JP2005532274A - 雄避妊のための非ホルモン的アプローチ - Google Patents
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Abstract
[式中、R2は、直鎖型又は分岐型のC1-18アルキル、C2-18アルケニルもしくはアルキニル;又はアラルキルであり、これは、-OH;-F;-Cl;-Br;-I;-NH2;アルキルアミノ及びジアルキルアミノ;直鎖型又は分岐型のC1-6アルキル、C2-6アルケニル及びアルキニル;アラルキル;直鎖型又は分岐型のC1-6アルコキシ、アリールオキシ;アラルコキシ;-CN、-NO2、-COOH、-COO(アルキル);-COO(アリール);-C(O)NH(C1-6アルキル);-C(O)NH(アリール);スルホニル;(C1-6アルキル)スルホニル;アリールスルホニル;スルファモイル、(C1-6アルキル)スルファモイル;(C1-6アルキル)チオ;(C1-6アルキル)スルホンアミド;アリールスルホンアミド;-NHNH2;並びに-NHOHのうちの1個または複数で任意に置換されうる]。
Description
本願は、2002年5月20日出願の米国特許仮出願第60/381,329号及び2002年3月13日出願の米国特許仮出願第60/363,561号に基づく優先権を主張し、これらは参照として組み込まれる。
本発明は、雄哺乳動物に特効性の(specific)避妊薬の投与により、雄哺乳動物を可逆的に不妊にする方法に関する。
スフィンゴ糖脂質(GSL)は、哺乳動物原形質膜に存在し、疎水性化合物セラミドと多くの異なるオリゴ糖構造のうちの一つとから構成された両親媒性分子であり(GSL命名法については、Svennerholm、(1994)Prog Brain Res 101、XI-XIVを参照のこと)、GSLは、膜貫通シグナル伝達、細胞の接着、分化、遊走、及び形態形成、発癌性形質転換、並びに神経系の発達を含む、複数の生物学的過程に関与していることが示されている(
に概説)。しかしながら、最近まで、GSLが欠損している細胞及び生物が存在しなかったために、特にインビボでのそれらの生物学的意義の直接証拠を得ることは困難であった。過去数年間に、グルコシルセラミドに基づくGSL全ての生合成における第一工程を触媒するセラミドグルコシルトランスフェラーゼを含む、GSL生合成経路において重要な役割を果たすグリコシルトランスフェラーゼをコードするcDNAクローンが同定された(Lloyd及びFurukawa(1998)Glycoconj J 15、627-36;Ichikawa及びHirabayashi、(1998)Trends Cell Biol 8、198-202に概説)。後者の酵素が欠損している黒色腫細胞系の確立は、グルコシルセラミドに基づくGSLが、単細胞レベルでは生存可能性にとって不可欠でないことを示した(Ichikawaら、(1994)Proc Natl Acad Sci U S A 91、2703-7)。この酵素を欠くマウス胚性幹細胞は、インビトロでは、造血系及びニューロンの分化へと誘導され得るが、インビボでは、充分に分化した組織を形成せず;セラミドグルコシルトランスフェラーゼを欠くマウス胚は、原腸胚期を越えて発達しない(Yamashitaら、(1999)Proc Natl Acad Sci U S A 96、9142-7)。さらに、ガングリオシドGM2/GD2シンターゼの遺伝子が破壊されており、従ってGM3/GD3より複雑な全てのガングリオシドを欠いているマウスは、正常に発達するが、神経系における軸索変性及び髄鞘形成の減少を示し、一生のうちの後期に運動行動の欠陥を示す(Sheikhら、(1999)Proc Natl Acad Sci USA 96、7532-7)。意外にも、これらのマウスにおける複雑なガングリオシドの欠如は、精子形成の障害にも関連しており、雄不妊をもたらす(Takamiyaら、(1998)Proc Natl Acad Sci U S A 95、12147-52)。
に概説/記載);この特徴を有する化合物は、いくつかの臨床的適用を有し得る(Platt及びButters、(1998)Biochem Pharmacol 56、421-30;Radin、(1999)Biochem Pharmacol 57、589-95に概説)。アルキル化イミノ糖は、セラミドグルコシルトランスフェラーゼを阻害することにより、様々なグルコシルセラミドに基づくGSLの合成の速度を低下させることが、以前に確立されている(Plattら、(1994)J Biol Chem 269、8362-5;Plattら、(1994)J Biol Chem 269、27108-14)。これらの化合物は、広い用量範囲で実験動物に経口投与され得、高い投薬量レベルですらよく容認され、GSL生合成の広範かつ長期的な減弱を可能するという独特の利点を有する(Plattら、(1997)J Biol Chem 272、19365-72;Anderssonら、(2000)Biochem Pharmacol 59:821-29:Dwek,R.A.、Butters,T.D.、Platt,F.M.、及びZitzmann,N.(2002)Nature Reviews Drug Discovery 1、65-75)。アルキル化イミノ糖N-ブチルデオキシノジリマイシン(NB-DNJ)は、(N-グリカン合成に関与している)α-グルコシダーゼ1の強力な阻害剤であり、かつグルコシルセラミドグルコシルトランスフェラーゼのさらに強力な阻害剤であり、ヒトにおいてよく容認される(Fischlら、(1994)J Acquir Immune Defic Syndr 7、139-47)。本発明者は、NB-DNJが、GSL分解の障害を有するマウスモデルにおいて治療的に有効であることを以前に見出した(Plattら、(1997)Science 276、428-31;Jeyakurnarら、(1999)Proc Natl Acad Sci U S A 96、6388-93)。
本発明は、N置換イミノ糖化合物を含む薬学的組成物を雄哺乳動物に投与することにより、雄哺乳動物を可逆的に不妊にするための方法を提供する。イミノ糖化合物は、式I又はIIによって表され得る:
式中、R11、R11'、R12、R12'、R13、R13'、R14、R14'、R15、R15'、R31、R31'、R32、R32'、R33、R33'、R34、及びR34'は、各々、-H;-OH;-F;-Cl;-Br;-I;-NH2;アルキルアミノ及びジアルキルアミノ;直鎖型又は分岐型のC1-6アルキル、C2-6アルケニル及びアルキニル;アラルキル;直鎖型又は分岐型のC1-6アルコキシ;アリールオキシ;アラルコキシ;-(アルキレン)オキシ(アルキル);-CN、-NO2、-COOH、-COO(アルキル);-COO(アリール);-C(O)NH(C1-6アルキル);-C(O)NH(アリール);スルホニル;(C1-6アルキル)スルホニル:アリールスルホニル;スルファモイル、(C1-6アルキル)スルファモイル;(C1-6アルキル)チオ;(C1-6アルキル)スルホンアミド;アリールスルホンアミド;-NHNH2;-NHOH;アリール、並びにヘテロアリールからなる群より互いに独立に選択される。
特記しない限り、「1つの(a)」又は「1つの(an)」という用語は、「1つ以上の」を意味する。
本発明の化合物は、出発材料として使用される商業的に入手可能なイミノ化合物から調製され得る。商業的な供給元には、Sigma、St.Louis、MO;Cambridge Research Biochemicals、Norwich、Cheshire、United Kingdom;及びToronto Research Chemicals、Ontario、Canadaが含まれる。
本発明の化合物は、多様な投与様式のため製剤化され得る。技術及び製剤は、一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版)、Mack Publishing Co.(1990)に見出され得る。
以下、様々な投与経路を、より詳細に論じる。
経口投与に適した医薬品は、カプセル剤もしくは錠剤;散剤もしくは顆粒剤;(水性もしくは非水性の液体中の)液剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤;内用のフォーム剤(foams)もしくはホイップ剤(whips);又は乳剤として提供され得る。
経皮投与に適した医薬品は、レシピエントの表皮と長期にわたり密着し続けるよう意図された個別の湿布剤として提供され得る。例えば、活性成分は、イオントフォレシスによって湿布剤から送達され得る(イオントフォレシスは、Pharmaceutical Research、3(6):318(1986)に記載されている)。
局所投与に適した医薬品は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、又は油剤として提供され得る。
直腸投与に適した医薬品は、坐剤又は浣腸剤として提供され得る。
固体の担体を使用する鼻投与に適した医薬品は、(例えば、20〜500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する)粗い散剤を含む。これは、吸い込まれるようにして、即ち鼻の近くに保持された散剤のコンテナからの鼻を通した迅速な吸入により、投与され得る。
非経口投与に適した医薬品には、水性及び非水性の無菌の注射可能な液剤又は懸濁剤が含まれる。これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び組成物を意図されたレシピエントの血液と実質的に等張にする溶質を含有し得る。そのような組成物の中に存在し得るその他の成分には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、及び植物油が含まれる。非経口投与に適した組成物は、単位用量型(unit-dose)又は多用量型(multi-dose)コンテナ、例えば密封されたアンプル及びバイアルで提示され得、使用直前に無菌の液状担体、例えば注射用無菌水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保管され得る。用時溶解及び懸濁させる注射剤は、無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製され得る。
投薬量は、ルーチンの試験により容易に決定可能であり、医師又は臨床医によって調節されるであろう。適当な用量を決定するための指針は、適当な効力を有するが、非毒性であるか、又は許容可能な毒性を有する量の材料の送達であろう。NB-DNJ又は類似化合物の場合、成人のための1日投薬量は、活性薬剤0.1mg〜5gの範囲内であると予想され得、3〜2400mg、好ましくは5〜800mg、より好ましくは15〜400mg、最も好ましくは15〜100mgの範囲であり得る。投薬量は、1日1回、又は1日2回、3回もしくはそれ以上に分割されて投与され得る。
以下の実施例は、少なくとも3週間の本発明の化合物の経口投与の後、雌マウスが絶対不妊になったが、雄マウスはそうならなかったこと、及びその妊孕性が薬物撤去の後4週間以内に取り戻されたことを示す。精巣重量及び血清テストステロンレベルは影響を受けなかった。処置されたマウスからの精巣上体精虫は、一部運動性であったが、多数の異常:不規則な頭部の形のスペクトル(ほぼ正常及び三角形から円形へら形及び偏円形まで)、先体抗原の欠如、並びに、精細胞のあるサブセットにおける、ミトコンドリア鞘の短縮及び肥厚、を示した。
化合物−
NB-DNJは、Searle/Monsanto及びOxford Glycosciencesから得られた。NB-DGJは、Toronto Research Chemicalsから購入された。DNJは、Synergy Pharmaceuticals,Incから得られた。
C57BL/6マウスは、標準的な非無菌条件下で飼育された。マウスは、水を自由に供給され、薬物投与の前にはペレット飼料(expanded Rat and Mouse Chow 3、SDS Ltd.)を給餌された。
雄C57BL/6マウスは、標準的な非無菌条件下で飼育された。マウスは、水を自由に供給され、薬物投与の前にはペレット・マウス飼料(expanded Rat and Mouse Chow 3、SDS Ltd.)の食事を給餌された。本発明の化合物を投与するため、マウスは、NB-DNJ、NB-DGJ、NN-6-MeDGJ、又はDNJのいずれかを含有している粉末マウス飼料(expanded Rat and Mouse Chow 1、ground、SDS Ltd.)の食事を給餌された。(いずれも乾燥固体としての)食事及び化合物は、充分に混合され、室温で保管され、混合から7日以内に使用された。
イミノ糖を含有している食事を給餌された雄マウスの妊孕性を査定するため、交配アッセイを使用した:典型的には3群の6週齢雄C57BL/6マウスに、(特記しない限り)5週間、化合物を含有している食事を投与し、その後、各々を4匹の未処置雌C57BL/6マウスと共にケージに収容し、標準的なペレット飼料を供給した。雌は、少なくとも11週齢であり、各実験において年齢マッチングされていた。実験に依って7日又は9日後に、雄を雌から離し;雌を、膣粘液栓、妊娠、そして存在する場合には一腹仔数に関してモニタリングした。雌の妊孕性に対する効果を研究するため、6週齢雌C57BL/6マウスを、5週間NB-DNJで処置し、その後、各々を、4日間、未処置の年齢マッチングされた雄と共にケージに収容した。
CO2窒息及び頚部脱臼によりマウスを屠殺した後、心臓穿刺を介して血液を得、室温(RT)で凝固させた。遠心分離によって血清を得、使用まで-80℃で保管した。テストステロン、黄体化ホルモン、及び卵胞刺激ホルモンを、当技術分野において周知の方法によって測定した(Huhtaniemi,I.、Nikula,H.、及びRannikko,S.(1985)J Clin Endocrinol Metab 61、698-704;Haavisto,A.M.、Pettersson,K.、Bergendahl,M.、Perheentupa,A.、Roser,J.F.、及びHuhtaniemi,I.(1993)Endocrinology 132、1687-91;van Casteren,J.I.、Schoonen,W.G.、及びKloosterboer,H.J.(2000)Biol Reprod 62、886-94.)。
免疫蛍光のため、新鮮に切除された精管にストリッピング(stripping)を施し、鉗子で精巣上体尾をM2培地へと剖出し、精虫を15分間分散させた。得られた懸濁物を、ガラススライド上にスメアを調製するために使用した。1時間空気乾燥させた後、細胞を2分間メタノールで固定し、乾燥させ、1〜5日間室温又は4℃で保管した。免疫染色の前に、スメアを5分間メタノールに浸漬し、乾燥させ、0.5%BSA及び0.15Mグリシンを含有しているPBS(PBG)で湿らせた。スライドを、van Dongenら(van Dongen,J.M.、Willemsen,R.、Ginns,E.I.、Sips,H.j.、Tager,J.M.、Barranger,J.A.、及びReuser,A.J.(1985)Eur J Cell Biol 39、179-189)に従い、モノクローナル抗体であるMab18.6(PBG中1:20(Moore,H.D.、Smith,C.A.、Hartman,T.D.、及びBye,A.P.(1987)Gamete Res 17、245-9))、抗sp56(PBG中1:67、クローン7C5、QED Bioscience(Cheng,A.、Le,T.、Palacios,M.、Bookbinder,L.H.、Wassarman,P.M.、Suzuki,F.、及びBleil,J.D.(1994)J Cell Biol 125、867-78)、並びにヤギ抗マウス免疫グロブリンγ及び軽鎖特異的フルオレセイン・イソチオシアネート-コンジュゲート(Ortho)のいずれかで染色した。免疫染色の後、核を、5μg/mlのHoechst 33342(Molecular Probes)で2分間染色し;スライドを蒸留水で濯ぎ、ベクタシールド(Vectashield)(Vector)でマウンティングした。蛍光プローブを、Princeton Instruments CCDカメラを装備したオリンパスBX50顕微鏡を使用して調査した。Metamorph v3.5ソフトウェアで画像を取得し、偽色彩(false-coloured)及びオーバーレイ(overlaied)を行い、Adobe Photoshopでさらに加工した。蛍光試薬で染色された細胞の割合の定量のため、少なくとも100個の細胞をZeiss Axioplan顕微鏡により観察した。
4%パラホルムアルデヒド、1%グルタルアルデヒドで潅流されたマウスから精巣を得、2日間固定液中に維持し、70%エタノールに移した。組織を2%四酸化オスミウムで後固定し、アラルダイトで包埋し、1μmに切片化し、トルイジンブルーで染色した。切片を、Zeiss Axioskop IIで調査し、Axiovision 3.0ソフトウェアによって操縦されたAxiocamカメラで画像を取得した。
マウスをCO2窒息及び頚部脱臼によって屠殺し、精管と共に精巣上体尾を摘出した。精管にストリッピングを施し、精巣上体尾に軽度の圧力を適用することにより、予め加温されたM2培地(Sigma)に精虫を収集し;細胞を37℃で1時間インキュベートし;JVC TK-1281カメラが取り付けられたLeica DM IRB顕微鏡を使用してビデオ撮影した。Hobson Sperm Tracker(Hobson Vision Ltd.、UK)を使用して、コンピュータ支援精子運動性分析を50フレーム/秒で実施した。各精子試料の運動性パラメータを三つ組で測定し、各決定について200個の精子軌跡からデータを収集した。
多重比較検定を使用して、複数の実験群からの定量データを有意性に関して分析した。一元配置のANOVAとトゥキーのポスト検定(Tukey's post test)、又はノンパラメトリックANOVA(Kruskal-Wallis検定)とダンのポスト検定(Dunn's post test)を、Macintosh版GraphPad InStatバージョン3.0a(GraphPad Software)を使用して実施した。
雄マウスの妊孕性に対するNB-DNJの効果を決定するため、6週齢のC57BL/6雄を、1週間ずつ期間を延ばしながら、1日当たり2400mg/kgのNB-DNJで処置し(図1A)、次いで、1週間、未処置の雌マウスと共にケージに収容する交配アッセイに供した。図1Aは、実験開始時、雄が妊孕性であり、標準サイズの同腹仔を生ませ得たこと、及び1週間又は2週間のNB-DNJ処置の後に、この能力が維持されていたことを示す。マウスは、少なくとも3週間の薬物消費の後、不妊となった(図1A)。雄マウスは、5週間の処置後に退薬した場合、4週間以内に妊孕性を取り戻し、標準サイズの同腹仔を生ませた(図1A)。13週齢雄の同じ投薬量による5週間の処置によっても、完全な絶対不妊がもたらされた(データは示さず)。従って、NB-DNJ処置により、雄マウスは不妊となり、この効果は完全に可逆性であった。
初期の仕事は、NB-DNJによって引き起こされるGSLレベルのインビボの減少が、用量依存性であること;例えば、1日当たり600〜2400mg/kgの範囲の用量によって、マウス脾細胞の表面上のガングリオシドGM1レベルがそれぞれ10〜70%減少することを示した(Plattら、(1997)J Biol Chem 272、19365-72)。1日当たり2400mg/kgのNB-DNJにより処置された場合、雄マウスが不妊になることが確立されたため(図1A及び図1B)、不妊を引き起こす最低用量を決定するために、次第に減少する用量の化合物にマウスを曝した。その結果は、図2A及び図2Bに示される。1日当たり1mg/kgは雄に影響を与えず、1日当たり5mg/kgは妊孕性(図2A)及び一腹仔数(図2B)を減少させ、1日当たり15mg/kgはそれらを完全に不妊にした。従って、マウス雄生殖系は、NB-DNJに対して例外的に感受性である。性交後の膣粘液栓の頻度は、NB-DNJ処置によって影響を受けなかったため(図2B)、薬物によって誘導された妊孕性の喪失は、交配行動の変化によって引き起こされたのではなかった。
雄マウスとは対照的に、1200mg/kg/日のNB-DNJ処置によって雌マウスは不妊にならなかった。未処置の雄との4日間の交配期間の後、処置された雌(n=5)も未処置の雌(n=4)も100%が妊娠し;これらのマウスは、それぞれ6.2±2.7匹及び7.8±1.0匹の同腹仔を有していた。
テストステロン、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体化ホルモン(LH)の血清レベル、及び精巣テストステロンを、NB-DNJで処置されたマウスにおいて決定した。図3A〜図3Dは、15mg/kg/日、150mg/kg/日、又は1200mg/kg/日の化合物が、これらの内分泌学的パラメータを変化させなかったことを示している。対照的に、2400mg/kg/日は、これらのホルモンレベル全てを有意に減少させた(p<0.001)。従って、イミノ糖で処置された雄の生殖内分泌学は、複雑ガングリオシド欠損動物のものとは異なる。さらに、これらの結果は、(少なくとも15mg/kg/日を要求する)NB-DNJにより誘導される不妊が、生殖ホルモンの低下によって媒介されるのではないことを示している。
この研究において、低用量NB-DNJ処置(15mg/kg/日〜150mg/kg/日)は、体重又は性腺重量に影響を与えなかった。1200mg/kg/日及び2400mg/kg/日では、精巣及び精巣上体コンパートメントの重量は、体重に比例して減少した。唯一の例外は最高用量で見られ、その用量においては、精巣上体尾/精管の重量の和が、全体重より大きく減少した(p<0.05)(それぞれ対照に対して43±7%、60±5%(n=10))。従って、生腺重量の減少は、高投薬量NB-DNJ療法の効果であり、雄不妊の誘導とは無関係である。さらに、薬物によって引き起こされた妊孕性の喪失は、精巣上体精子数の減少とは関連していなかった。
NB-DNJで処置された動物の精細管においては、対照より高頻度に、より広範な空胞形成が観察された(図4A及び図4B)。さらに、薬物投与後、成熟精子細胞の核は、異常な不均一な形態学を示した。図4B中の挿入写真は、そのようなステップ(step)13精子細胞の例を示しており:それらは、多くの場合、陥凹を有しており、正常なステップ13精子細胞(図4A、挿入写真)よりはるかに短かった(精子細胞の分類及び精巣のステージングに関しては、Russellら(1990)、Histological and Histopathological Evaluation of the Testis、Cache River Press、Clearwater、FL、USAを参照のこと)。
NB-DNJで処置されたマウスの精虫を、改変された形態学を有しているか否かを調べるために調査した。
NB-DNJで処置されたマウスからの精巣上体精虫の構造的欠陥が、機能的な結果を有しているか否かを査定するため、本発明者らはコンピュータ支援精子運動性分析を実施した。15mg/kg/日で、運動率は正常値より有意に低くなり(p<0.05)、曲線速度及び直線速度も同様であった(p<0.001)(表2)。
この実施例においては、8匹のマウス(n=8)を、40日間、250mg/kg/日のNN-DGJで処置した。図6Aに示されるように、NN-DGJは、未処置のマウスのものと比して、処置されたマウスの体重に影響を与えなかった。
6匹の雄マウスを、15mg/kg/日(低)又は250mg/kg/日(高)いずれかのNN-6-MeDGJで経口的に処置した(図8A及び図8B)。さらに、NN-6-MeDGJを、皮下に植込まれた放出装置(Alzet minipump;「ポンプ」)により15mg/kg/日で投与した。5週間の処置の後、雄マウスの妊孕性を、前記のような交配アッセイにおいて評価した。図8A及び図8Bは、高用量で雄マウスが不妊になったこと;低用量で処置されたマウスが、減少した妊孕性を示したこと;ポンプを介してNN-6-MeDGJを投与されたマウスの妊孕性が、経口的に摂取させられた低用量マウスのものより低かったことを示している。NN-6-MeDGJの撤去から5週間後、高用量マウスの妊孕性は、対照マウスのものと同じであった。従って、雄マウスの妊孕性は、完全に抑制され、次いで完全に取り戻された。
Claims (44)
- 妊孕性の雄哺乳動物を可逆的に不妊にする方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)1種または複数の薬学的に許容される賦形剤と、治療的有効量の式IもしくはIIの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和化合物とを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程であって、該組成物が該雄哺乳動物を不妊にするのに十分な量及び時間投与される工程:
{式中、R11、R11'、R12、R12'、R13、R13'、R14、R14'、R15、R15'、R31、R31'、R32、R32'、R33、R33'、R34、及びR34'は、各々、-H;-OH;-F;-Cl;-Br;-I;-NH2;アルキルアミノ及びジアルキルアミノ;直鎖型又は分岐型のC1-6アルキル、C2-6アルケニル及びアルキニル;アラルキル;直鎖型又は分岐型のC1-6アルコキシ;アリールオキシ;アラルコキシ;-(アルキレン)オキシ(アルキル);-CN、-NO2、-COOH、-COO(アルキル);-COO(アリール);-C(O)NH(C1-6アルキル);-C(O)NH(アリール);スルホニル;(C1-6アルキル)スルホニル:アリールスルホニル;スルファモイル、(C1-6アルキル)スルファモイル;(C1-6アルキル)チオ;(C1-6アルキル)スルホンアミド;アリールスルホンアミド;-NHNH2;-NHOH;アリール、並びにヘテロアリールからなる群より互いに独立に選択され[ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びヘテロアリール部分は、各々、-OH;-F;-Cl;-Br;-I;-NH2;アルキルアミノ及びジアルキルアミノ;直鎖型又は分岐型のC1-6アルキル、C2-6アルケニル及びアルキニル;アラルキル;直鎖型又は分岐型のC1-6アルコキシ、アリールオキシ;アラルコキシ;-(アルキレン)オキシ(アルキル);-CN、-NO2、-COOH、-COO(アルキル);-COO(アリール);-C(O)NH(C1-6アルキル);-C(O)NH(アリール);スルホニル;(C1-6アルキル)スルホニル;アリールスルホニル;スルファモイル、(C1-6アルキル)スルファモイル;(C1-6アルキル)チオ;(C1-6アルキル)スルホンアミド;アリールスルホンアミド;-NHNH2;並びに-NHOHからなる群より独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されうる];
R2及びR4は、直鎖型又は分岐型のC1-18アルキル、C2-18アルケニル及びアルキニル;並びにアラルキルからなる群より互いに独立に選択される置換基であり[ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分は、各々、-OH;-F;-Cl;-Br;-I;-NH2;アルキルアミノ及びジアルキルアミノ;直鎖型又は分岐型のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びアルキニル;アラルキル;直鎖型又は分岐型のC1-6アルコキシ、アリールオキシ;アラルコキシ;-CN、-NO2、-COOH、-COO(アルキル);-COO(アリール);-C(O)NH(C1-6アルキル);-C(O)NH(アリール);スルホニル;(C1-6アルキル)スルホニル;アリールスルホニル;スルファモイル、(C1-6アルキル)スルファモイル;(C1-6アルキル)チオ;(C1-6アルキル)スルホンアミド;アリールスルホンアミド;-NHNH2;並びに-NHOHからなる群より独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されうる]};並びに
(b)該哺乳動物への該組成物の投与を中止する工程であって、それによって該哺乳動物が妊孕性にされる工程。 - 化合物が式Iの化合物である、請求項1記載の方法。
- R11、R11'、R12、R12'、R13、R13'、R14、R14'、R15、及びR15'のうちの少なくとも一つが、-CH2OHである、請求項2記載の方法。
- R11、R11'、R12、R12'、R13、R13'、R14、R14'、R15、及びR15'のうちの少なくとも一つが、-OHである、請求項2記載の方法。
- R2が、直鎖型又は分岐型のC1-18アルキル基である、請求項2記載の方法。
- R2が、直鎖型又は分岐型のC4-9アルキル基である、請求項5記載の方法。
- R11、R11'、R12、R12'、R13、R13'、R14、R14'、R15、及びR15'のうちの少なくとも二つが、-CH3、-CH2OH、及び-OHからなる群より選択される、請求項2記載の方法。
- R2が、C1-6アルコキシで任意に置換された直鎖型又は分岐型のC1-18アルキル基である、請求項9記載の方法。
- 化合物が式IIの化合物である、請求項1記載の方法。
- R31、R31'、R32、R32'、R33、R33'、R34、及びR34'のうちの少なくとも一つが-CH2OHである、請求項12記載の方法。
- R31、R31'、R32、R32'、R33、R33'、R34、及びR34'のうちの少なくとも一つが-OHである、請求項12記載の方法。
- R4が、直鎖型又は分岐型のC1-18アルキル基である、請求項12記載の方法。
- R4が、直鎖型又は分岐型のC4-9アルキル基である、請求項15記載の方法。
- R31、R31'、R32、R32'、R33、R33'、R34、及びR34'のうちの少なくとも二つが、-CH3、-CH2OH、及び-OHからなる群より選択される、請求項12記載の方法。
- R4が、直鎖型又は分岐型のC1-18アルキル基である、請求項17記載の方法。
- 工程(a)及び(b)を連続的に繰り返す工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 妊孕性の雄哺乳動物を可逆的に不妊にする方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)1種または複数の薬学的に許容される賦形剤と、治療的有効量の式IもしくはIIの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物とを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程であって、該組成物が該雄哺乳動物を不妊にするのに十分な量及び時間投与される工程:
{式中、R11、R11'、R12、R12'、R13、R13'、R14、R14'、R15、R15'、R31、R31'、R32、R32'、R33、R33'、R34、及びR34'は、各々、-H;-OH;-F;-Cl;-Br;-I;-NH2;アルキルアミノ及びジアルキルアミノ;直鎖型又は分岐型のC1-6アルキル、C2-6アルケニル及びアルキニル;アラルキル;直鎖型又は分岐型のC1-6アルコキシ;アリールオキシ;アラルコキシ;-(アルキレン)オキシ(アルキル);-CN、-NO2、-COOH、-COO(アルキル);-COO(アリール);-C(O)NH(C1-6アルキル);-C(O)NH(アリール);スルホニル;(C1-6アルキル)スルホニル:アリールスルホニル;スルファモイル、(C1-6アルキル)スルファモイル;(C1-6アルキル)チオ;(C1-6アルキル)スルホンアミド;アリールスルホンアミド;-NHNH2;-NHOH;アリール、並びにヘテロアリールからなる群より互いに独立に選択され[ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びヘテロアリール部分は、各々、-OH;-F;-Cl;-Br;-I;-NH2;アルキルアミノ及びジアルキルアミノ;直鎖型又は分岐型のC1-6アルキル、C2-6アルケニル及びアルキニル;アラルキル;直鎖型又は分岐型のC1-6アルコキシ、アリールオキシ;アラルコキシ;-(アルキレン)オキシ(アルキル);-CN、-NO2、-COOH、-COO(アルキル);-COO(アリール);-C(O)NH(C1-6アルキル);-C(O)NH(アリール);スルホニル;(C1-6アルキル)スルホニル;アリールスルホニル;スルファモイル、(C1-6アルキル)スルファモイル;(C1-6アルキル)チオ;(C1-6アルキル)スルホンアミド;アリールスルホンアミド;-NHNH2;並びに-NHOHからなる群より独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されうる];
R2及びR4は、直鎖型又は分岐型のC1-18アルキル、C2-18アルケニル及びアルキニル;並びにアラルキルからなる群より互いに独立に選択される置換基であり[ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分は、各々、-OH;-F;-Cl;-Br;-I;-NH2;アルキルアミノ及びジアルキルアミノ;直鎖型又は分岐型のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びアルキニル;アラルキル;直鎖型又は分岐型のC1-6アルコキシ、アリールオキシ;アラルコキシ;-CN、-NO2、-COOH、-COO(アルキル);-COO(アリール);-C(O)NH(C1-6アルキル);-C(O)NH(アリール);スルホニル;(C1-6アルキル)スルホニル;アリールスルホニル;スルファモイル、(C1-6アルキル)スルファモイル;(C1-6アルキル)チオ;(C1-6アルキル)スルホンアミド;アリールスルホンアミド;-NHNH2;並びに-NHOHからなる群より独立に選択される1個または複数の基で任意に置換されうる]};
(b)該哺乳動物への該組成物の投与を中止する工程(それによって該哺乳動物は妊孕性にされる);並びに
(c)工程(a)及び(b)を1回以上繰り返す工程。 - 化合物が式Iの化合物である、請求項20記載の方法。
- R11、R11'、R12、R12'、R13、R13'、R14、R14'、R15、及びR15'のうちの少なくとも一つが、-CH2OHである、請求項21記載の方法。
- R11、R11'、R12、R12'、R13、R13'、R14、R14'、R15、及びR15'のうちの少なくとも一つが、-OHである、請求項21記載の方法。
- R2が、直鎖型又は分岐型のC1-18アルキル基である、請求項21記載の方法。
- R2が、直鎖型又は分岐型のC4-9アルキル基である、請求項24記載の方法。
- R11、R11'、R12、R12'、R13、R13'、R14、R14'、R15、及びR15'のうちの少なくとも二つが、-CH3、-CH2OH、及び-OHからなる群より選択される、請求項21記載の方法。
- R2が、C1-6アルコキシで任意に置換された直鎖型又は分岐型のC1-18アルキル基である、請求項28記載の方法。
- 化合物が式IIの化合物である、請求項20記載の方法。
- R31、R31'、R32、R32'、R33、R33'、R34、及びR34'のうちの少なくとも一つが、-CH2OHである、請求項31記載の方法。
- R31、R31'、R32、R32'、R33、R33'、R34、及びR34'のうちの少なくとも一つが、-OHである、請求項31記載の方法。
- R4が、直鎖型又は分岐型のC1-18アルキル基である、請求項31記載の方法。
- R4が、直鎖型又は分岐型のC4-9アルキル基である、請求項34記載の方法。
- R31、R31'、R32、R32'、R33、R33'、R34、及びR34'のうちの少なくとも二つが、-CH3、-CH2OH、及び-OHからなる群より選択される、請求項31記載の方法。
- R4が、直鎖型又は分岐型のC1-18アルキル基である、請求項36記載の方法。
- 工程(a)、(b)、及び(c)を連続的に繰り返す工程をさらに含む、請求項20記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項1又は20記載の方法。
- 哺乳動物がコンパニオン哺乳動物である、請求項1又は20記載の方法。
- 哺乳動物が、イヌ、ネコ、及びウマからなる群より選択される、請求項40記載の方法。
- 哺乳動物が有蹄動物である、請求項1又は20記載の方法。
- 哺乳動物が、ウシ、ヒツジ、ヤギ、水牛、ラクダ、及びブタからなる群より選択される、請求項42記載の方法。
- 哺乳動物が、類人猿、サル、ラマ、げっ歯動物、及びウサギからなる群より選択される、請求項1又は20記載の方法。
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