオヰシノジリマイシン。
後天性免疫不全症候群(エイズ)はヒト免疫不全ウイル
ス(}IIV) が、主にCD4抗原陽性ヒトリンパ
球に感染することにより起こることが明らかになってお
り、重篤な免疫機能の低下、及びそれにより日和見感染
,悪性腫瘍の発生、神経症状の発現を主な症状としてい
る。
ス(}IIV) が、主にCD4抗原陽性ヒトリンパ
球に感染することにより起こることが明らかになってお
り、重篤な免疫機能の低下、及びそれにより日和見感染
,悪性腫瘍の発生、神経症状の発現を主な症状としてい
る。
本発明のN一置換一l−デオキシノジリマイシンは安全
治療係数の高い薬剤であり、単剤としても用いられるが
、^ZT を含め、その他の抗エイズ治療薬、例えば2
,3−ジデオキシシチジン,2.3−ジデオキシアデニ
ン,インターフェロン,インターロイキン−2等との併
用も有効である。
治療係数の高い薬剤であり、単剤としても用いられるが
、^ZT を含め、その他の抗エイズ治療薬、例えば2
,3−ジデオキシシチジン,2.3−ジデオキシアデニ
ン,インターフェロン,インターロイキン−2等との併
用も有効である。
本発明の化合物の治療及び予防のための投与経路は主と
して経口によるが、静注,皮下.皮内.筋肉内を含む非
経口又は座剤としても用いられる。
して経口によるが、静注,皮下.皮内.筋肉内を含む非
経口又は座剤としても用いられる。
投与量は、1日1100 〜1500mgを1日1回又
は数回に分けて投与する。
は数回に分けて投与する。
しかしながら正確な投与量は患者の年令、体重、症状、
投与経路及び投与回数により決められる。
投与経路及び投与回数により決められる。
薬剤の投与形態としてはカプセル剤,錠剤.顆粒剤.細
粒剤,散剤等が挙げられる。これらの製剤には、賦形剤
としてデンブン,乳糖,マンニット,エチルセロルース
.ナトリウム力ルボキシメチルセルロース等が配合され
滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム又はステアリン
酸カルシウムを添加する。結合剤としてはゼラチン,ア
ラビアゴム,セルロースエステル,ポリビニルビロリド
ン等が用いられる。
粒剤,散剤等が挙げられる。これらの製剤には、賦形剤
としてデンブン,乳糖,マンニット,エチルセロルース
.ナトリウム力ルボキシメチルセルロース等が配合され
滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム又はステアリン
酸カルシウムを添加する。結合剤としてはゼラチン,ア
ラビアゴム,セルロースエステル,ポリビニルビロリド
ン等が用いられる。
非経口投与のための製剤としては、無菌の水性又は非水
性溶液剤又は乳濁剤が挙げられる。非水性の溶液剤又は
懸濁剤の基剤としてはプロピレングリコール,ポリエチ
レングリコール,グリセリン,オリーブ油,とうもろこ
し油.オレイン酸エチル等が挙げられる。
性溶液剤又は乳濁剤が挙げられる。非水性の溶液剤又は
懸濁剤の基剤としてはプロピレングリコール,ポリエチ
レングリコール,グリセリン,オリーブ油,とうもろこ
し油.オレイン酸エチル等が挙げられる。
本発明の抗旧V治療剤はN一置換−1−デオキシノジリ
マイシンを有効成分としてなるものである。この化合物
はAZT とはその作用機序を異にするものである。本
発明の後天性免疫不全症候群(エイズ)に対する治療薬
としての有用性を示すために本発明の化合物の試験管内
(in vitro) における抗旧V活性値を示す
。
マイシンを有効成分としてなるものである。この化合物
はAZT とはその作用機序を異にするものである。本
発明の後天性免疫不全症候群(エイズ)に対する治療薬
としての有用性を示すために本発明の化合物の試験管内
(in vitro) における抗旧V活性値を示す
。
実施例 I
N− (3−フエニルプロビル)−1−fオキシノジリ
マイシンの巨細胞形成抑制効果 被験薬をメタノールに溶解したのちに組織培養用培地を
加え所定濃度とした。メタノールの濃度は最終的には2
%以下になるよう調製した。旧V持続感染Molt−4
細胞(Molt − 4,QIIV細胞)は該化合物存
在下で24時間前培養した。前培養したMoIt−4/
}11V細胞は、}IIV非感染Molt−4細胞と混
合し該化合物を前培養と同じ濃度となるよう調製し培養
した。混合培養後5時間目と20時間目に薬剤未処理の
対照細胞と該化合物添加群の細胞の巨細胞形成を比較し
、薬剤の効果を判定した。判定は山本等の方法(1/i
rology, 164, 542−546. 198
8)に基づいて行った。表1に判定効果をFusion
indeXで示した。混合培養後20時間の時点で該
化合物添加群には、90%前後の強い巨細胞形成阻止効
果が認められた。同様に顕微鏡下での肉眼的観察でも、
該化合物添加群では対照細胞に比べて明らかに巨細胞形
成を阻止することが認められた。
マイシンの巨細胞形成抑制効果 被験薬をメタノールに溶解したのちに組織培養用培地を
加え所定濃度とした。メタノールの濃度は最終的には2
%以下になるよう調製した。旧V持続感染Molt−4
細胞(Molt − 4,QIIV細胞)は該化合物存
在下で24時間前培養した。前培養したMoIt−4/
}11V細胞は、}IIV非感染Molt−4細胞と混
合し該化合物を前培養と同じ濃度となるよう調製し培養
した。混合培養後5時間目と20時間目に薬剤未処理の
対照細胞と該化合物添加群の細胞の巨細胞形成を比較し
、薬剤の効果を判定した。判定は山本等の方法(1/i
rology, 164, 542−546. 198
8)に基づいて行った。表1に判定効果をFusion
indeXで示した。混合培養後20時間の時点で該
化合物添加群には、90%前後の強い巨細胞形成阻止効
果が認められた。同様に顕微鏡下での肉眼的観察でも、
該化合物添加群では対照細胞に比べて明らかに巨細胞形
成を阻止することが認められた。
実施例 2
N一(3−フェニル−2−プロペニル)−1デオキンノ
ジリマインンの巨細胞形成抑制効果本化合物の巨細胞形
成抑制効果を実施例lと同様の方法で試験した結果を表
2に示す。表2に示したとおり該化合物は90〜100
%の強い巨細胞形成阻止作用を示した。
ジリマインンの巨細胞形成抑制効果本化合物の巨細胞形
成抑制効果を実施例lと同様の方法で試験した結果を表
2に示す。表2に示したとおり該化合物は90〜100
%の強い巨細胞形成阻止作用を示した。
0 0. 54 1. 90
実施例 3 N− (3.3−ジフエニループロビル)=1−デオキ
シノジリマイシンの巨細胞形成抑制効果本化合物の巨細
胞形成抑制効果を実施例1と同様の方法で試験し結果を
表3に示した。
実施例 3 N− (3.3−ジフエニループロビル)=1−デオキ
シノジリマイシンの巨細胞形成抑制効果本化合物の巨細
胞形成抑制効果を実施例1と同様の方法で試験し結果を
表3に示した。
0 0. 54 1. 90
実施例 4 N− [3− (3−フロ、ロフェニル)−2−ブロペ
ニル〕−1−デオキシノジリマイシンの巨細胞形成抑制
効果 本化合物の巨細胞形成抑制効果を実施例1と同様の方法
で試験した結果を表4に示す。
実施例 4 N− [3− (3−フロ、ロフェニル)−2−ブロペ
ニル〕−1−デオキシノジリマイシンの巨細胞形成抑制
効果 本化合物の巨細胞形成抑制効果を実施例1と同様の方法
で試験した結果を表4に示す。
(以下、この頁余白)
表5
0 1. 92
表4より算出される本化合物の巨細胞形成抑制の50%
阻害濃度(IC50値)は5 〜10g/ml!である
。
阻害濃度(IC50値)は5 〜10g/ml!である
。
本表示法によれば、実施例1及び2化合物はそれぞれf
c50が5〜104/一及び2.5〜5g/顎の範囲で
ある。
c50が5〜104/一及び2.5〜5g/顎の範囲で
ある。
以下実施例5〜14化合物の抗旧V効果を実施例4で示
した巨細胞形成抑制の50%阻害濃度(IC50値》で
示す(表5》。
した巨細胞形成抑制の50%阻害濃度(IC50値》で
示す(表5》。
本発明の化合物は低毒性である。例えば、N−(3−フ
ェニル−2−ブロペニル)−1−デオヰシノジリマイシ
ンは、1群3匹のマウスを用い経口投与で急性毒性を試
験した結果、4 g / kg投与で全例生存した。
ェニル−2−ブロペニル)−1−デオヰシノジリマイシ
ンは、1群3匹のマウスを用い経口投与で急性毒性を試
験した結果、4 g / kg投与で全例生存した。
次に本発明の製剤例を記す。
実施例 17
N−(3−フェニル−2−プロベニル)−1−デオキシ
ノジリマイシン 100 mg乳糖
250 mgジャガイモデンプン
250 mgポリビニルピロリドン
20 mgステアリン酸マグネシウ
ム 5 Ilg乳糖及びジャガイモデンプ
ンを混合し、これにポリビニルビロリドンの20%エタ
ノール溶液を加え、均一に湿潤させ、1圓の網目の篩を
通し、45℃にて乾燥させ、再度1 amの篩を通した
。
ノジリマイシン 100 mg乳糖
250 mgジャガイモデンプン
250 mgポリビニルピロリドン
20 mgステアリン酸マグネシウ
ム 5 Ilg乳糖及びジャガイモデンプ
ンを混合し、これにポリビニルビロリドンの20%エタ
ノール溶液を加え、均一に湿潤させ、1圓の網目の篩を
通し、45℃にて乾燥させ、再度1 amの篩を通した
。
こうして得た頚粒をステアリン酸マグネシウムと混和し
錠剤に成型した。
錠剤に成型した。
本発明の有効成分であるN一置換−1−デオキシノジリ
マイシン誘導体の製造例を以下に示す。
マイシン誘導体の製造例を以下に示す。
製造例l
1−デオヰシノジリマイシン815mg (5.00ミ
リモル)と炭酸カリウム828 mg (6. 00ミ
リモル)をジメチルホルムアミド5mj!に懸濁し1−
ブロモー3−フェニルプロパン995mg (5.00
ミリモル)を加え、6時間加熱する。反応終了後反応液
を水30iで希釈し、n−ブタノールで抽出する。抽出
液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム:メタノール=10:l)で精
製し、998mg (71%)の目的物を得た。
リモル)と炭酸カリウム828 mg (6. 00ミ
リモル)をジメチルホルムアミド5mj!に懸濁し1−
ブロモー3−フェニルプロパン995mg (5.00
ミリモル)を加え、6時間加熱する。反応終了後反応液
を水30iで希釈し、n−ブタノールで抽出する。抽出
液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム:メタノール=10:l)で精
製し、998mg (71%)の目的物を得た。
NMR (CD,00) δ
1.40(ln, 2B). 2.02〜2.25(m
, 2tl). 2.61(m, 2H).3.OHd
d, 1}1), 3.10(t, IH), 3.2
9(m, IH),3J8(t. IH), 3.47
(m, II{), 3.65(m, IH),3.8
5(ff+, 2H), 7.15 〜?、35(m.
5}1).製造例2 1uillJ1ノ1−フロモー3−フエニルプロパンの
代ワリに1−プロモー1−フヱニルブロバンを用いる他
は製造例1と同様に合成した。
, 2tl). 2.61(m, 2H).3.OHd
d, 1}1), 3.10(t, IH), 3.2
9(m, IH),3J8(t. IH), 3.47
(m, II{), 3.65(m, IH),3.8
5(ff+, 2H), 7.15 〜?、35(m.
5}1).製造例2 1uillJ1ノ1−フロモー3−フエニルプロパンの
代ワリに1−プロモー1−フヱニルブロバンを用いる他
は製造例1と同様に合成した。
NMR (CD,00) δ
2.19(m, 2N), 3.07(dd, 1}1
). 3.16(t, 1N),3.28(m, IH
). 3.4Ht. II{). 3.50(ddd,
IH),3.68(ddd, IH). 3.95(
ABXtype. 2H),6.35(ddd, IH
), 6.59(d, IH).7.15 〜7.50
(m. 5H).製造例3 工程1 4−フルオロベンズアルデヒド1.24g (10.0
ミリモル)を塩化メチレン20mlに溶解し、カルボメ
トキシメチレントリフェニルホスホラン3.67g(1
1.0 ミ’Jモル)を加え、室温下3時間攪拌した
。
). 3.16(t, 1N),3.28(m, IH
). 3.4Ht. II{). 3.50(ddd,
IH),3.68(ddd, IH). 3.95(
ABXtype. 2H),6.35(ddd, IH
), 6.59(d, IH).7.15 〜7.50
(m. 5H).製造例3 工程1 4−フルオロベンズアルデヒド1.24g (10.0
ミリモル)を塩化メチレン20mlに溶解し、カルボメ
トキシメチレントリフェニルホスホラン3.67g(1
1.0 ミ’Jモル)を加え、室温下3時間攪拌した
。
ヘキサン100−を加え、析出する固体を濾別し、濾液
を濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル:ヘキサン=l4)で精製し無色針状晶1
、61g(90%)を得た。
を濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル:ヘキサン=l4)で精製し無色針状晶1
、61g(90%)を得た。
NMR (Cロα,) δ
4.30(6. 28), 6.25(m, IH),
6.55(d. 1N),6. 95(m, 2H)
. 7、35 (m, 2}1) .工程2 3− (4−フルオロフエニル)−2−7’ロペン−1
−オール メチル−3− (4−フルオロフェニル)−2−プロペ
ノエート1. 61 g (9. 00ミリモル)を
エーテル50−に溶解し、水冷下水素化アルミニウムリ
チウム205mg (5.40ミリモル) をエーテル
3−に懸濁したものに滴下する。滴下後室温下30分攪
拌し、過剰の試薬を水で分解し、固体を濾別する。濾液
ヲ濃縮し3−(4−フルオロフェニル)−2−プロペン
−1−オール1.33g (97%)を得た。
6.55(d. 1N),6. 95(m, 2H)
. 7、35 (m, 2}1) .工程2 3− (4−フルオロフエニル)−2−7’ロペン−1
−オール メチル−3− (4−フルオロフェニル)−2−プロペ
ノエート1. 61 g (9. 00ミリモル)を
エーテル50−に溶解し、水冷下水素化アルミニウムリ
チウム205mg (5.40ミリモル) をエーテル
3−に懸濁したものに滴下する。滴下後室温下30分攪
拌し、過剰の試薬を水で分解し、固体を濾別する。濾液
ヲ濃縮し3−(4−フルオロフェニル)−2−プロペン
−1−オール1.33g (97%)を得た。
N!,IR (CDCl3) δ
4.52(d, 2H), 6.3Hm, IH
), 7.01(m, 2}1),7. 45(m
, 2H). 工程3 3− (4−フルオロフェニル)フロパン−1一オール 3− (4−フルオロフェニル)−2−7’ロペンー1
−オール1. 52 g (10. 0ミリモル)を酢
酸二チル50−ニ溶解し、10 %Pd − C 10
0 mgを加え、常圧下12時間接触還元する。触媒を
濾別後、濾液を留去し、1.50g (定景的)の無色
油状物を得た。
), 7.01(m, 2}1),7. 45(m
, 2H). 工程3 3− (4−フルオロフェニル)フロパン−1一オール 3− (4−フルオロフェニル)−2−7’ロペンー1
−オール1. 52 g (10. 0ミリモル)を酢
酸二チル50−ニ溶解し、10 %Pd − C 10
0 mgを加え、常圧下12時間接触還元する。触媒を
濾別後、濾液を留去し、1.50g (定景的)の無色
油状物を得た。
NMR (CDα3) δ
1.91(m, 2H) 2.70(m, 2H),
3.68(m, 2H).7.16 〜7.36(m,
4H).工程4 3−(4−フルオロフェニル)−1−プロモプロパン 3− (4−フルオロフェニル)プロパン−1−オール
770 mg (5. 00ミリモル)と四臭化炭素2
.49g (10.0ミリモル)をアセトニトリル3
0−に溶解し水冷下トリフェニルホスフィン1.57g
(6.0(Hリモル》 を数回に分け加える。室温下
12時間攪拌後、ヘヰサン100 rnfを加え、析出
する固体を濾別し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムク07トグラフィー(ヘキサン) で精IL、1
.06g(91%)の無色油状物を得た。
3.68(m, 2H).7.16 〜7.36(m,
4H).工程4 3−(4−フルオロフェニル)−1−プロモプロパン 3− (4−フルオロフェニル)プロパン−1−オール
770 mg (5. 00ミリモル)と四臭化炭素2
.49g (10.0ミリモル)をアセトニトリル3
0−に溶解し水冷下トリフェニルホスフィン1.57g
(6.0(Hリモル》 を数回に分け加える。室温下
12時間攪拌後、ヘヰサン100 rnfを加え、析出
する固体を濾別し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムク07トグラフィー(ヘキサン) で精IL、1
.06g(91%)の無色油状物を得た。
NMR (CDCA!a) δ
2.17(+n. 2H). 2.81(t. 2fl
), 3.45(t, 2H),7.14〜7.36(
+y+, 4H).工程5 製jilll1の1−ブロモー3−フェニルプロパンの
代わりに3− (4−フルオロフエニル)−1−ブロモ
プロパンを用いる他は製造例1と同様に合成した。
), 3.45(t, 2H),7.14〜7.36(
+y+, 4H).工程5 製jilll1の1−ブロモー3−フェニルプロパンの
代わりに3− (4−フルオロフエニル)−1−ブロモ
プロパンを用いる他は製造例1と同様に合成した。
NMR (CD.OD) δ
1.38(m. 2H), 2.05〜2.22(m,
2tl). 2.64(m, 2H),2.98(d
d. lft). 3.13(t, IJI), 3
.30(m, IH),3.38(t, IH).
3.45(m, LH), 3.64(m, l}I
),3.85(m, 2N), 7.18〜7.3
5(m. 4N).製造例4 工程l l一(2−フエニル)−2−ブロベン−1一才2−フロ
ロベンズアルデヒド992 rng (8. 00ミリ
モル)をテトラヒド口フラン10艷に溶解し、−78℃
に冷却し、IMビニルマグネシウムブロミドテトラヒド
口フラン溶液10−を滴下する。滴下後3時間同温度で
攪拌し、その後冷浴を取り去り1時間攪拌する。水冷下
水を加えて過剰の試薬を分解した後、溶媒を留去する。
2tl). 2.64(m, 2H),2.98(d
d. lft). 3.13(t, IJI), 3
.30(m, IH),3.38(t, IH).
3.45(m, LH), 3.64(m, l}I
),3.85(m, 2N), 7.18〜7.3
5(m. 4N).製造例4 工程l l一(2−フエニル)−2−ブロベン−1一才2−フロ
ロベンズアルデヒド992 rng (8. 00ミリ
モル)をテトラヒド口フラン10艷に溶解し、−78℃
に冷却し、IMビニルマグネシウムブロミドテトラヒド
口フラン溶液10−を滴下する。滴下後3時間同温度で
攪拌し、その後冷浴を取り去り1時間攪拌する。水冷下
水を加えて過剰の試薬を分解した後、溶媒を留去する。
残渣に2N硫酸を加えて、酸性とした後、酢酸エチル抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後濃縮する。残渣をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィ−(エーテル:へキサン=
1:10)で精製し、817+ng (67%)の油状
物を得た。
出する。抽出液を水洗、乾燥後濃縮する。残渣をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィ−(エーテル:へキサン=
1:10)で精製し、817+ng (67%)の油状
物を得た。
NMR ((:Dα3) δ
2.14(s, 1B), 5.20(d, IH),
5.36(d. 1}1).5.53(br, I
H), 6.07(ddd, 1}1), 6.
9 〜7.55(m, 4H).工程2 ■−(2−フエニル)−3−ブロモー2−プロペン ■−(2−フエニル)−2−プロベン−1−オール45
6mg (3.00ミリモル)を製造例3、工程4と同
様に反応させ目的物を得た。
5.36(d. 1}1).5.53(br, I
H), 6.07(ddd, 1}1), 6.
9 〜7.55(m, 4H).工程2 ■−(2−フエニル)−3−ブロモー2−プロペン ■−(2−フエニル)−2−プロベン−1−オール45
6mg (3.00ミリモル)を製造例3、工程4と同
様に反応させ目的物を得た。
NMR (CDCg,) δ
4.19(6. 28), 6.39(dt,
IH), 7.04(6. 01)7. 20 〜
7. 60 (m. 4H) .工程3 111’jl(7)1−ブロモー3−フエニルブロ/s
jンの代わりに1−(2−フェニル)−3−ブロモー2
−プロパンを用いる。他は製造例1と同様に合成した。
IH), 7.04(6. 01)7. 20 〜
7. 60 (m. 4H) .工程3 111’jl(7)1−ブロモー3−フエニルブロ/s
jンの代わりに1−(2−フェニル)−3−ブロモー2
−プロパンを用いる。他は製造例1と同様に合成した。
NMR (CD.OD) δ
2. 1 〜2. 25 (m. 2旧, 3.
06(dd, IH), 3. 14(m, L
H).3.24 〜3J5(m, 1}1), 3
.39(t. 1N), 3.50(m. IH)
,3.71(m, II{>, 6.72(d. ill), 7.20〜7.28(m 製造例5 3.94(ABXtype,2H),6.45(dt,
IH).7. 00 〜7. 16 (m, 2H)
.LH),7.53(dt, IH).〔発明の効果
〕 本発明の抗ウイルス剤は特にエイズウイルスに対し極め
てすぐれた予防,治療効果を有する有用な薬剤である。
06(dd, IH), 3. 14(m, L
H).3.24 〜3J5(m, 1}1), 3
.39(t. 1N), 3.50(m. IH)
,3.71(m, II{>, 6.72(d. ill), 7.20〜7.28(m 製造例5 3.94(ABXtype,2H),6.45(dt,
IH).7. 00 〜7. 16 (m, 2H)
.LH),7.53(dt, IH).〔発明の効果
〕 本発明の抗ウイルス剤は特にエイズウイルスに対し極め
てすぐれた予防,治療効果を有する有用な薬剤である。
と同様にして表記化合物を合成した。
δ
1.95 〜2.35(m. 4H), 2.58(Q
uin.1}1). 2.98(dd, IH), 3
.13(T, 1}1).3.45(ddd, IH)
, 3.86(ABXType. 2H).製造例I NMR (CD,OO) 1. 74 (m, 2H) IH), 2.89(dt, 3.31(t, 1}1), 製造例6 製造例1と同様にして表記化合物を合成した。
uin.1}1). 2.98(dd, IH), 3
.13(T, 1}1).3.45(ddd, IH)
, 3.86(ABXType. 2H).製造例I NMR (CD,OO) 1. 74 (m, 2H) IH), 2.89(dt, 3.31(t, 1}1), 製造例6 製造例1と同様にして表記化合物を合成した。
NMR (CD,jOD) δ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Yは▲数式、化学式、表等があります▼〔Aは二
重結合を有 するか有しない炭素数3〜5の直鎖又は分枝鎖状の炭化
水素基を示し、R_1、R_2は同一又は異なる水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル
基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ジアル
キルアミノ基又はハロゲン原子を示し、Zは水素原子、
低級アルキル基、フェニル基又は▲数式、化学式、表等
があります▼基(R_3、R_4は同一又は異なる低級
アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カル
バモイル基、アルコキシカルボニル基、ジアルキルアミ
ノ基又はハロゲン原子を示す)〕又は −(CH_2)_nCF_3(nは2〜5の整数を示す
)で表されるN−置換−1−デオキシノジリマイシン誘
導体を有効成分とする抗ウィルス剤。 2、ウィルスがヒトのレトロウィルス感染である請求項
1記載の抗ウィルス剤。 3、ウィルス感染がヒトの免疫不全ウィルス(HIV)
感染である請求項1記載の抗ウィルス剤。 4、後天性免疫不全症候群(エイズ)の治療又は予防の
ための請求項1記載の抗ウィルス剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17137688 | 1988-07-08 | ||
JP63-171376 | 1988-07-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02131425A true JPH02131425A (ja) | 1990-05-21 |
Family
ID=15922032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1176373A Pending JPH02131425A (ja) | 1988-07-08 | 1989-07-08 | 抗ウイルス剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0350012A3 (ja) |
JP (1) | JPH02131425A (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000516577A (ja) * | 1996-07-15 | 2000-12-12 | ユニフェルシテイト ファン アムステルダム | デオキシノジリマイシン誘導体及び該誘導体のグルコシルセラミダーゼ阻害剤としての用途 |
JP2009538336A (ja) * | 2006-05-24 | 2009-11-05 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | デオキシノジリマイシンおよびd−アラビニトールのアナログおよび使用方法 |
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---|---|---|---|---|
KR920703056A (ko) * | 1989-09-07 | 1992-12-17 | 아만 히데아키 | 항 바이러스제 |
US5536732A (en) * | 1990-04-27 | 1996-07-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
EP0453692A1 (en) * | 1990-04-27 | 1991-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel nojirimycin derivatives |
US5252587A (en) * | 1990-04-27 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
US20030100532A1 (en) | 1997-02-14 | 2003-05-29 | Gary S. Jacob | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections |
MY122499A (en) | 1997-11-10 | 2006-04-29 | Searle & Co | Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance |
KR20010033028A (ko) * | 1997-12-11 | 2001-04-25 | 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 | 막-관련 바이러스 복제의 억제 |
EP1714676A3 (en) * | 1998-02-12 | 2006-11-15 | G.D. Searle LLC. | Use of N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
BR9907882A (pt) * | 1998-02-12 | 2000-10-17 | Searle & Co | Uso de compostos de 1,5-didesóxi-1,5-imino-d-glucitol n-substituìdos para o tratamento de infecções de vìrus de hepatite |
CN1202824C (zh) * | 1998-02-12 | 2005-05-25 | G·D·瑟尔公司 | N-取代的1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-d-葡糖醇化合物用于制备治疗肝炎病毒感染的药物中的用途 |
US6689759B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy |
WO2001008672A2 (en) | 1999-02-12 | 2001-02-08 | G.D. Searle & Co. | Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections |
US6545021B1 (en) | 1999-02-12 | 2003-04-08 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
WO2000066105A2 (en) * | 1999-04-30 | 2000-11-09 | The Trustees Of Boston College | Treatment of epilepsy with imino sugars |
EP1210082B1 (en) | 1999-08-10 | 2008-01-02 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Long chain n-alkyl compounds and oxa-derivatives thereof and use as antiviral compositions |
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DE202008017053U1 (de) | 2008-12-23 | 2009-04-16 | SPIELMANN, Jörg | Schischuh und Umbausatz für einen Schischuh |
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---|---|---|---|---|
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JPS5943949B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1984-10-25 | 日本新薬株式会社 | モラノリンのn−置換誘導体 |
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ATE126696T1 (de) * | 1985-12-23 | 1995-09-15 | Hutchinson Fred Cancer Res | Regulierung der retroviralen replikation, infektion und pathogenese. |
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-
1989
- 1989-07-05 EP EP19890112284 patent/EP0350012A3/en not_active Ceased
- 1989-07-08 JP JP1176373A patent/JPH02131425A/ja active Pending
Cited By (6)
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0350012A3 (en) | 1990-09-05 |
EP0350012A2 (en) | 1990-01-10 |
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