JP4532115B2 - 非ポリペプチドcAMPレベル調節剤を使用する排卵誘発方法 - Google Patents
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Description
最初の側面において、本発明は、好ましくはPDE阻害剤、より好ましくはPDE4阻害剤である、非ペプチドcAMPレベル調節剤の、患者において排卵誘発するための医薬の製造のための使用を提供する。
本発明は、非ペプチドサイクリックアデノシンモノホスフェート(cAMP)レベル調節剤を雌性宿主に投与することを含む、雌性宿主における受精率の改善方法に関する。他の側面においては、本発明は排卵周期の黄体期の前に優性成熟卵胞の排卵を誘発するための、非ペプチドcAMPレベル調節剤の特別な投与を提供する。好ましい非ポリペプチドcAMPレベル調節剤は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特別にはホスホジエステラーゼ4イソフォームの阻害剤を含む。
一般的に、説明、実施例及び請求項中において使用される場合、以下の用語又は句は示された定義を有する。
不適当な又は不適切なゴナドトロピンレベルの問題は、1960年代から卵巣の機能不全の原因として認識されてきた。使用される多様なゴナドトロピン調製物の臨床的有効性は、投与されたFSH量に比例した。最初の証拠は、外因性のLHが排卵誘発中の適切な卵胞産生に必要でないということを示唆した。しかしながら、外因性のFSHのみを与えられた女性が排卵誘発のために適切な卵胞エストラジオールを産生しなかったことが明らかとなった。ヒトにおける排卵誘発のための少なくともいくらかの量の外因性又は内因性のLHの存在は重要であると思われる。図1は、一般化された排卵誘発治療計画を図示的に表したものである。FSH調製物が最初の7日間、75IU/日で与えられる。7日間の最後に超音波スキャンが卵胞の直径を測定するために行われ、血清エストラジオールが測定される。卵胞が12mmよりも小さい場合、FSH用量は2倍にされ、続いてさらに5〜7日間スキャンされる。直径15mm以上の卵胞を有する患者は、排卵を起こすボーラス用量のhCGを受容する。
排卵誘発は科学であるのと同じに技能である。非常に多くの治療プロトコールがあるにも拘らず、特異的に正確なアプローチも方法もない。しかしながら、ある原理が安全かつ有効な治療への基礎に適用され、これを提供する。しかしながら、以下に述べる排卵誘発のための基準は、例示の目的のためのみに挙げられ、そして診療所、患者及び治療目標によって顕著に変動することができる。
本発明は、排卵誘発治療計画における非ポリペプチドcAMPレベル調節剤の投与を含む排卵誘発方法に関し、該治療計画においては、該調節剤は、典型的には誘導された又は自然発生的な排卵周期の黄体期の前に投与される、hCG(又はLH)投与を亢進又はこれに取って代わるために投与される。該調節剤は単独で又は、同時又は連続的にhCG(又はLH)と併用投与されることができ、並びに異なる様式のデリバリー(例えば、皮下的に又は経口的に)によって投与されることができる。
非ポリペプチドcAMP調節剤として使用されるホスホジエステラーゼ阻害剤については、本質的に、特異的及び非特異的PDE4阻害剤を含むいかなるPDEの無毒性阻害剤も本発明の方法において使用されることができる。好適な非特異的PDE4阻害剤及び混合型PDE3/PDE4阻害剤は、テオフィリン、イソブチルメチルキサンチン、AH-21-132、Org-30029(Organon)、Org-20241(Organon)、Org-9731(Organon)、ザルダベリン(Zardaverine)、ビンポセチン、EHNA(MEP-1)、ミルリノン、シグアゾダン(Siguazodan)、ザプリナスト(Zaprinast)、SK+F96231、トラフェントリン(Trafentrine)(Byk Gulden)、フィラミナスト(Filaminast)(Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals)を含む。
PCT国際出願公開第WO97/42174号(Pfizer Inc.)に開示された以下の式:
R1はシクロペンチル、又はシクロヘキシであり;
R2はエチルであり;
R3はカルボン酸、エステル又は一級アミド、ヒドロキシメチル、或いはカルボニル基であり;そして
R4はシアノである。}
により表される化合物;
Rは、H、CO-(4-メピペラジニル)、CO-(ピロリジニル)、CHNOH、5−テトラゾリル、(CH)OHCH3、COCH3、CONHSO2CH3、CONHSO2Ph、CONHSO2CF3、CONHSO2C6H4CH3(o)、CH2CONHSO2Ph、CH2CONHSO2CF3、COH(CF3)2及びSO2NHCOC6H4CH3(o)、から成る群から選ばれる。}
により表される化合物;
R1はH,又はCH3であり;
R2はCH3又はCHF2であり、
R3はシクロペンチル、インダニル、シクロプロピルメチル、Ph(CH2)5、THFである。}
により表される化合物;
XがNH2、OH、NHPh、‐NHPh2、‐Ph、C6H4CO2Hであり;そして
YがCl、CN、NO2である。}
により表される化合物;
R1はシクロペンチル、シクロプロピル、Ph(CH2)3、ベンジル又はHであり;
R2はCH3、ベンジル、トシル又はHであり;
R3はCH3又はClであり;
AはCH、C-アルキル、O又はNであり、且つ
BはC又はNである。}
により表される化合物;
R1はCH3、OH、オラリル、OCH3、C2H5、プロピル又はアセチルであり;
R2は3−Cl、2,4-Cl2、3-NO2、3-Br、4-F、4-Cl、2,4-(CH3)2又は2,4(CH3O)2である。}
により表される化合物;
R1はCH3、エチルまたはプロピルであり;
R2及びR3は、独立してH、場合により置換アリール又はヘテロアリールであり;
R4及びR5は、独立してアシル、(場合により、OH又はハロゲンで置換された)アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリール又はヘテロアリールで置換されたアシルである。}
により表される化合物;
R1は、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C3-7シクロアルキルメトキシ、ベンジロキシ或いは完全に又は圧倒的にフッ素で置換されたC1-4アルコキシであり;
R2が水素であり、R3が水素であるか;又はR2及びR3がどちらもメチレン基であり;
R4は、水素、C1-8アルキル、C1-6アルコキシ-C1-4アルキル、C1-6アルキルチオ-C1-4アルキル、C1-6アルキルスルフィニル-C1-4アルキル、C1-6アルキルスルホニル-C1-4アルキル、C1-8アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルメチル、フェニル-C1-4アルキル又は完全に又は圧倒的にフッ素で置換されたC1-4アルキルであり;且つ
R5は、フェニル、ピリジル、R51、R52及びR53で置換されたフェニル、又はR54、R55、R56及びR57で置換されたピリジル
[式中、
R51はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、C1-4
アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルア
ミノであり;
R52は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、C1-4アルキ
ル又はC1-4アルコキシであり;
R53は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;
R54は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、C1-4アルキル、C1-4アル コキシ、C1-4アルコキシカルボニル又はアミノであり;
R55は、水素、ハロゲン、アミノ又はC1-4アルキルであり;
R56は、水素又はハロゲンであり;
R57は、水素又はハロゲンであり;
nは1又は2であって、mは1又は2であって、mとnとの和が2又は3であるとす る。]
である。}
により表される化合物、これらの化合物の塩及び上記ピリジンのN−オキサイド又はそれらの塩;及び
YはN又はN-オキサイドを表し;
yは0、1又は2を表し;
R1及びR2は、独立して以下の:H、C1-6アルキル及びハロC1-6アルキルから選ばれ;
R3及びR4は、独立してH及び置換C1-6アルキルから選ばれるか、又はR3及びR4は同じ炭素原子に結合して一緒になってカルボニル化された酸素原子を表すか、或いはR3及びR4は異なる炭素原子に結合して、それらが結合している炭素原子及びいずれかの介在原子と組み合わさって5、6又は7員環の飽和炭素環を表すと考えられ;
R5及びR6は、独立して以下の:H、置換C1-6アルキル、ハロ置換C1-6アルキル及びCNからなる群から選ばれるメンバーであり;
nは、0〜6の整数を表し;且つ
Ar1は芳香族基である。}
により表される化合物或いはそれらの薬剤として許容可能な塩又は水和物である。
本発明の非ポリペプチドcAMPレベル調節剤及び雌性宿主においてFSH濃度を増加させる作用物質(本明細書中において「活性化合物」とも呼ばれる。)、並びにそれらの誘導体、フラグメント、アナログ及びホモログは、投与に好適な医薬組成物中に取り込まれることができる。そのような組成物は典型的には、上記活性化合物及び薬剤として許容可能な担体を含む。本明細書中で使用される「薬剤として許容可能な担体」はいずれかの又はすべての溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌剤及び抗カビ剤、等張剤及び吸収遅延剤、などの薬剤投与に適したもの含むことを意図される。好適な担体は本明細書に参考文献として援用されている、本分野における標準的な参考テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。そのような担体又は希釈剤の好ましい例は、水、生理食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、及び5%ヒト血清アルブミンを含むがこれらに限定されない。リポソームおよび固定油のような非水性ビヒクルも使用されることができる。薬剤として活性のある物質のためのそのような媒体及び作用物質の使用は本分野で周知である。これまでのいずれかの慣用の媒体又は物質が活性化合物に適さないものでない場合を除いて、組成物中におけるその使用が考察される。補充性の活性化合物も組成物中に取り込まれることができる。
インビボの排卵モデルが開発され、ここにおいてFSHが未成熟のラットに卵胞の成熟まで1日2回、2又は3日間投与され、その後単独排卵用量のhCGが投与される。非ポリペプチドcAMPレベル調節剤(例えば、化合物1、化合物2など)の単回注射が排卵用量より少ないhCGと併用投与され、又は単独で注射された結果、排卵が誘発される。これらの結果は、増加したcAMPレベルがhCGを亢進又は置換するが、FSHを亢進も置換もしないモデルと一致する。いずれの排卵誘発治療計画におけるFSHの役割も、卵胞の発育及び成熟の促進であるが、排卵の誘発ではない。
化合物1は、シス-4-シアノ-4-(3-(シクロペンチロキシ)-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボキシリックアシッド;化合物2は、3-(シクロペンチロキシ)-N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-メトキシベンザミド;化合物3は、2-(4-(6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン-1-イル)ピリジン-2-イル)-4-(3−ピリジル)フタラジン-1(2H)-オンハイドロクロライド;及び化合物4は、7-ベンジルアミノ-6-クロロ-2-ピペラジノ-4-ピロリジノプテリジン。
未成熟の25日齢の下垂体切除し、ジエチルスチルベステロール処置したスプラーグ−ドーリーラットから卵巣を除去した。卵巣に繰り返し27ゲージの針で穴をあけ、卵胞から顆粒膜細胞を遊離させた。細胞を洗浄し、McCoys5A培地+0.1%BSA+2μMアンドロステンジオン中に再懸濁した。(単独又は0.1pMの低用量のゴナドトロピンとともに25マイクロモルの化合物1及び化合物2を含む)1.0mlの容量中100,000の数の生きた細胞を6穴組織培養皿に加えた。プレートを37℃、湿度100%、5.0%CO2のインキュベーター中で48時間インキュベートした。培養上清をcAMP特異的RIA中でアッセイした。結果を平均±標準偏差で表す。図2に見られるように、化合物1及び2は有効濃度未満のゴナドトロピンの存在下でcAMPレベルを顕著に増加させる。
化合物1(0.1、1、10及び50mg/kg/注射:1日2回で3日間投与)と併用投与するか又はしない最適容量未満のFSH(1.08IU/ラット/注射;1日2回で3日間投与)で処理することによる、未成熟のラットにおいて生成された成熟卵胞。排卵用量のhCG(20IU)の単回注射を最後のFSH注射とともに投与した。PDE阻害剤を最適用量未満のFSHとともに与えた。すべての注射を皮下に投与した。排卵は、hCG投与の18時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。結果を平均±標準偏差で表す。図3に見られるように、データは、各群のすべてのラットの輸卵管中の卵母細胞数の平均及び排卵するラットの頻度を示す。図3においても注記されるように、50mg/kgで投与されたPDE阻害剤(化合物1)は、どちらにおいても排卵を(刺激するよりも)阻害した。結果は、PDE阻害剤の用量増加は、最適容量未満のFSHが卵胞の排卵を準備する能力を亢進することができなかったことを示している。
有効用量のFSH(2.16IU/ラット/注射;1日2回で2日間投与)で処置することによって生成された未成熟ラットの成熟卵胞を、hCGの単回注射によって排卵誘発した。hCGは、最後のFSH注射時の化合物1(50、10及び1mg/kg)の単回注射とともに又はこれを伴なわずに、有効用量未満(3IU)で投与した。排卵は、hCG投与の18時間後に輸卵管中の卵子を計数することによって判定した。図4に見られるように、排卵用量未満のhCGと併用投与された化合物1の単回注射は、排卵を誘発する結果となった。すべての注射は皮下に行った。結果を平均±標準偏差で表す。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではPDE阻害剤が、最適用量未満のhCGが投与された場合にhCG刺激された排卵を亢進したことを示している。知られたPDE阻害剤、化合物1の効果を示す。
FSHにより誘導された卵胞の成熟(2.16IU/ラット/注射;1日2回で2日間投与)に続いて、化合物1を有効用量未満のhCGとともに又はこれを伴なわずに注射した。排卵は、hCG/化合物1の投与の18時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。データは、各群のすべてのラットの輸卵管中の卵母細胞数の平均及び排卵するラットの頻度を示す。図5に見られるように、単独で又は排卵用量未満のhCGとともに投与された化合物1の単回注射は、FSHで前処置したラットにおいて排卵を誘発する結果となった。結果を平均±標準偏差で表す。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではPDE阻害剤、化合物1が、いかなるhCG注射もない場合に排卵誘発できることを示している。先の実験及び本明細書中に表される実験は、これらの用量のFSHで調製された卵胞が自然には排卵せず、引き続いてhCG投与を必要とすることを示した。
FSHにより誘導された卵胞の成熟(2.16IU/ラット/注射;1日2回で2日間投与)に続いて、化合物2を有効用量未満のhCGとともに又はこれを伴なわずに注射した。排卵は、hCG/化合物2の投与の18時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。データは、各群のすべてのラットの輸卵管中の卵母細胞数の平均及び排卵するラットの頻度を示す。結果を平均±標準偏差で表す。図6に見られるように、単独で排卵用量未満のhCGを伴なわずに投与された化合物2の単回注射は、FSHで前処置したラットにおいて排卵を誘発する結果となった。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではPDE阻害剤、化合物2が、いかなるhCG注射もない場合に排卵誘発できることを示している。
FSHにより誘導された卵胞の成熟(2.16IU/ラット/注射;1日2回で2日間投与)に続いて、化合物2を皮下(皮下組織)注射又は経口胃管栄養法によって投与した。排卵は、hCG/化合物2の投与の18時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。データは、各群のすべてのラットの輸卵管中の卵母細胞数の平均及び排卵するラットの頻度を示す。結果を平均±標準偏差で表す。図7に見られるように、皮下又は経口経路のいずれかによる化合物2の投与が、FSH前処置ラットにおいて排卵を誘発する結果となった。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではPDE阻害剤、化合物2が、経口投与された場合に排卵誘発できることを示している。
FSHにより誘導された卵胞の成熟(2.16IU/ラット/注射;1日2回で2日間投与)に続いて、化合物3を皮下(皮下組織)注射又は経口胃管栄養法によって投与した。排卵は、hCG/化合物3の投与の18時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。データは、各群のすべてのラットの輸卵管中の卵母細胞数の平均及び排卵するラットの頻度を示す。結果を平均±標準偏差で表す。図8に見られるように、皮下又は経口経路のいずれかによる化合物3の投与が、FSH前処置ラットにおいて排卵を誘発する結果となった。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではPDE阻害剤、化合物3が、経口投与された場合に排卵誘発できることを示している。
FSHにより誘導された卵胞の成熟(2.16IU/ラット/注射;1日2回で2日間投与)に続いて、化合物4を有効用量未満のhCGとともに又はこれを伴なわずに注射した。排卵は、hCG/化合物4の投与の18時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。データは、各群のすべてのラットの輸卵管中の卵母細胞数の平均及び排卵するラットの頻度を示す。図9に見られるように、排卵用量未満のhCGとともに投与した化合物4の単回注射が、FSH前処置されたラットにおいて排卵誘発する結果となった。単独で投与された化合物4は、僅かな排卵を誘発したか又は排卵誘発しなかった。結果を平均±標準偏差で表す。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではそれ単独では排卵誘発に不十分であるPDE阻害剤、化合物4が、有効用量未満のhCGの存在下で排卵誘発できることを示している。
未成熟ラットにおいてFSH(4.33IU/ラット/注射;1日2回で2日間投与)と妊娠した雌馬の血清ゴナドトロピン(Pregnant Mare's Serum Gonadotropin(PMSG))(1.5IU/ラット/注射;1日2回で2日間投与)によって卵胞の成熟を誘導した。この組み合わせは卵胞の成熟を誘導し、追加のhCG注射をしない場合に自然の排卵率を低く維持する一方、交尾行動を促進することが先に知られている。FSH及びPMSGによって誘導されたラットは、その後化合物2(ラット12匹)又はビヒクル(ラット12匹)のいずれかの皮下投与によって処置した。ラットの1のコホート(処置あたりラット6匹)において、排卵を、化合物2又はビヒクルの投与の18時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。受精率を評価するために、ラットの他のコホート(処置あたりラット6匹)を個別に生殖能力を有することが確認された1匹の成体雄性ラットとともにケージに一夜入れた。翌日、雄性ラットを取り除き、雌性ラットを群で一緒にして分娩の日までケージに入れておいた。分娩時に観察された生産の満期産の仔の数を記録した。図10に見られるように、化合物2の単回注射はFSH/PMSG前処置ラットにおいて排卵を誘発する結果となった。さらに、化合物#2で処置されたラットにおいて、分娩時の生きた仔の数は増加した。排卵及び生きた仔の数の両方についての結果は、平均±標準偏差で表す。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではPDE阻害剤、化合物2が、インビボで受精可能な卵母細胞の排卵を誘発できることを示している。
Claims (13)
- ホスホジエステラーゼ4イソフォーム阻害剤を含む、雌性宿主における排卵誘発用医薬組成物であって、上記ホスホジエステラーゼ4イソフォーム阻害剤が、以下の:シス−4−シアノ−4−(3−(シクロペンチロキシ)−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボキシリックアシッド;3−(シクロペンチロキシ)−N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−4−メトキシベンザミド;2−(4−(6,7−ジエトキシ−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン−1−イル)ピリジン−2−イル)−4−(3−ピリジル)フタラジン−1(2H)−オンハイドロクロライド;及び7−ベンジルアミノ−6−クロロ−2−ピペラジノ−4−ピロリジノプテリジンから成る群から選ばれる、前記医薬組成物。
- 雌性宿主に、前記宿主の排卵周期の黄体期に先立って投与されることに特徴を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 雌性宿主において卵胞の発育を刺激し且つ排卵を誘発するための医薬組成物であって、以下の:
a.前記宿主の排卵周期の卵胞期の間に投与される、以下の:卵胞刺激ホルモン、クロミフェン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、レトロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、ボロゾール、ダイゼイン、ジェニステイン、ビオチャニンA、及びフォルムオノネチンからなる群から選ばれる作用物質;及び
b.前記宿主の排卵周期の黄体期に先立って前記宿主に投与される、請求項1に記載のホスホジエステラーゼ4イソフォーム阻害剤、
を含む、前記医薬組成物。 - 排卵を誘発するために、前記宿主の排卵周期の黄体期に先立って、前記宿主に黄体ホルモンも投与されることに特徴を有する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 排卵を誘発するために、前記宿主の排卵周期の黄体期に先立って、前記宿主に黄体ホルモンも既存の治療計画に比べて低濃度で投与されることに特徴を有する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 排卵を誘発するために、前記宿主の排卵周期の黄体期に先立って、前記宿主に絨毛性ゴナドトロピンも投与されることに特徴を有する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 排卵を誘発するために、前記宿主の排卵周期の黄体期に先立って、前記宿主に絨毛性ゴナドトロピンも既存の治療計画に比べて低濃度で投与されることに特徴を有する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 既存の排卵誘発治療計画のhCG又はLHの雌性宿主への投与時点において投与される、請求項1に記載のホスホジエステラーゼ4イソフォーム阻害剤を含む、前記宿主における排卵誘発用医薬組成物。
- hCG又はLHと同時投与される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 単独且つ、hCG又はLHと同時投与されない、請求項8に記載の医薬組成物。
- 排卵誘発剤として使用されることに特徴を有する、請求項1に記載のホスホジエステラーゼ4イソフォーム阻害剤を含む、医薬組成物。
- 無排卵障害の治療において使用されるための、請求項1に記載のホスホジエステラーゼ4イソフォーム阻害剤を含む、医薬組成物。
- インビトロの受精用の卵母細胞収集のための、請求項1に記載のホスホジエステラーゼ4イソフォーム阻害剤を含む、医薬組成物。
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