KR20090009336A - 비폴리펩티드 고리에이엠피 레벨 모듈레이터를 이용한 배란유도 방법 - Google Patents

비폴리펩티드 고리에이엠피 레벨 모듈레이터를 이용한 배란유도 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20090009336A
KR20090009336A KR1020097000508A KR20097000508A KR20090009336A KR 20090009336 A KR20090009336 A KR 20090009336A KR 1020097000508 A KR1020097000508 A KR 1020097000508A KR 20097000508 A KR20097000508 A KR 20097000508A KR 20090009336 A KR20090009336 A KR 20090009336A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ovulation
host
camp level
level modulator
cyclopentyloxy
Prior art date
Application number
KR1020097000508A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101056916B1 (ko
Inventor
스테판 팔머
마크 테퍼
숀 맥케너
미첼 씨. 맥나미
앨리자 에쉬콜
Original Assignee
라보라토리스 세로노 에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라보라토리스 세로노 에스.에이. filed Critical 라보라토리스 세로노 에스.에이.
Publication of KR20090009336A publication Critical patent/KR20090009336A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101056916B1 publication Critical patent/KR101056916B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

본 발명은 여성 숙주에게 비폴리펩티드 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 레벨 모듈레이터를 투여하는 것을 포함하는 여성 숙주의 배란 유도 방법에 관한 것이다. 다른 태양으로, 본 발명은 숙주의 배란주기의 황체기 전에 포스포디에스트라제 억제제의 특정 투여를 제공한다. 바람직한 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터는 포스포디에스트라제 억제제들, 특히 포스포디에스트라제 4 이소구조들의 억제제들을 포함한다.
배란유도, 고리에이엠피, 포스포디에스트라제 억제제, 비폴리펩티드, 시클릭아데노신모노포스페이트, 모듈레이터

Description

비폴리펩티드 고리에이엠피 레벨 모듈레이터를 이용한 배란 유도 방법{METHOD OF INDUCING OVULATION USING NON-POLYPEPTIDE CAMP LEVEL MODULATOR}
본 발명은 고리에이엠피(cyclic adenosine monophosphate: 이하 'cAMP'라 함) 레벨의 비폴리펩티드 모듈레이터를 투여하여 배란을 유도함으로써 여성 숙주의 생식능력을 증강하는 방법에 관한 것이다.
배란은 난자나 난자들이 난소에서 방출되는 과정이다. 월경주기 내에서 배란의 타이밍은 수정에 있어 가장 중요한 것이다. 난포들이 뇌하수체생식샘자극호르몬(pituitary gonadotropin)에 의해 자극된 성장과 성숙을 거쳐 배란하는 능력을 얻게되는 것은 잘 알려져 있다. 난포자극호르몬(follicle stimulating hormone: 이하 'FSH'라 함)은 난포의 성장에 주된 책임이 있으며, 황체형성호르몬(luteinizing hormone: 이하 'LH'라 함)은 배란을 자극한다. 이러한 난포의 생식샘자극호르몬-자극 성숙의 조화로운 과정은 배란 시에 생식능력을 갖는 난자들의 배출을 보장한다. 그런 후 적절히 준비된 난자는 배란 후 수 시간 내에 정자에 의한 수정에 이용될 수 있다.
배란은 난소의 뇌하수체생식샘자극호르몬 자극에 의해 유도되고, 생식샘자극호르몬 자극에 대한 난포들의 성장과 생화학적(예를 들면, 스테로이드성, 인히빈 분비, 등) 반응에 의해 조절되는 미세하게 시간 조정되는 과정이다. 여성의 정상적인 월경주기 동안에, 이러한 호르몬들은 주기적 패턴을 나타낸다. 월경주기는 기능적으로 세 단계; 난포기, 배란기 및 황체기로 나누어질 수 있다. 난포기는 월경 개시 전 또는 월경 개시와 일치하는 선행 비임신 주기(nonconceptive cycle)의 황체기가 끝날 즘에 시작한다. 월경주기는 코호트 난소 난포들의 발달을 자극하는 FSH의 혈액 레벨이 일시적으로 상승함으로써 시작된다. 성장된 난포들의 크기는 지름이 약 5mm이다. 자연적인 월경주기에서, 대개 하나의 큰 또는 우세한 난포가 난포기 동안에 확정되어, 성장하고 성숙된다. 인간의 경우, 배란 준비가 되었다고 간주되는 난포의 크기는 지름이 약 15mm 이상이다.
난포기 동안에 난소에서 발생하는 두 번째 중요한 현상은 난소의 난포들 안에서 과립층세포(granulosa cell)들이 LH 수용체를 획득하고 LH에 대한 반응성이 크게 증가하는 것이다. 난소에서 에스트라디올(estradiol) 및 에스트론(estrone)의 분비는 난포의 직경 및 LH에 대한 민감도의 증가와 동시에, 처음에 서서히 증가한다. 에스트로겐(estrogen) 및 인히빈(inhibin)의 상대적인 레벨의 상승은 시상하부에서 생식샘자극호르몬방출호르몬(gonadotropin releasing hormone: 이하 'GnRH'라 함)의 분비 및 뇌하수체에서 생식샘자극호르몬의 분비를 방해하게 된다. 에스트로겐의 생성은 증가된 에스트로겐에 대한 신경내분비 반응 및 LH 피크 전 바로 전 날 에 최대가 되며, 점진적으로 증가하는 프로게스테론(progesterone)의 농도는 이하에서 논의되는 생식샘자극호르몬의 배란 전 방출이다.
배란기 동안에 에스트로겐 및 프로게스테론에 대한 신경내분비 반응에 변화가 있다. 월경주기의 이 지점에서, 증가된 에스트로겐은 혈청 FSH 및 LH 레벨의 배란 전 급상승을 유발하는데, 이는 시상하부에서 포지티브 피드백(positive feedback)로 인하여, 에스트로겐이 GnRH 레벨 및 이어서 뇌하수체로부터 FSH 및 LH 의 방출 레벨들의 급상승을 자극한다. 생식샘자극호르몬들의 이러한 분비폭발은 난포의 완전한 성숙을 유도하고, 우세 난포 또는 그라프 난포(Graafian follicle)의 파열을 일으키고 LH 피크 후 약 16 내지 24시간 내에 난자의 방출을 일으킨다. 배란 전 분비폭발이 뒤따르는 주기 동안에, 혈청 에스트라디올 레벨은 일시적으로 하강하고 플라즈마 프로게스테론 레벨이 상승하기 시작한다.
배란 다음에, LH의 영향하에 배란 후 난소 난포세포들은 황체화되어 황체(corpus luteum)를 형성한다-황체기. 월경주기의 황체기의 진단 마커(diagnostic marker)는 황체에 의해 프로게스테론 분비의 현저한 증가, 및 프로게스테론에 대한 반응으로 발생하는 자궁 변환이다. 황체 프로게스테론 생성과 연관되어, 혈청 에스트로겐 레벨의 보다 적은 증가가 있다. 프로게스테론과 에스트로겐이 증가함에 따라, LH 및 FSH는 대부분의 황체기 동안에 감소한다. 황체기가 끝날 즘에, 비임신 월경주기에서, 황체가 퇴행하고 혈청 FSH 레벨이 상승하기 시작하여 다음 월경주기에서 난포 성장을 일으킨다.
FSH 및 LH는 각각 난포 발달 또는 배란을 자극하는 그들의 능력에 의해 서로 구별된다. 양 물질들은 세포내 cAMP 농도의 증가를 자극하는 것으로 알려져 있다. 포스콜린(forskolin)과 같은 cAMP 또는 cAMP의 안정한 유사체를 모방한 약물들은, 시험관내에서, 미성숙 난포들로부터 나온 과립층세포에서 FSH의 효과와 유사하고, 성숙 난포들로부터 나온 세포들에서 LH의 효과와 유사한 것으로 나타나 있다. 선택적인 세포내 경로들이 양 FSH 및 LH에 제안되어 있지만, cAMP가 양 생식샘자극호르몬들에 반응하여 자극된다는 것이 인정되고 있다. cAMP 레벨의 상승은 난포 발달 및 성숙과 연관되는 경우, 배란 유도는 세포 형태 및 개개의 수용체들의 존재나 부존재에 따라 달라진다. 또한, 특정 포스포디에스트라제(phosphodiesterase)가 부족한 마우스들은 배란이 손상되었고 생식샘자극호르몬에 대한 과립형세포들의 민감도가 감소하였다는 것이 증명되어 왔다.
현재 임상용 불임 치료는 상술한 조절 현상들 중 일부를 포함한다. 난포 성장을 자극하고 무배란 치료를 위해 사용되는 약물 중 하나는 클로미펜(clomiphene)이다. 클로미펜은 결합 부위에서 에스트로겐과 경쟁하는 비스테로이드성 항에스트로겐이다. 클로미펜은 시상하부 및 뇌하수체에서 에스트로겐 수용체와 결합하고, 난소 에스트로겐에 의해 수행되는 네거티브 피드백(negative feedback)을 차단하는 것으로 여겨진다. 그 결과 난포기의 초기 동안에 생식샘자극호르몬들(FSH 및 LH)의 배출량이 증가된다. 클로미펜의 효과는 내인 FSH 혈청 레벨을 증가시키며, 난포들의 성장과 성숙을 향상시킨다. 결과적으로 내인 LH 또는 외인 LH/CG는 불임 환자들의 배란을 유도한다.
클로미펜에 추가하여,난포자극호르몬(FSH) 및 황체형성호르몬(LH) 또는 융모생식샘자극호르몬(chorionic gonadotropin: 이하 'CG'라 함)을 포함하는, 인간 생식샘자극호르몬의 상업적 제제(preparation)를 포함하는 배란 유도 요법으로 여성들은 치료를 받고 있으며, 이러한 제제들은 처음에는 임신한 여성에서 배출된 소변(urine)을 정제하여 얻어졌으며, 최근에는 재조합 기술에 의해 얻어진다. 일반적으로, 이러한 치료는 난포합성 및 스테로이드합성을 자극하는데 매우 효과적이다. 이러한 치료의 문제는 이러한 제제들과 요법들이 난포 발달 및 난포들의 성숙을 지나치게 자극할 수 있다는 사실에 기인한다. 환자들의 한 조에서, 난소가 과자극될 수 있으며, 이는 다중 배란을 초래할 수 있고, 결과적으로 다태출산(multiple birth)을 유발할 수 있다. 난소 과자극이 어머니에게 생명의 위험이 될 수 있을 뿐만 아니라, 일반적으로 저 체중 신생아를 낳게 되고, 결과적으로 저 체중 신생아는 집중 치료가 필요하게 된다. 생식샘자극호르몬-유도 과자극에 기인한 근본적인 문제 및 다태임신은 hCG의 지속 효과에 기인하는 것으로 여겨진다. 추가로, 배란 유도 요법에서 생식샘자극호르몬의 사용은 국소 및 전신 모두에서, 주사 부위 반응(injection site reaction)을 일으킬 수 있다. 따라서, 유효한 주사가능물질들을 사용하는 치료법과는 대조적으로 보다 자극성이 적은 생식샘자극호르몬과 유사한 활성도를 갖는 경구 활성 약물들을 사용하는 배란 유도 요법들의 개발은 실질적으로 이롭다. 보다 중요하게는, 보다 적은 배란 과자극을 일으키고, 따라서 어머니에게 덜 위험하고 보다 건강한 신생아를 출산하게 하는 배란 유도 요법들이 개발될 수 있다면 상당히 바람직할 것이다.
본 발명의 제1 태양으로, 본 발명은 환자의 배란을 유도하는 약물의 제조를 위해, 비펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터, 바람직하게는 포스포디에스트라제(phosphodiesterase: 이하 'PDE'라 함) 억제제, 보다 바람직하게는 PDE4 억제제의 이용을 제공한다.
본 발명의 제2 태양으로, 본 발명은 환자의 배란을 유도하기 위한, 비펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터, 바람직하게는 PDE 억제제, 보다 바람직하게는 PDE4 억제제의 이용을 제공한다.
본 발명의 제3 태양으로, 본 발명은 난포의 성숙이 배란 유도 전에, 클로미펜 또는 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor), 바람직하게는 YM-511, 레트로졸(Letrozole), 파드로졸(Fadrozole), 및 아나스트로졸(Anastrozole)에서 선택된, 보다 바람직하게는 레트로졸 및 아나스트로졸에서 선택된 아로마타제 억제제에 의해 유도되는 요법에서, 환자의 배란을 유도하는 약물의 제조에, 비펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터, 바람직하게는 PDE 억제제, 보다 바람직하게는 PDE4 억제제의 이용을 제공한다.
본 발명의 제4 태양으로, 본 발명은 난포의 성숙이 배란 유도 전에, 클로미펜 또는 아로마타제 억제제, 바람직하게는 YM-511, 레트로졸, 파드로졸, 및 아나스트로졸에서 선택된, 보다 바람직하게는 레트로졸 및 아나스트로졸에서 선택된 아로마타제 억제제에 의해 유도되는 요법에서, 환자의 배란을 유도하기 위한, 비펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터, 바람직하게는 PDE 억제제, 보다 바람직하게는 PDE4 억제제의 이용을 제공한다.
본 발명의 제5 태양으로, 본 발명은 비펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터, 바람직하게는 PDE 억제제, 보다 바람직하게는 PDE4 억제제의 배란유도용량(ovulation inducing dose)을 포함하는, 배란 유도에 사용하기 위한 키트(kit), 및 배란 유도에서 그것의 사용을 위한 지시(instruction)를 제공한다.
본 발명의 제6 태양으로, 본 발명은 난포 성숙을 유발하도록 FSH 및/또는 FSH 효과를 갖는 화합물, 바람직하게는 클로미펜 또는 아로마타제 억제제, 보다 바람직하게는 YM-511, 레트로졸, 파드로졸, 및 아나스트로졸에서 선택된 아로마타제 억제제의 충분한 일일용량들, 및 비펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터, 바람직하게는 PDE 억제제, 보다 바람직하게는 PDE4 억제제의 배란유도용량을 포함하며, 배란 유도 및/또는 관련 재생산 기술(assisted reproductive technologies: 이하 'ART'라 함)에 사용하기 위한 키트, 및 배란 유도 또는 ART에서 상기 키트의 이용을 위한 지시를 제공한다.
본 발명의 제7 태양으로, 본 발명은 hCG 또는 LH가 배란을 유도하도록 투여되고, hCG 또는 LH가 동일 환자에게 정상적으로 배란을 유도하기 위해 필요한 hCG 또는 LH의 양과 비교하여 감소된 용량으로 투여되는 요법에서, 환자의 배란을 유도하기 위한, 비펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터, 바람직하게는 PDE 억제제, 보다 바람직하게는 PDE4 억제제의 이용을 제공한다.
본 발명은 비폴리펩티드 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate; 이하 'cAMP'라 함) 레벨 모듈레이터를 여성 숙주(female host)에게 투여하는 것을 포함하는 여성 숙주의 생식능력을 향상시키는 방법에 관한 것이다. 다른 태양에서, 본 발명은 배란주기의 황체기 전에 우세 성숙 난포의 배란을 유도하도록 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터의 특정 투여를 제공한다. 바람직한 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터는 포스포디에스트라제(phosphodiesterase; 이하 'PDE'라 함) 억제제, 특히 포스포디에스트라제 4 이소구조의 억제제를 포함한다.
시험관내에서(in vitro), 과립형세포로부터 LH-자극 스테로이드합성에 대한 PDE 억제제의 효과가 보고되어 있지만, 본 발명은 두 가지 새로운 발견을 기술한다. 첫째, 상기 PDE 억제제들은 양 FSH 및 LH 세포 경로들에서 cAMP의 허용된 역할 에도 불구하고, 생체내(in vivo)에서 FSH-자극 난포 성장을 증강시키지 못한다. 더욱이, PDE 억제제가 시험관내에서 생식샘자극호르몬-자극 스테로이드합성을 증강시켰다는 증거가 제시되었으며, 상기 증거는 또한 LH-의존 배란에 PDE 억제제의 새로운 활성도를 실증하고 있다. 둘째, 상기 PDE 억제제는 첨가된 LH 또는 hCG가 없는 경우에, 생체내에서, 배란 비를 증가시켰다. PDE 억제제들의 경구 활성도를 고려할 때, 이러한 두 번째 발견은 배란 유도를 위한 첫 번째 잠재적인 무주사 요법에 대한 근거를 제공하며, 이는 상기 PDE 억제제가 이하에서 기술되는 기존 요법과 함께 사용될 수 있기 때문이다.
본 발명은 또한 숙주의 배란주기의 난포기 동안에 FSH 농도를 증가시키는 약물(agent)의 투여를 포함하는 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터의 투여 전에 난포 발달의 자극을 제공한다. FSH를 증가시키는 본 발명의 목적은 단지 난포 발달 및 성숙에 관한 것이고 배란 유도에 관한 것은 아니다. 바람직한 약물로는 FSH, 그 자체, 클로미펜, 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터(selective estrogen receptor modulator), 아로마타제 억제제, 및 FSH 생성의 신경내분비 조절의 선택적 모듈레이터를 포함한다.
본 발명의 다른 태양에서, 본 발명은 여성 숙주의 배란주기의 황체기 전에 LH 또는 융모생식샘자극호르몬(chorionic gonadotropin; 이하 'CG'라 함)과 함께 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터의 공동투여를 제공한다. 공동투여는 연속적 또는 동시에 이루어질 수 있으며, 또한 동일 또는 다른 전달 모드에 의해 이루어질 수도 있다(예를 들면, 비경구 또는 경구식). 추가로, 본 발명은 현재 배란 유도 요 법들에서 사용되는 농도보다 낮은 농도의 LH 또는 CG를 숙주에게 투여하는 용도를 제공하며, 이렇게 함으로써 난소 과자극 가능성을 낮출 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 시험관내 수정을 위한 난모세포(oocyte)의 수집에서 hCG 또는 LH의 효과를 대체하거나 증강시키는 치료 약물로서의 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명은 주사, 단백질 투여에 필요한 경로 및 현재 배란 유도 요법에서 투여 모드보다는 경구 투여되는 작은 분자 치료제(예를 들면, 포스포디에스트라제 억제제)로서 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터의 용도를 제공한다. 경구 투여는 상기 주사와 관련된 급성 및 전신 부작용을 방지한다. 맨 먼저, 상기 작은 분자 치료제는 배란을 유도하는데 효과적이고, 단독으로 또는 LH 또는 CG 없이 또는 함께, 그리고 선택적으로 현재 사용되는 것보다 낮은 농도의 LH 또는 CG와 함께 투여될 수 있으며, 따라서 배란 과자극 및 이와 관련된 위험성을 줄일 수 있다. 따라서, 다태출산 및 산모와 신생아에 대한 생명 위협의 문제들을 회피할 수 있다. 추가로, 본 발명은 CG의 사용을 포함하는 현재 배란 유도 요법보다 빨리 임신 진단 테스트의 기회를 제공한다.
본 발명의 치료 방법은 인간의 불임증에 유용하며, 다른 포유류들(말 및 가축, 예를 들면 소, 양, 암소, 및 이와 유사한 것) 및 어류(즉, 물고기) 및 조류(즉, 가금류)와 같은 다른 종들에도 유용할 것이다.
이하에서 본 발명의 실시예를 보다 상세히 설명한다.
Ⅰ. 정의
일반적으로, 다음 단어들 또는 문구들은 발명의 상세한 설명, 실시예 및 청구항들에서 사용되는 경우 지시된 정의를 갖는다.
"투여(administration)"라 함은 여성 숙주에게 치료 약물을 전달하는 것을 일컫는다. 본 발명의 문맥에서, 이는 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터 및/또는 FSH 농도를 증가시키는 약물의 전달을 포함한다. 상기 용어는 본 명세서에 포함된 단락 제목, "약제학적 조성물(Pharmaceutical Compositions)"에서 보다 상세히 설명된다.
"배란(ovulation)"은 본 명세서에서 난자 또는 난자들이 난소로부터 방출되는 과정을 일컫는다. 월경중기(midcycle)에 근접함에 따라서, 에스트로겐의 극적인 상승이 있으며, LH가 뒤따르며 보다 적은 정도로 FSH 분비폭발(surge)이 있다. 이는 우세 난포의 배란을 유발한다. 배란은 난소 피질 표면으로부터 난포의 돌출이 뒤따르는 급속한 난포 확장으로 구성된다. 결국, 난포의 파열은 난모세포-더미 복합체의 분출을 일으킨다. 우세 난포의 잔유물은 재형성되어 황체(corpus luteum)가 된다.
"무배란(anovulation)"은 배란의 결핍을 일컫는다.
"비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터(Non-polypeptide cAMP level modulator)"는 당화(glycosylation)와 상관없이, 완전히 아미노산으로 구성되지 않으며, 직접 또는 간접적으로 cAMP의 세포내 레벨을 증가시키는 작용을 하는 화합물들을 일컫는다. 그러한 화합물들은 cAMP 합성을 자극하거나 cAMP의 분해(degradation)를 억제함으로써, 또는 양쪽을 통해 cAMP 레벨을 증가시킬 수 있다. cAMP 합성을 증가시키는 모듈레이터들의 구체적 예는 포스콜린과 같은 아데닐 시클라제(adenyl cyclase)의 활성제(activator)들을 포함한다. cAMP 분해를 감소시키는 모듈레이터들의 구체적 예는 테오필린(theophylline)과 같은 포스포디에스트라제의 억제제들을 포함한다.
"여성 숙주(Female Host)"는 약물이 본 발명에 따라 투여되는 종의 여성 개체를 의미한다. 인간외 포유동물 및 물고기와 가금류와 같은 다른 종들도 여기 정의에 포함된다.
"포스포디에스트라제 억제제(Phosphodiesterase inhibitor)"는 3’-포스포디에스트라제 결합의 가수분해에 의해 그들의 고리 뉴클레오티드 표적들(즉, cAMP 및 cGMP)을 불활성화시키는 작용을 갖는 포스포디에스트라제를 차단 또는 억제하여, 그 결과 특이 고리 뉴클레오티드들의 수동 축적을 일으키는 화학적 화합물들을 일컫는다. 억제제들은 모든 포스포디에스트라제 이소구조들에 대해 비선택적일 수 있으며 또는 특이 이소구조들에 대해 선택적일 수 있다. 여기서 언급된 화합물들을 참조.
"포스포디에스트라제 이소구조(Phosphodiesterase Isoform)"는 세포내 제2 전령들, cAMP 및 cGMP의 대사(metabolism) 또는 분해에 책임이 있는 이소자임들 또 는 이소구조들의 일족을 일컫는다. 특이 이소구조들은 매우 선택적인 세포 및 세포내 국소화를 가질 수 있다. 포스포디에스트라제 이소구조들의 예로는 PDE3 및 PDE4가 포함된다.
"난포기(Follicular Phase)"는 월경주기의 첫 번째 시기이고 발달한 그라프 난포에 의해 에스트라디올 및 인히빈 B의 순환 레벨의 점진적인 증가에 의해 특징된다.
"황체기 전(Prior to the Luteal Phase)"이라 함은 에스트로겐이 우세한 난포기에서 프로게스테론이 우세한 황체기로 이동하기 전 월경주기의 기간을 일컫는다. 황체기 전에, 에스트로겐 레벨은 일반적으로 16mm 지름을 갖는 난포의 경우 150pg/ml/난포와 동등하거나 또는 그 보다 크며, 상기 난포 크기는 일반적으로 지름이 14mm보다 작다. 이러한 기준은 절대적인 것은 아니며 환자에 따라 달라진다. 본 발명의 문맥 및 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터의 투여 타이밍에 있어서, 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터는 hCG 또는 LH가 여성 숙주에게 정상적으로 투여되는 기존 배란 유도 요법의 시간 지점에서 상기 여성 숙주에게 투여될 수 있다.
"배란주기(Ovulatory Cycle)" 또는 "월경주기(menstrual cycle)"는 난포 성장 및 발달, 점증(recruitment), 선택, 우세성(dominance), 배란, 및 황체 형성 및 사멸을 포함하는 종의 특정 시간 주기에 대한 일련의 주기적 현상들을 일컫는다. 기능적으로, 상기 주기는 세단계, 즉 난포기, 배란기, 및 황체기로 나누어질 수 있다.
"배란 유도(Ovulation Induction)"는 폴리펩티드(들) 및/또는 합성 화학물질 이 다른 현명한 무배란 여성 숙주들의 배란을 야기하는데 사용되며, 이로써 난포 파열 및 수정 가능한 난모세포들의 배란을 유도하는 과정을 일컫는다. 배란 유도는 난포 성숙 및 발달의 배란주기 동안에 시간적으로 앞서는 현상들을 포함하지 않는다.
"난소 과자극(Ovarian Hyperstimulation)"은 배란 또는 무배란 월경주기의 약리적 간섭을 일컫는다. 이는 수많은 난포들의 공우성 및 다중 수정 가능한 난모세포들의 유효성을 일으키는 다중 난포들의 성숙을 수반한다.
"난포(Follicle)"는 난자를 둘러싸는 유체가 채워진 주머니(sac)를 일컬으며, 상기 주머니는 또한 과립층세포를 함유한다.
"난포 발달(Follicular Development)"은 특히 배란주기의 난포기 동안에 난소 난포들의 점진적인 성장과 발달 및 배란하고자 하는 난포의 점증 및 우세를 유도하는 것을 일컫는다.
"난포자극호르몬(Follicle Stimulating Hormone; 이하 'FSH'라 함) 및 이소구조(isoform)"는 예를 들면 여기에 참고자료로 포함된 미국특허 제5,087,615호에서, 기술한 바와 같이 FSH의 이소구조들 및 난소 난포들의 성장을 자극하는 뇌하수체에 의해 방출된 호르몬을 일컫는다.
"선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터(Selective Estrogen Receptor Modulator)"는 시상하부 및 뇌하수체 샘의 레벨에서 에스트로겐 수용체 대항제(estrogen receptor antagonist)로서 작용하고, 자궁 레벨에서 작용제(agonist)로 작용하는 화학적 화합물 또는 폴리펩티드를 일컫는다. 그러한 모듈레이터들의 예로는 타모시펜(tamoxifen), 라록시펜(raloxifene), 토레미펜(toremifene), 클로미펜 및 드롤록시펜(droloxifene)을 포함할 수 있다. 참조문헌, Endocrinology, 1999 December: 138(12): 5476-5484가 참고자료로 포함된다.
"아로마타제 억제제(Aromatase Inhibitor)"는 안드로겐(androgen)을 에스트로겐(estrogen)으로 전환하는 효소인 아로마타제의 활성도를 차단 또는 억제하는 화학적 화합물 또는 폴리펩티드를 일컫는다. 아로마타제 억제제의 구체적 예로는 레트로졸, 아나스트로졸, 및 보로졸(Vorozole)을 포함한다. 참조문헌, 1)Journal of Endocrinology, 2000 Feb: 164(2): 225-238; 및 2)Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 1997 April: 61(3-6):157-166이 여기에 참고자료로 포함된다.
"관련 스테로이드합성 효소(Related Steroidogenic enzyme)"는 3-β-히드록시스테로이드 디히드로게나제를 포함하는 에스트로겐 및 프로게스테론의 합성을 유도하는 생화학반응의 촉매작용에 관계되는 임의의 효소를 가리키며, 이러한 효소의 억제제들은 다이드제인(daidzein), 제니스테인(genistein), 비오차닌 A(biochanin A) 및 포모노네틴(formononetin)을 포함한다. 참조문헌, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 1996 April:58(1):95-101이 참고자료로 포함된다.
"클로미펜(Clomiphene)"이라 함은 2-[4-(2-클로로-1,2-디페닐에테닐)페녹시]-N,N-디에틸에탄아민(2-[4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl)phenoxy]-N,N-diethylethanamine) 및 그 염을 가리킨다.
"황체형성호르몬(Luteinizing Hormone )"은 우세 난포(dominant follicle)를 충란(egg)으로 방출시키며, 프로게스테론을 분비하도록 황체를 자극하는 이중 목적을 수행하는 뇌하수체에 의해 방출된 호르몬을 가리킨다.
"감소된 농도(Reduced concentration)"는 투여된 약물의 표준 농도와 비교할 때 투여된 약물의 농도를 낮추는 것을 일컫는다. 본 발명의 문맥에서, LH 또는 CG는 기존 배란 유도 요법에서 투여되는 것보다 보다 낮은 농도로 투여된다.
"기존 배란 유도 요법(Existing Ovulation Induction Regimen)"은 클로미펜, 생식샘자극호르몬(즉, FSH, LH 및 CG) 또는 불임여성에게 난포합성 및 유도된 배란을 촉진하는 이러한 약물들의 조합한 것의 사용을 포함하는 배란을 유도하는 일반적인 방법을 일컫는다. 이러한 요법들은 투여되는 약물의 타이밍, 빈도 및 농도에서는 변화된다. 상기 용어의 정의는 배란 유도 요법 동안에 어떤 시간 지점에서 hCG 또는 LH의 투여가 여전히 요구되는 현행 요법의 변경을 포함한다. 여성불임, 자극된 난포합성 및 배란 유도에 대한 다음 논문들은 여기에 참고자료로 포함된다: Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Volumes 1 and 2; Editors: E.Y. Adashi, J.A. Rock and Z. Rosenwaks; Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996 and Female Infertility Therapy Current Practice; Editors: Z.Shoham, C.M. Howles and H.S. Jacobs; Martin Dunitz Ltd, London, 1999.
"융모생식샘자극호르몬(Chorionic Gonadotropin)"은 뇌하수체 LH와 생물학적 및 면역학적으로 유사한 당단백질 호르몬(glycoprotein hormone)을 일컫는다. 정상 임신상태에서, CG는 태반(placenta)에 의해 생성되며, 혈청 농도에서 상승된 레벨에 의해 임신의 진단 마커로서 사용될 수 있다. 상기 두문자어 hCG는 인간 융모생식샘자극호르몬(human chorionic gonadotropin)을 가리킨다.
"FSH 농도를 증가시키는 약물"은 FSH 그 자체, 또는 FSH의 내인 생성을 자극하거나 내인 분해를 억제하는 약물을 직간접적으로 투여함으로써 여성 숙주에게 투여될 때 FSH의 혈청 레벨 농도를 증가시키는 임의의 조성물, 단백질 또는 합성 화학물질을 가리킨다. 이러한 문구 및 약물의 정의는 FSH 농도를 증가시키지는 않지만 난포자극호르몬의 생물학적 기능과 활성도를 가질 수 있는 화합물들을 포함한다.
Ⅱ. 배란 유도 원리
부적절하거나 부적당한 생식샘자극호르몬 레벨의 문제는 1960년대 이래로 배란 기능장애의 원인으로 인식되어 왔다. 이용된 다양한 생식샘자극호르몬 제제들의 임상학적 효과는 FSH의 투여량에 비례하였다. 초기 증거는 외인 LH가 배란 유도 동안에 적당한 난포합성에 필요하지 않음을 시사하였다. 하지만, 단지 외인 FSH 만을 준 여성이 배란 유도를 위한 적당한 난포 에스트라디올을 생성하지 못하는 것이 분명해졌다. 체내에서 배란 유도를 위해서는 적어도 상당량의 외인 또는 내인 LH가 존재하는 것이 중요한 것으로 보인다. 도 1은 일반화된 배란 유도 요법을 나타낸 개략도이다. FSH 제제가 처음 7일 동안에 75 IU/day로 주어진다. 7일의 마지막 즈음에, 초음파 스캔(ultrasound scan)을 행하여 난포 직경을 평가하며, 혈청 에스트 라디올을 측정한다. 난포의 지름이 12mm 보다 작은 경우, FSH 용량을 두 배로 하며, 5-7일 후에 그 다음 스캔을 수행한다. 난포 지름이 15mm 이상인 환자는 hCG의 배란 괴형 투여(ovulatory bolus dose)를 받는다.
Ⅲ. 일반화된 배란 유도 요법
배란 유도는 과학기술과 동등한 것이다. 치료 프로토콜의 뛰어난 배열에도 불구하고, 단일 접근 또는 특정 방법이 비할 바 없이 정확한 것은 아니다. 하지만, 어떤 원리들은 적용되며, 안전하고 효과적인 치료 근거를 제공한다. 하지만, 배란 유도에 대하 이하에서 기술되는 기준은 단지 실시예로 주어지는 것이며, 클리닉, 환자 및 치료 목적에 따라 크게 달라질 수 있다.
제1 주기는 대개 출혈이 쇠퇴하는 4 내지 7일에 시작하는 FSH의 일일 투여와 관계된다. 난포 성장 및 반응은 에스트로겐 레벨과 초음파에 의해 모니터된다. 적당한 난포 자극은 대개 지속적인 FSH 투여 후 7 내지 14일쯤에 달성된다. 8일 미만동안의 FSH 치료는 임신 환자들 중에 자연 유산 비율의 증가와 관련이 있다.
일단 충분한 난포 발달이 달성되면(혈청 에스트로겐이 500 내지 1,000pg/mL으로 점진적으로 상승하는 것과 함께 16 내지 18mm의 지름을 갖는 두 개의 난포들), hCG(5,000 또는 10,000IU)가 투여된다. hCG 투여 타이밍이 중요한데, 생식샘자극호르몬-유도 과자극 및 다태임신에 기인하는 주요한 문제는 아마 hCG 효과가 지속되어 발생하기 때문이다. hCG의 반감기는 대략 8시간이지만, 주사 후 7 내지 10일 동안에 환자의 혈액에서 검출될 수 있고 성공적인 치료 임신으로 오인될 수 있 다. hCG 투여 후에, 부부는 그날 밤에 성교를 가지고 다음 48시간에 걸쳐 한번 또는 두 번 이상 성교를 가질 것을 지시받는다.
생식샘자극호르몬 투여에 관한 기본적인 규칙은 각각 그리고 모든 치료 주기는 적절히 개별화되고 모니터되고 조정되어야만 한다는 것이다. 모니터링은 배란 및 임신율을 증강시키기 위해 필요할 뿐만 아니라 심한 배란 과자극 및 그것의 잠재적인 결과 및 다태임신의 위험을 줄이기 위해서도 필요하다.
이는 플라즈마/혈청 에스트라디올 레벨의 잦은 측정 및 초음파로 난소를 관찰함으로써 이루어진다. 에스트라디올 레벨은 일반적으로 성장 난포들의 수와 서로 관련이 있으며, 성숙 난포들의 수와는 반드시 관련이 있는 것은 아니다. 난포 성숙도에 대한 마커로서 에스트라디올 레벨의 의존성은 다중 작은 난포들의 존재로 난포 성숙도를 잘못 시사할 수 있으며, 이는 hCG의 조기 투여를 유발한다. 난포 성장은 난자의 성숙과 직접 서로 관련이 있기 때문에, 평균 난포 직경의 초음파 평가는 hCG 투여의 타이밍과 성숙도를 평가하는 가장 좋은 지표가 될 수 있다. 따라서 에스트로겐 레벨은 생식샘자극호르몬 반응의 지표로서 초기 난포 발달을 평가하는데 사용될 것이며, 초음파는 성숙 난포들의 수와 크기를 평가하는데 사용될 것이다.
대부분의 치료 목적은 과자극 증후군의 위험을 줄이는 한편 독자 임신 가능성을 극대화하는 것이다. 1000 내지 1500pg/mL 범위내의 에스트라디올 레벨이 최적으로 보이지만, 실제 레벨은 사용된 실험실과 의사의 경험에 따라 달라질 수 있다. 과자극의 위험성은 에스트라디올 레벨이 높아질 수록 증가한다. 일반적으로, 혈청 에스트라디올이 2000pg/mL를 초과하는 경우, hCG는 보다 세심한 주의를 기울여 투 여되거나 난포 퇴행이 가능하도록 억제되어야만 한다. 저생식샘자극호르몬생식샘저하증(hypogonadotropic hypogonadism)에서, 2400pg/mL 보다 큰 수치의 경우, 심한 과자극의 위험성은 임신 주기에서는 5%이고 비임신 주기에서는 1%이다. 또한, 과자극이 존재하는 난포들의 수와 서로 관련이 있는 경향이 있기 때문에, hCG 억제 판단은 초음파에서 발달 난포들이 10개 이상 발견되는 것을 근거로 할 수 있다.
여성불임, 자극 난포합성 및 배란 유도에 대한 다음 논문들이 여기에 참고자료로 포함된다: Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Volumes 1 and 2; Editors:E.Y. Adashi, J.A. Rock and Z. Rosenwaks; Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996 and Female Infertility Therapy Current Practice; Editors: Z. Shoham, C.M. Howles and H.S. Jacobs; Martin Dunitz Ltd, London, 1999.
Ⅳ. 본 발명의 방법들
본 발명은 hCG(또는 LH)의 투여를 대체하거나 증강시키기 위해 모듈레이터가 투여되는 배란 유도 요법에서 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터의 투여를 포함하는 배란 유도 방법에 관한 것으로, 통상 유도된 또는 자연적으로 발생하는 배란주기의 황체기 전에 투여된다. 상기 모듈레이터는 다른 전달 모드(예를 들면, 비경구방식 또는 경구방식)로 투여될 수 있을 뿐만 아니라, 단독 투여될 수 있으며, 또는 hCG(또는 LH)와 함께 동시에 또는 순차적으로 공동투여될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 여성 숙주의 배란주기의 황체기 전에 LH 또는 CG 와 함께 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터를 동시에 또는 순차적으로 공동투여하는 방법을 제공한다. 추가로, 생식샘자극호르몬 유도 배란 과자극 및 뒤따르는 다태임신에 기인된 주된 문제들이 hCG 효과가 지속되는 결과로 여겨지므로, 본 발명은 기존 배란 유도 요법들에서 사용되는 농도보다 낮은 농도의 LH 또는 CG를 숙주에게 투여하는 이용을 제공하며, 이로써 난소 과자극 가능성을 줄일 수 있고, 결과적으로 상기 상태와 연관된 부작용들: 다태출산, 저 체중 신생아 및 산모의 건강 문제를 피할 수 있게 된다.
비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터의 투여는 배란주기 동안에 난포 성숙 및 발달에 대한 치료적 효과가 없다는 것이 이해되어야 한다.
따라서, 본 발명은 여성 숙주에게 비폴리펩티드 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 레벨 모듈레이터를 투여하는 것을 포함하는 여성 숙주의 배란 유도 방법에 관한 것이다. 상기 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터들은 직간접적으로 cAMP의 세포내 레벨을 증가시키는 작용을 한다. 상기 화합물들은 cAMP 합성을 자극하거나 그 분해를 억제하거나, 또는 양 작용을 함으로써 cAMP 레벨을 증가시킬 수 있다. cAMP의 합성을 증가시키는 모듈레이터들의 예로는 포스콜린과 같은 아데닐 시클라제의 활성제들을 포함한다. cAMP 분해를 감소시키는 모듈레이터들의 예로는 테오필린과 같은 포스포디에스트라제 억제제들을 포함한다. 바람직한 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터들은 포스포디에스트라제 억제제들, 특히 포스포디에스트라제 4 이소구조들의 억제제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 본 발명은 숙주의 배란주기의 황체기 전에 상 기 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터의 특이 투여를 제공한다. 배란 유도 요법에서 hCG의 증강인자 또는 대치제로서, hCG는 일반적으로 배란주기의 황체기 전 난포기가 끝날 즘에 투여된다.
상기 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터의 바람직한 투여 타이밍은 숙주의 배란주기의 황체기 전이다.
본 발명은 또한 숙주의 배란주기의 난포기 동안에 난포자극호르몬(FSH) 농도를 증가시키는 약물의 투여를 포함하는 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터의 투여 전에 난포 발달의 자극을 제공한다. 바람직한 약물로는 FSH, 그 자체, 클로미펜, 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터들, 아로마타제 억제제들 및 FSH는 아니지만 FSH의 생물학적 기능 및 활성도를 갖는 약물들을 포함한다. 따라서, 난포의 성장과 성숙에 대하여 소정 타이밍에 여기서 기술된 약물들의 투여는 임신이 일어나려면 반드시 발생하여야 하는 배란 및 후속 수정 과정을 향상시키는 것으로 주장된다.
비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터가 단독 투여되고 hCG와 공동투여되지 않는 경우, 본 발명은 CG의 사용을 포함하는 현행 배란 유도 요법들보다 조기에 임신 진단 테스트의 기회를 제공한다.
Ⅴ. 포스포디에스트라제 억제제들
비폴리펩티드 cAMP 모듈레이터들로 사용된 포스포디에스트라제 억제제들의 경우, PDE4의 선택적 및 비선택적 억제제들을 포함하여, 본질적으로 PDE의 임의의 비독성 억제제가 본 발명의 방법들에서 사용될 수 있다. PDE4의 적당한 비선택적 억제제들 및 복합 PDE3/PDE4 억제제들은 테오필린, 이소부틸메틸산틴(isobutylmethylxanthine), AH-21-132, Org-30029(오르가논(Organon)), Org-20241(오르가논), Org-9731(오르가논), 자르다베린(Zardaverine), 빈포세틴(vinpocetine), EHNA(MEP-1), 밀리논(Milrinone), 시구아조단(Siguazodan), 자프린나스트(Zaprinast), SK+F 96231, 톨라펜트린(Tolafentrine)(바이크 굴덴(Byk Gulden)), 및 필라민나스트(Filaminast)(와이어스-에이어스트 파마수티컬스(Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals))를 포함한다.
PDE4에 대한 특정 선택적 억제제가 특히 바람직하다. 많이 알려진 선택적 PDE4 억제제들은 6개의 화학 구조 부류들, 롤리프람-유사, 산틴(xanthine), 니트라쿠아존(nitraquazone), 벤조푸란(benzofuran), 나프탈렌(naphthalene) 및 퀴놀린(quinoline) 중 어느 하나에 속한다. 롤리프람 유사체의 예로는 롤리프람의 이미다졸리디논 및 피롤리지디논 유사물 및 Ro 20-1724를 포함하며, 또한 RP 73401(롱-프랑 로라(Rhone-Poulenc Rorer))와 같은 롤리프람의 벤즈아미드 유도체들을 포함한다. 산틴 유사체로는 덴부필린(Denbufylline)(스미스클라인 비참(SmithKline Beecham)) 및 아로필린(Arofylline)(알미랄(Almirall))을 포함하며, 니트라쿠아존 유사체로는 CP-77,059(화이자(Pfizer)) 및 일련의 피리드[2,3d]피리다진-5-온(신텍스(Syntex))을 포함하며, 벤조푸란 유사체로는 EP-685479(바이에르(Bayer))를 포함하며, 나프탈렌 유사체로는 T-440(타나베 사이야쿠(Tanabe Seiyaku))을 포함하며, 퀴놀린 유사체로는 SDZ-ISQ-844(노바티스(Novartis))를 포함한다.
다음과 같은 화합물들이 보다 바람직하다:
국제공개공보 제WO97/42174호(화이자, 잉크.)에 개시된 화합물들:
Figure 112009001458236-PAT00001
여기서 R1은 시클로펜틸 또는 시클로헥실, R2는 에틸, R3은 카르복시산, 에스테르 또는 1차 아미드, 히드록시메틸 또는 카르보닐기, 및 R4는 시아노;
미국특허 제5,710,160 및 제5,710,170호(머크 프로스트 캐나다, 잉크(Merck Frost Canada, Inc.))에 개시된 화합물:
Figure 112009001458236-PAT00002
여기서 R은 H, CO-(4-메피페라지닐), CO-(피롤리디닐), CHNOH, 5-테트라졸릴(tetrazolyl), (CH)OHCH3, COCH3, CONHSO2CH3, CONHSO2Ph, CONHSO2CF3, CONHSO2C6H4CH3(o), CH2CONHSO2Ph, CH2CONHSO2CF3, COH(CF3)2 및 SO2NHCOC6H4CH3(o).
다음 구조에 의해 대표되는, 국제공개공보 제WO98/2007호(다윈 디스커버리(Darwin Discovery))에 개시된 화합물:
Figure 112009001458236-PAT00003
국제공개공보 제WO98/14432호(얀센 파름 엔브이(Janssen Pharm NV))에 개시된 화합물들:
Figure 112009001458236-PAT00004
여기서 R1은 H 또는 CH3, R2는 CH3 또는 CHF2, R3은 시클로펜틸, 인다닐(indanyl), 시클로프로필메틸, Ph(CH2)5, THF.
국제공개공보 제WO98/18796호(노바티스)에 개시된 화합물들:
Figure 112009001458236-PAT00005
여기서 X는 NH2, OH, NHPh, NPh2, Ph, C6H4CO2H 및 Y는 Cl, CN, NO2.
다음 화합물로 대표되는, 국제공개공보 제WO97/49702호(화이자, 잉크.)에 개 시된 화합물들:
Figure 112009001458236-PAT00006
국제공개공보 제WO97/48697호(롱-프랑 로라)에 개시된 화합물들:
Figure 112009001458236-PAT00007
여기서 R1은 시클로펜틸, 시클로프로필, Ph(CH2)3, 벤질 또는 H, R2는 CH3, 벤질, 토실 또는 H, R3은 CH3 또는 Cl, A는 CH, C-알킬, O 또는 N, 및 B는 C 또는 N.
국제공개공보 제WO98/02440호(바이에르 아게)에 개시된 화합물들:
Figure 112009001458236-PAT00008
여기서 R1은 CH3, OH, O알릴(Oallyl), OCH3, C2H5, 프로필 또는 아세틸, R2는 3-Cl, 2,4-Cl2, 3-NO2, 3-Br, 4-F, 4-Cl, 2,4-(CH3)2 또는 2,4(CH3O)2.
국제공개공보 제WO97/44337호, 제WO97/44036호, 제WO97/44322호(카이로사이언스 엘티디.(Chiroscience Ltd.))에 개시된 화합물들:
Figure 112009001458236-PAT00009
여기서 R1은 CH3, 에틸 또는 프로필, R2 및 R3은 H, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴(heteroaryl)에서 독립적으로 선택됨, R4 및 R5는 아실, 알킬(임의로 OH, 또는 할로겐으로 치환됨), 아릴, 헤테로아릴, 및 아릴이나 헤테로아릴로 치환된 아실에서 독립적으로 치환됨.
미국특허 제6,303,789호(바이크 굴덴 롬베르크 케미쉐 파브리크 게엠베하)에 개시된 화합물들:
Figure 112009001458236-PAT00010
여기서 R1은 1-6C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 벤질록시 또는 불소(F)로 완전히 또는 우세하게 치환된 1-4C-알콕시; R2는 수소; 및 R3은 수소; 또는 R2 및 R3이 둘 다 메틸렌기; R4는 수소, 1-8C-알킬, 1-6C-알콕시-1-4C-알킬, 1-6C-알킬티오-1-4-알킬, 1-6C-알킬술피닐-1-4C-알킬, 1-6C-알킬술포닐-1-4C-알킬, 1-8C-알킬카르보닐, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알키메틸, 페닐-1-4C-알킬 또는 불소로 완전히 또는 우세하게 치환된 1-4C-알킬; R5는 페닐, 피리딜, R51, R52 및 R53으로 치환된 페닐 또는 R54, R55, R56 및 R57로 치환된 피리딜, 여기서 R51은 히드록실, 할로겐, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메틸, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 또는 1-4C-알킬카르보닐아미노; R52는 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시, R53은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시; R54는 히드록실, 할로겐, 시아노, 카르복실, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐 또는 아미노; R55는 수소, 할로겐, 아미노 또는 1-4C-알킬; R56은 수소 또는 할로겐; 및 R57은 수소 또는 할로겐; n은 1 또는 2; m은 1 또는 2; 여기서 m과 n의 합은 단지 2 또는 3으로 추정할 수 있으며, 이러한 화합물들의 염 및 피리딘의 N-옥사이드 또는 그 염.
미국특허 제6,316,472(머크 프로스트 캐나다)에 개시된 화합물들:
Figure 112009001458236-PAT00011
또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물, 여기서
Y는 N 또는 N-옥사이드를 나타내고;
y는 0, 1, 또는 2를 나타내고;
R1 및 R2는 H, C1-6알킬 및 할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 H 및 C.sub.1-6알킬로부터 선택되며, 또는 동일 탄소 원자에 함께 붙은 R.sup.3 및 R4는 카르보닐 산소 원자를 나타내며, 또는 다른 탄소 원자에 붙은 R3 및 R4는 그들이 임의의 개재 원자들과 함께 붙어 있는 탄소원자들과 조합된 것으로 여겨지며 포화 5, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 링을 나타내며,
R5 및 R.sup.6은 독립적으로 H, C.sub.1-6알킬, 할로C.sub.1-6알킬 및 CN으로 이루어진 군에서 선택된 요소를 나타내며;
n은 0 내지 6의 정수를 나타내며,
Ar1은 방향족기이다.
다음 화합물들이 특히 바람직하다:
롤리프람, 아로필린(알미랄), 아리플로ⓡ(스미스클라인 비참), 로플루미래스트(Roflumilast)(바이크굴덴), 덴부필린(스미스클라인 비참), RS-17597(신텍스), SDZ-ISQ-844(노바티스), 4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프틸]-1-(2-히드록시에틸)히드로피리딘-2-온(T-440; 타나베 사이야쿠), 메틸 3-[6-(2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-2-일록시)-2-(3-티에닐카르보닐)벤조[b]푸란-3-일]프로파노에이트(바이에르), 2-메틸-1-[2-(메틸에틸)(8-히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)]프로판-1-온(일부디라스트; 쿄린), N-(3,5-디클로로(4-피리딜))(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)카르복사마이드(RP 73401; 롱-프랑 로라), (1E)-1-아자-2-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)프로-1-에닐 아미노에이트(PDA-641; 아메리칸 홈 프로덕츠), 4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산카르복시산(SB207499; 스미스클라인 비참), 씨팜필린(Cipamfylline)(스미스클라인 비참), 5-[3-((2S)비시클로[2.2.1]헵트-2-일록시)-4-메톡시페닐]-1,3-디아자퍼히드로인-2-온(CP-80633; 화이자), 1-(3-니트로페닐)-3-(3-피리딜메틸)-1,3-디히드로피리디노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(RS-25344; 신텍스), 4-((1R)-1-페닐-2-(4-피리딜)에틸)-2-시클로펜틸록시-1-메톡시벤젠(CDP-840; 셀텍), (3-{[(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)메틸]아미노}피라졸-4-일)메탄-1-올, Ro-20-1724(로쉐 홀딩 아게), 피클라미래스 트(Piclamilast), 독소필린(Doxofylline)(인스티투토 바이올로지코 케미오테트라피코 에비씨 에스피에이), RPR-132294(롱-프랑 로라), RPR-117658A(롱-프랑 로라), L-787258(머크 프로스트 캐나다), E-4021(에자이 코. 엘티디.), GF-248(글락소 웰컴), SKF-107806(스미스클라인 비참), IPL-4088(인플라자임 파마수티컬스 엘티디.), {3-[(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)메틸]-8-(메틸에틸)푸린-6-일}에틸아민(V-11294A; 나프 리서치 센트레 엘티디.), 아티조람(화이자), 5-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)피리딘-2-카르복사마이드(CP-353164; 화이자), 메틸 3-[2,4-디옥소-3-벤질-1,3-디히드로피리디노[2,3-d]피리미디닐]벤조에이트(CP-77059; 화이자), CP-146523(화이자), CP-293321(화이자), CI-1044(화이자), PD-189659(화이자), CI-1018(화이자), CP-220629(화이자), 1-(3-니트로페닐)-3-(4-피리딜메틸)-1,3-디히드로피리디노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(RS-25344-000; 로쉐 바이오사이언스), 메소프람(Mesopram)(쉐링 아게), N-(2,5-디클로로(3-피리딜))(8-메톡시(5-퀴놀릴))카프복사마이드(D-4418; 카이로사이언스), T-2585(타나베 사이야쿠), 4-[4-메톡시-3-(5-페닐펜틸록시)페닐]-2-메틸벤조산, XT-044(호쿠리쿠 유니버시티), XT-611(칸자와 유니버시티), WAY-126120(와이어스-에이어스트 파마수티컬스 잉크.), 1-아자-10-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-7,8-디메틸-3-옥사스피로[4.5]dec-7-엔-2-온(WAY-122331; 와이어스-에이어스트 파마수티컬스 잉크.), [(3S)-3-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-2-메틸-5-옥소피라졸리디닐]-N-(3-피리딜메틸)카르복사마이드(WAY-127093B; 와이어스-에이어스트 파마수티컬스 잉크.), PDB-093(와이어스-에이어스트 파마수티컬스 잉크.), 3-(1,3-디옥소벤조[c]아졸린-2-일)-3-(3-시클로펜틸록시-4- 메톡시페닐)프로판아미드(CDC-801; 셀진 코프.), CC-7085(셀진 코프.), CDC-998(셀진 코프.), NCS-613(CNRS), CH-3697(카이로사이언스), CH-3422(카이로사이언스), CH-2874(카이로사이언스), CH-4139(카이로사이언스), RPR-114597(롱-프랑 로라), RPR-122818(롱-프랑 로라), (7aS,7R)-7-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-7a-메틸-2,5,6,7,7a-펜타히드로-2-아자피롤리진-3-온, GW-3600(글락소-웰컴), KF-19514(쿄와 하꼬 코교 코 엘티디.), CH-422(셀텍 그룹), CH-673(셀텍 그룹), CH-928(셀텍 그룹), D-22888(아스타 메디카), AWD-12-232(아스타 메디카), YM-58997(야마노우치), IC-485(ICOS 코프.), KW-4490(쿄와 하꼬 코교 코. 엘티디.), YM-976(야마노우치), Sch-351591(셀텍 그룹), AWD-12-343(아스타 메디카), N-(3,5-디클로로(4-피리딜))-2-{1-[4-플루오로페닐)메틸]-5-히드록시인돌린-3-일}-2-옥소아세트아미드(AWD-12-281; 아스타 메디카), 이부딜래스트(Ibudilast)(쿄린 파라마수티컬 코. 엘티디.), 실로밀래스트(Cilomilast)(스미스클라인 비참), BAY-19-8004(바이에르), 메틸 3-{2-[4-클로로페닐)카르보닐]-6-히드록시벤조[b]푸란-3-일}프로파노에이트, 5-메틸-4-[(4-메틸티오페닐)카르보닐]-4-이미다졸린-2-온, 5,6-디에톡시벤조[b]티오펜-2-카르복시산(티베네래스트), 및 4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-메틸히드로피리디노[2,3-b]피리딘-2-온(YM-58897; 야마노우치).
일 실시예에서, 본 발명은 FSH에 의해 난포 성장 및 성숙이 유도된 후 배란을 유발하기 위한, PDE 억제제, 바람직하게는 PDE4 억제제의 이용을 제공한다. 또한, FSH 활성도를 갖는 화합물 또는 제제에 의해 난포 성장 및 성숙이 유도된 후 배란을 유발하기 위한, PDE 억제제, 특히 PDE4 억제제의 이용도 본 발명의 범위 내 에 있다. 특히 바람직한 FSH 치료에 대한 항원보강제(adjuvant) 또는 대체물은 아로마타제 억제제, 예를 들면, YM-511(야마노우치), 레트로졸(노바티스), 아나스트로졸(아스트라제네카) 또는 파드로졸(노바티스)이다. 관련 재생산 기술(ART)을 위한 바람직한 요법에서, 시험관내 수정을 위한 다중 난모세포를 얻는 것이 바람직하며, 환자들에게 월경주기의 3일이나 약 3일에서 7일이나 약 7일까지, 또는 3일이나 약 3일에서 8일이나 약 8일까지, 50-225나 약 50-225 IU FSH/day, 바람직하게는 50-150이나 약 50-150 IU FSH/day와 함께, 아로마타제 억제제(예를 들면 레트로졸 또는 아나스트로졸 2.5-5mg/day나 약 2.5-5mg/day)가 투여되는데, 월경주기의 3 내지 7일이나 약 3 내지 7일에 시작하고, 평균 지름이 16mm 또는 약 16mm이거나 이보다 큰 평균 지름을 갖는 적어도 두 개의 주된 난포들이 존재할 때까지 FSH 계속된다. 이 지점에서, PDE 억제제, 바람직하게는 PDE4 억제제가 배란을 유발하기에 충분한 용량으로 투여된다.
선택적으로, 상기 아로마타제 억제제는 보다 고용량의 아로마타제 억제제(예를 들면 레트로졸 또는 아나스트로졸의 2-10mg/day)를 사용함으로써 그리고/또는 투여를 지속함으로써(예를 들면 3 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10일) 유일한(즉, FSH가 없는) 난포성장자극 약물로서 사용될 수 있다. 난포 성숙이 초음파촬영술(sonography)에 의해 충분히 판단되는 경우, PDE 억제제, 바람직하게는 PDE4 억제제의 배란유도용량이 주어진다. 이러한 요법은 다중 난모세포의 수집을 허용하는 한편, 사용된 모든 약물들이 경구투여 가능하므로 주사투여를 방지할 수 있다.
배란 유도에서, 단지 하나의 난자의 방출을 일으키는 것이 바람직하다. 이는 본 발명에 따라 난포 성장 및 성숙을 자극하는 FSH를 사용하고, 그 후 배란을 유발하도록 PDE 억제제, 바람직하게는 PDE4 억제제를 투여함으로써 달성될 수 있다. 또한, 난포 성장 및 성숙이 FSH 대치제, 예를 들면 아로마타제 억제제에 의해 유도되는 배란 유도 요법도 본 발명의 범위 내에 있다.
배란 유도를 위한 바람직한 요법에서, 월경주기의 3일이나 약 3일에서 7일이나 약 7일까지, 또는 5일이나 약 5일부터 9일이나 약 9일까지(FSH가 없는 경우) 아로마타제 억제제의 1회 용량(예를 들면 레트로졸 또는 아나스트로졸 2.5-5mg/day)이 환자에게 투여된다. 선택적으로, 월경주기의 3일이나 약 3일 또는 4일이나 약 4일에, 아로마타제 억제제의 단 1회 용량(예를 들면 레트로졸 또는 아나스트로졸 5-30mg, 바람직하게는 10 또는 20mg)이 주어질 수 있다. 배란은 PDE 억제제 바람직하게는 PDE4 억제제의 배란유발용량에 의해 유발된다. 이러한 요법은 주사가 필요 없는 배란 유도 프로토콜을 제공한다.
Ⅵ. 약제학적 조성물
여성 숙주에서 FSH 농도를 증가시키는 본 발명의 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터들 및 약물들(또한 여기서 "활성 화합물들"로 지칭됨), 및 그들의 유도체들, 파편들, 유사체들 및 동족체들이 투여에 적당한 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 그러한 조성물은 일반적으로 활성 화합물들 및 약제학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier)를 포함한다. 여기서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 캐리어(pharmaceutically acceptable carrier)"는 약제학적 투여와 상용 가능한, 어떠한 그리고 모든 용매들, 분산 매체, 코팅, 항박테리아 및 항균제들, 등장제 및 흡수 지연제, 및 이와 유사한 것을 포함하는 것이다. 적당한 캐리어들은 본 기술 분야의 표준 참고 문헌인, 레밍턴의 약제학(Remington's Pharmaceutical Sciences)의 최신판에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기서 참고자료로 포함된다. 상기 캐리어들 또는 희석제의 바람직한 예로는 물, 식염수(saline), 링거액(Ringer's solution), 덱스트로오스액(dextrose solution), 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 불휘발성 오일(fixed oil)과 같은 비수용성 운반체 및 리포솜(liposome)이 또한 사용될 수 있다. 약제학적 활성 물질에 대해 그러한 매체 및 약물의 사용은 기술 분야에서 널리 알려져 있다. 임의의 일반적인 매체 또는 약물이 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고, 상기 조성물에 상기 매체 또는 약물의 사용은 예기된다. 보충 활성 화합물들이 또한 상기 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그것의 의도된 투여 경로와 상용 가능하게 제제화된다. 투여 경로의 예로는 비경구(예를 들면, 정맥내, 진피내, 피하), 경구, 흡입, 경피(국소), 경점막(transmucosal), 및 직장 투여를 포함한다. 경구, 진피내, 또는 피하 투여에 사용된 용액 또는 현탁액은 다음 성분들: 주입용 물과 같은 멸균 희석제, 식염수, 불휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤 같은 항박테리아제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨(sodium bisulfite) 같은 항산화제; 에텔렌디아민테트라아세트산 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 같은 완충제, 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스 같은 강직성(tonicity) 조절제를 포함할 수 있다. pH는 염산 또는 수산화나트륨 같은, 산 또는 염기로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다중 용량 바이알에 담겨질 수 있다.
주사 가능한 약제학적 조성물은 멸균 수용액(물에 용해 가능한 경우) 또는 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산의 임시 제제용 분산 및 멸균 파우더들을 포함한다. 정맥 투여의 경우, 적당한 캐리어들로는 생리식염수, 정균수, 크레모포 ELTM(바스프, 파리스파니, 엔.제이.) 또는 인산염완충식염수(phosphate buffered saline: PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 살균되어야만 하고 용이한 주사투여가 가능한 정도로 유동성이 있어야 한다. 제조 및 저장 조건들에서 안정해야만 하고 박테리아 및 곰팡이 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야만 한다. 상기 캐리어는 용매 또는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이와 유사한 것)을 함유한 분산 매체, 및 이들의 적당한 혼합물일 수 있다. 적당한 유동성은 예를 들면, 레시틴 같은 코팅을 사용함으로써, 분산의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해서, 그리고 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살(thimerosal), 및 이와 유사한 것에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에 있어, 조성물에 등장제, 예를 들면 설탕, 만니톨, 소르비톨 같은 폴리알코올, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 흡수 지연은 흡수를 감소시키는 약물, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함함으로써 발생될 수 있다.
멸균 주사 가능한 용액들은 상술한 성분들 중 하나 또는 이들을 배합한 것과 함께 필요량의 적당한 용매에 활성 화합물을 혼합한 후, 필터 멸균하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산은 기본 분산 매체 및 상술한 성분들 중 필요한 다른 성분들을 함유하는 멸균 운반체에 활성 화합물을 혼합하여 준비된다. 멸균 주사 가능한 용액을 만들기 위한 멸균 파우더의 경우, 제조 방법은 미리 활성 성분의 멸균 필터 용액으로부터 임의의 추가적인 바람직한 성분과 함께 활성 성분의 파우더를 산출하는 진공 건조 및 냉동 건조하는 것이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 캐리어를 포함한다. 그들은 젤라틴 캡슐에 둘러싸여질 수 있으며, 또는 알약(tablet)으로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해서, 활성 화합물이 부형제(excipient)와 함께 혼합될 수 있으며, 알약, 구내정(troche), 또는 캡슐 형태로 사용될 수 있다. 구강 조성물은 또한 구강세정용으로 사용하기 위해 유동 캐리어를 사용하여 제조될 수 있으며, 유동 캐리어 내 상기 화합물은 구강 투여되고 튀기고 뱉어 내거나 삼켜진다. 약제학적으로 상용 가능한 결합제, 및/또는 보강 물질이 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 알약, 환약, 캡슐, 구내정 및 이와 유사한 것이 다음 성분들 또는 유사 성질의 화합물들 중 어느 것을 함유할 수 있다: 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 고무(gum), 트래거캔스(tragacanth) 또는 젤라틴 같은 결합제; 녹말 또는 락토오스 같은 부형제, 알긴산(alginic acid), 프리모젤(Primogel), 또는 옥수수전분 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테레오테스 같은 윤활제; 콜로이드 실리콘 옥사이드 같은 활제(glidant); 수크로오스 또는 사카린 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향신료 같은 향신제.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물들은 가압 용기 또는 적당한 분사제, 예를 들면 이산화탄소 같은 가스를 함유한 디스펜서(dispenser), 또는 분무기(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 경점막 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여하는 경우, 침투하고자하는 장벽에 적당한 침투제들이 제제에 사용될 수 있다. 그러한 침투제는 당해 기술 분야에서 일반적으로 알려져 있으며, 예를 들면 경점막 투여의 경우, 계면활성제, 담즙산염, 및 푸시딘산(fusidic acid) 유도체들을 포함한다. 경점막 투여는 코 스프레이 또는 좌약을 사용하여 이루어질 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물들은 연고, 고약, 젤 또는 당해 기술분야에서 일반적으로 알려진 크림으로 제제화된다.
클로미펜, 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터, 아로마타제 억제제 및 스테로이드합성 효소의 억제제에 대한 바람직한 투여 경로뿐만 아니라, 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터에 대한 바람직한 투여 경로는 구강 투여이다. 이러한 활성 화합물들은 또한 주사에 의해 피하식, 정맥내 또는 경질식(국소 투여의 경우)으로 투여될 수 있다. FSH, LH 또는 hCG의 바람직한 투여 경로는 피하 주사이지만, 또한 정맥내 투여도 가능하다.
상기 화합물들은 좌약(예를 들면 코코아 버터 및 다른 글리세라이드 같은 종래의 좌약 기재와 함께) 좌약 형태 또는 직장이나 질 전달을 위한 정체관장(retention enemas) 형태로 제조될 수도 있다.
일 실시예에서, 상기 활성 화합물들은 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하여, 조절 방출 제제와 같이, 신체로부터 상기 화합물이 급속하게 제거되는 것을 막는 캐리어들과 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 폴리머들이 사용될 수 있으며, 그 예로는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르소에스테르, 및 폴리아세트산이 있다. 그러한 제제들을 제조하는 방법은 당해 기술분야의 당업자에게 자명한 것이다. 상기 물질들은 또한 알자 코포레이션 및 노바 라마수티컬스, 잉크로부터 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명의 화합물들은 단독 또는 상술한 하나 이상의 다른 치료제들과 배합하여, 종래의 부형제와 혼합된 약제학적 조성물, 즉 활성 화합물들과 해로운 반응을 하지 않으며 상기 화합물의 수용에 해롭지 않은 구강, 비구강, 창자 또는 국소 적용에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 캐리어 물질로서 사용될 수 있다. 적당한 약제학적으로 허용 가능한 캐리어들은 물, 염용액, 알코올, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실릭산(silic acid), 점성 파라핀, 향수 오일, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 페트로에스랄 지방산(petroethral fatty acid), 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 약 제학적 제제들은 멸균될 수 있으며, 보조제, 예를 들면 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 향료 및/또는 상기 활성 화합물들과 해로운 반응을 하지 않는 아로마타제 물질 및 이와 유사한 것과 혼합되는 것이 바람직하다.
투여를 용이하게 하고 용량을 균일화하기 위해 용량 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 바람직하다. 여기서 사용된 용량 단위 형태(dosage unit form)는 투여하고자 하는 단위 용량에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요로 하는 제약학적 캐리어와 관련된 바람직한 치료 효과를 생성하기 위해 계량된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 용량 단위 형태에 대한 설명은 상기 활성 화합물 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과의 독특한 특성, 및 개개의 치료를 위해 그러한 활성 화합물을 혼합하는 기술분야의 고유한 한정에 직접적으로 의존하여 기술된다.
소정 요법에 사용된 활성 화합물들의 실제 바람직한 양은 이용하는 특정 화합물, 제제화된 특정 조성물, 적용 모드, 특정 투여 부위, 등에 따라 달라진다. 소정 투여 프로토콜에 대한 최적 투여 비는 전술한 가이드라인에 관해 행해진 종래의 용량 결정 테스트를 이용하여 당해 기술분야의 당업자에 의해 빠르게 확인될 수 있다. 레밍턴의 약제학 참조. 일반적으로, 본 발명의 하나 이상의 화합물들의 유효량, 특히 본 발명의 보다 유효한 화합물(들)을 사용하는 경우, 0.01 내지 100mg/수령자의 체중kg/day 범위 내가 되며, 바람직하게는 0.01 내지 20mg/수령자의 체중kg/day이며, 보다 바람직하게는 0.05 내지 4mg/수령자의 체중 kg/day이다. 바람직 한 용량은 일단 날마다 적당히 투여되며, 또는 수회 준용량, 예를 들면 2 내지 4 준용량이 하루 동안 적당한 간격으로, 또는 다른 적당한 스케줄로 투여된다. 그러한 준용량은 예를 들면 본 발명의 화합물의 0.05 내지 10mg/단위 용량을 함유하는, 단위 용량 형태로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물들은 투여 지시서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본 발명을 실시예의 형태로 설명한다. 하지만, 이러한 실시예가 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Ⅶ. 실시예
생체내 배란 모델은 난포 성숙을 유도하도록 FSH가 미성숙 래트 비드(bid) x에 2일 또는 3일 투여되고, hCG의 단일 배란 용량 투여하여 개발되었다. hCG의 준배란 용량(subovulatory dose)과 공동투여되는 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터(예를 들면, 화합물 1, 화합물 2 등)의 일회 주사 또는 단독 주사는 배란을 유도한다. 이러한 결과는 증가된 cAMP 레벨이 FSH가 아니라 hCG를 강화하거나 대체하는 모델과 일치하는 결과이다. 어떤 배란 유도 요법에서 FSH의 역할은 배란 유도가 아니라, 난포 발달 및 성숙을 촉진하는 것이다.
실시예 1 내지 9의 화합물들은 다음과 같다:
화합물 1은 시스-4-시아노-4-(3-(시클로펜틸록시)-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복시산(Cis-4-cyano-4-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl) cyclohexane- 1-carboxylic acid); 화합물 2는 3-(시클로펜틸록시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-메톡시벤즈아미드(3-(Cyclopentyloxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-methoxybenzamide); 화합물 3은 2-(4-(6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-4-(3-피리딜)프탈라진-1 (2H)-온 히드로클로라이드(2-(4-(6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl)pyridin-2-yl)-4-(3-pyridyl)pthalazin-1 (2H)-one hydrochloride); 및 화합물 4는 7-벤질아미노-6-클로로-2-피페라지노-4-피롤리디노프테리딘(7-Benzylamino-6-chloro-2-pierazino-4-pyrrolidinopteridine).
실시예 1: 시험관내에서 단독 또는 생식샘자극호르몬과 함께, 래트 배란 괴상층세포 cAMP 레벨에 대한 화합물 1 및 화합물 2의 효과.
미성숙 25일된, 뇌하수체절제되고, 디에틸스틸베스테롤 처리된 스프라그-돌리 래트(Sprague-Dawley rat)들로부터 난소를 제거하였다. 27 게이지 바늘로 상기 난소들에 반복해서 구멍을 뚫어 난포들로부터 과립층세포들을 방출시켰다. 세포들을 세척하고 McCoys 5A 배지 + 0.1% BSA + 2μM 안드로스테네디온에 재현탁하였다. 100,000마리의 생세포들을 (저농도의 생식샘자극호르몬 0.1pM 용량과 함께 또는 단독으로, 25μM 농도의 화합물 1 및 화합물 2와 함께) 1.0mL 부피의 6-웰 티슈 배양 접시 안에 채워넣었다. 플레이트(plate)들을 37℃, 100% 습도, 5.0% CO2에서 48시간 동안 배양하였다. 적응용배지(conditioned media)를 cAMP 특이 RIA에서 분석하였다. 결과를 평균 플러스 또는 마이너스 표준편차로 나타내었다. 도 2에서 알 수 있 듯이, 화합물 1 및 2는 생식샘자극호르몬의 준유효 농도의 존재 하에서도 cAMP 레벨의 상당한 증가를 일으킨다.
실시예 2: 생체내, 난포 성숙에 대한 PDE 억제제 화합물 1의 효과.
화합물 1(0.1, 1, 10, 및 50mg/kg/주사: 비드 X 3일)이 공동투여되는 경우 및 공동투여되지 않는 경우 FSH의 준최적 용량(1.08 IU/래트/주사; 비드 x 3일)으로 처리된 미성숙 암컷 래트에서 성숙 난소 난포들이 발생하였다. hCG의 배란 용량(20IU)의 단일 주사는 최종 FSH 주사와 함께 투여되었다. 모든 주사들은 피하조직에 투여되었다. 배란은 hCG 투여 후 18시간 지나서 자궁관내 난모세포들의 수를 세어 평가되었다. 그 결과를 평균 플러스 또는 마이너스 표준편차로 나타내었다. 도 3에서 알 수 있듯이, 데이터는 각 군에서 모든 래트들의 자궁관내 난모세포들의 평균 수 및 배란 래트들의 빈도를 나타낸다. 또한 도 3에 잘 나타나 있듯이, PDE 억제제(화합물 1)는 50mg/kg 투여된 양쪽 배란을 (자극하기보다는 오히려)억제하였다. 상기 결과는 PDE 억제제의 증가된 용량은 난포들의 배란을 준비시키는 FSH의 준-최적 용량 능력을 증강시키지 못한다는 것을 증명한다.
실시예 3: 생체내 hCG의 준유효용량의 존재 하에, 배란에 대한 PDE 억제제 화합물 1의 효과.
FSH의 유효용량(2.16 IU/래트/주사; 비드 x 2일)로 처리된 미성숙 암컷 래트에서 발생된 성숙 난소 난포들은 hCG의 단일 주사로 배란이 유도되었다. 최종 FSH 주사시기에 화합물 1(50, 10 및 1 mg/kg)의 단일 주사와 함께 그리고 주사 없이 hCG의 준-유효용량(3 IU)을 투여하였다. 배란은 hCG 투여 후 18시간 지나서 자궁관 내 난자들의 수를 세어 평가되었다. 도 4에서 알 수 있듯이, hCG의 준배란 용량이 공동투여된 화합물 1의 단일 주사는 배란 유도를 초래하였다. 모든 주사들은 피하에 투여되었다. 그 결과를 평균 플러스 또는 마이너스 표준편차로 나타내었다. 이러한 데이터는 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터가, PDE 억제제의 경우 hCG 준최적 용량이 투여될 때 hCG-자극 배란을 증강시킨다를 것을 증명한다. 화합물 1, 공지된 PDE 억제제의 효과를 나타내었다.
실시예 4: 생체내 hCG 준유효용량의 존재 또는 부존재 하에 배란에 대한 PDE 억제제 화합물 1의 효과.
FSH 유도 난포 성숙(2.16 IU/래트/주사; 비드 X 2일) 후에 화합물 1을 hCG 준유효용량 없이 그리고 함께 주사하였다. 배란은 hCG/화합물 1의 투여 후 18시간 지나서 자궁관내 난모세포들의 수를 세어 평가되었다. 데이터는 각 군에서 모든 래트들의 자궁관내 난모세포들의 평균 수 및 배란 래트들의 빈도를 나타낸다. 도 5에서 알 수 있듯이, hCG의 준배란 용량 없이, 단지 화합물 1만의 단일 주사는 FSH로 미리 처리된 래트들에서 배란 유도를 일으켰다. 결과들은 평균 플러스 또는 마이너스 표준편차로 나타내었다. 이러한 데이터는 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터, PDE 억제제인 경우, 화합물 1이 hCG의 어떠한 투여 없이도 배란을 유도할 수 있다는 것을 증명한다. 이전 실험들, 및 여기서 제시되는 실험들은 FSH의 이들 용량들로 준비되는 난포들이 자연적으로 배란하지 않으며, 후속하는 hCG 투여를 필요로 한다는 것을 보여주고 있다.
실시예 5: 생체내 hCG의 준유효용량의 존재 또는 부존재 하에 배란에 대한 PDE 억제제 화합물 2의 효과.
FSH 유도 난포 성숙(2.16 IU/래트/주사; 비드 X 2일) 후에 화합물 2를 hCG 준유효용량 없이 그리고 함께 주사하였다. 배란은 hCG/화합물 2의 투여 후 18시간 지나서 자궁관내 난모세포들의 수를 세어 평가되었다. 데이터는 각 군에서 모든 래트들의 자궁관내 난모세포들의 평균 수 및 배란 래트들의 빈도를 나타낸다. 도 6에서 알 수 있듯이, hCG의 준배란 용량 없이, 단지 화합물 2만의 단일 주사는 FSH로 미리 처리된 래트들에서 배란 유도를 일으켰다. 결과들은 평균 플러스 또는 마이너스 표준편차로 나타내었다. 이러한 데이터는 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터, PDE 억제제인 경우, 화합물 2가 hCG의 어떠한 투여 없이도 배란을 유도할 수 있다는 것을 증명한다.
실시예 6: 구강 및 피하 투여가 뒤따르는 생체내 배란에 대한 PDE 억제제 화합물 2의 효과.
FSH 유도 난포 성숙(2.16 IU/래트/주사; 비드 X 2일) 후에 화합물 2를 피하(피하조직) 주사하거나 경구 영양에 의해 투여하였다. 배란은 화합물 2의 투여 후 18시간 지나서 자궁관내 난모세포들의 수를 세어 평가되었다. 데이터는 각 군에서 모든 래트들의 자궁관내 난모세포들의 평균 수 및 배란 래트들의 빈도를 나타낸다. 결과들은 평균 플러스 또는 마이너스 표준편차로 나타내었다. 도 7에서 알 수 있듯이, 피하 또는 구강 경로를 통한 화합물 2의 투여는 FSH로 미리 처리된 래트들에서 배란 유도를 일으켰다. 이러한 데이터는 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터, PDE 억제제인 경우, 화합물 2가 구강 투여될 때 배란을 유도할 수 있다는 것을 증명한 다.
실시예 7: 구강 및 피하 투여가 뒤따르는 생체내 배란에 대한 PDE 억제제 화합물 3의 효과.
FSH 유도 난포 성숙(2.16 IU/래트/주사; 비드 X 2일) 후에 화합물 3을 피하(피하조직) 주사하거나 경구 영양에 의해 투여하였다. 배란은 화합물 3의 투여 후 18시간 지나서 자궁관내 난모세포들의 수를 세어 평가되었다. 데이터는 각 군에서 모든 래트들의 자궁관내 난모세포들의 평균 수 및 배란 래트들의 빈도를 나타낸다. 결과들은 평균 플러스 또는 마이너스 표준편차로 나타내었다. 도 8에서 알 수 있듯이, 피하 또는 구강 경로를 통한 화합물 3의 투여는 FSH로 미리 처리된 래트들에서 배란 유도를 일으켰다. 이러한 데이터는 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터, PDE 억제제인 경우, 화합물 3이 구강 투여될 때 배란을 유도할 수 있다는 것을 증명한다.
실시예 8: 생체내 hCG의 준유효용량의 존재 또는 부존재 하에 배란에 대한 PDE 억제제 화합물 4의 효과.
FSH 유도 난포 성숙(2.16 IU/래트/주사; 비드 X 2일) 후에 화합물 4를 hCG 준유효용량 없이 그리고 함께 주사하였다. 배란은 hCG/화합물 4의 투여 후 18시간 지나서 자궁관내 난모세포들의 수를 세어 평가되었다. 데이터는 각 군에서 모든 래트들의 자궁관내 난모세포들의 평균 수 및 배란 래트들의 빈도를 나타낸다. 도 9에서 알 수 있듯이, hCG의 준배란 용량과 함께 투여된 화합물 4의 단일 주사는 FSH로 미리 처리된 래트들에서 배란 유도를 일으켰다. 단독 투여된 화합물 4는 거의 배란 을 유도하지 않았다. 결과들은 평균 플러스 또는 마이너스 표준편차로 나타내었다. 이러한 데이터는 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터, PDE 억제제인 경우, 화합물 4가 hCG의 준유효용량의 존재 하에 배란을 유도할 수 있다는 것을 증명한다.
실시예 9: 배란 및 생식능력 대한 PDE 억제제 화합물 2의 효과.
FSH(4.33 IU/래트/주사; 비드 X 2일) 및 임마혈청성자극호르몬(Pregnant Mare's Serum Gonadotropin: PMSG)(1.5 IU/래트/주사; 비드 X 2일)에 의해 미성숙 래트들에서 난포 성숙이 유도되었다. 이러한 조합은 난포 성숙을 유도하고 교배 행동을 촉진하는 한편 hCG의 추가 주사가 없는 경우에 낮은 자발 배란을 유지시키는 것으로 이미 알려져 있다. FSH 및 PMSG 유도 래트들은 피하 투여에 의해 화합물 2(12 래트들) 또는 운반체(12 래트들)로 처리되었다. 래트들의 하나의 코호트(처리 당 6 래트들)에서, 배란은 화합물 2 또는 운반체 투여 후 18시간 지나서 자궁관내 난모세포들의 수를 세어 평가되었다. 생식능력을 평가하기 위해서, 래트들의 다른 코호트(처리 당 6 래트들)를 생식능력이 증명된 한 마리의 성인 수컷 래트와 함께 우리에 개별적으로 밤새 두었다. 다음날, 수컷 래트들을 꺼내고 암컷들을 분만일 까지 군을 지어 함께 우리에 가두었다. 분만 시에 관찰된 생존 완숙 새끼(live full-term pup)들의 수를 기록하였다. 도 10에서 알 수 있듯이, 화합물 2의 단일 주사는 FSH/PMSG로 미리 처리된 래트들에서 배란 유도를 일으켰다. 추가로, 화합물 #2로 처리된 래트들은 분만 시에 생존 새끼들의 수가 증가되었다. 배란 및 생존 새끼들 양쪽 결과들을 평균 플러스 또는 마이너스 표준편차로 나타내었다. 이러한 데이터는 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터, PDE 억제제 억제제인 경우, 화합물 2 는 생체내에서 수정될 수 있는 난모세포들의 배란을 유도한다는 것을 증명한다.
본 발명은 여기서 기술된 특정 실시예들에 의해 범위에 제한되지 않는다. 또한, 여기서 기술된 실시예들에 추가하여 본 발명의 다양한 변경은 전술한 설명 및 첨부한 도면으로부터 당해 기술분야의 당업자에게 자명한 것이다. 그러한 변경은 본 발명의 청구범위에 범위 안에 있다. 본 출원에서 언급된 모든 참고문헌, 특허 및 공개된 특허출원은 참고자료로 여기에 포함된다.
본 발명은 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터를 투여하여 배란을 유도함으로써 여성 숙주의 생식 능력을 증강하는 방법에 관한 것으로, 여성 불임과 관련된 치료, 제약 등의 분야에 이용 가능하다.
도 1은 인간의 일반화된 배란 유도 요법을 나타낸 개략도.
도 2는 과립형세포들에서 세포내 cAMP 레벨 증가에 대한 시험관내 포스포디에스트라제 억제제들(즉, 화합물 1 및 화합물 2)의 효과를 나타낸 막대 그래프.
도 3은 래트의 생체내에서 난포 성숙에 대한 포스포디에스트라제 억제제(즉, 화합물 1)의 효과를 나타낸 막대 그래프.
도 4는 래트의 생체내에서 CG와 함께 배란에 대한 포스포디에스트라제 억제제(즉, 화합물 1)의 효과를 나타낸 막대 그래프.
도 5는 래트의 생체내에서 CG와 함께 또는 CG 없이 배란에 대한 포스포디에스트라제 억제제(즉, 화합물 1)의 효과를 나타낸 막대 그래프.
도 6은 래트의 생체내에서 CG와 함께 또는 CG 없이 배란에 대한 포스포디에스트라제 억제제(즉, 화합물 2)의 효과를 나타낸 막대 그래프.
도 7은 경구 및 피하투여가 뒤따르는 배란에 대한 포스포디에스트라제 억제제(즉, 화합물 2)의 효과를 나타낸 막대 그래프.
도 8은 경구 및 피하투여가 뒤따르는 생체내 배란에 대한 PDE 억제제 화합물 3의 효과를 나타낸 막대 그래프.
도 9는 생체내 hCG의 준유효용량(subeffective dose)의 존재 또는 부존재 시에 배란에 대한 PDE 억제제 화합물 4의 효과를 나타낸 막대 그래프.
도 10은 배란 및 수정에 대한 PDE 억제제 화합물 2의 효과를 나타낸 막대 그래프.

Claims (30)

  1. 여성 숙주에게 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터를 투여하는 것을 포함하는 여성 숙주의 배란 유도 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 cAMP 레벨 모듈레이터는 포스포디에스트라제 억제제인 여성 숙주의 배란 유도 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 포스포디에스트라제 억제제는 포스포디에스트라제 4 이성구조의 억제제인 여성 숙주의 배란 유도 방법.
  4. 여성 숙주의 배란주기의 황체기 전에 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터를 상기 여성 숙주에게 투여하는 것을 포함하는 여성 숙주의 배란 유도 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터는 포스포디에스트라제 억제제인 여성 숙주의 배란 유도 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 포스포디에스트라제 억제제는 포스포디에스트라제 4 이성구조의 억제제인 여성 숙주의 배란 유도 방법.
  7. 여성 숙주의 배란주기의 난포기 동안에 상기 여성 숙주 내 난포자극호르몬 농도를 증가시키는 약물의 투여 및 상기 숙주의 배란주기의 황체기 전에 상기 숙주에게 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터를 투여하는 것을 포함하는 여성 숙주의 난포 발달 및 배란 유도를 자극하기 위한 복합 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약물은 난포자극호르몬인 복합 치료 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 약물은 클로미펜인 복합 치료 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 약물은 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터인 복합 치료 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 약물은 아로마타제 억제제인 복합 치료 방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 약물은 전체 에스트로겐 생성의 감소를 일으키는 관련 스테로이드합성 효소들의 억제제인 복합 치료 방법.
  13. 제7항에 있어서, 상기 비폴레펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터는 포스포디에스트라제 억제제인 복합 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 포스포디에스트라제 억제제는 포스포디에스트라제 4 이소구조의 억제제인 복합 치료 방법.
  15. 제7항에 있어서, 상기 숙주의 배란주기의 황체기 전에 배란을 유발하도록 황체호르몬이 상기 숙주에게 투여되는 복합 치료 방법.
  16. 제7항에 있어서, 상기 숙주의 배란주기의 황체기 전에 배란을 유발하도록 황체호르몬이 기존 요법에 비하여 감소된 농도로 상기 숙주에게 투여되는 복합 치료 방법.
  17. 제7항에 있어서, 상기 숙주의 배란주기의 황체기 전에 배란을 유발하도록 융모생식샘자극호르몬이 상기 숙주에게 투여되는 복합 치료 방법.
  18. 제7항에 있어서, 상기 숙주의 배란주기의 황체기 전에 배란을 유발하도록 융모생식샘자극호르몬이 기존 요법에 비하여 감소된 농도로 상기 숙주에게 투여되는 복합 치료 방법.
  19. hCG 또는 LH가 여성 숙주에게 투여되는 기존 배란 유도 요법의 시간 지점에서 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터를 상기 숙주에게 투여하는 것을 포함하는 여성 숙주의 배란 유도 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터는 hCG 또는 LH와 함께 투여되는 여성 숙주의 배란 유도 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터는 단독으로 투여되고 hCG 또는 LH와 공동투여되지 않는 여성 숙주의 배란 유도 방법.
  22. 배란 유도 약물용 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터.
  23. 무배란 질환의 치료용 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터.
  24. 무배란 질환의 치료용, 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터를 함유하는 약제학적 조성물.
  25. 무배란 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물에서 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터의 용도.
  26. 무배란 질환의 치료에 사용되는 약물의 제조를 위한 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터의 용도.
  27. 비폴리펩티드 cAMP 레벨 모듈레이터를 투여하는 것을 포함하는 시험관내 수정을 위한 난모세포를 수집하는 방법.
  28. 제2항에 있어서, 상기 포스포디에스트라제는 롤리프람, 아로필린(알미랄), 아리플로ⓡ(스미스클라인 비참), 로플루미래스트(바이크굴덴), 덴부필린(스미스클라인 비참), RS-17597(신텍스), SDZ-ISQ-844(노바티스), 4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프틸]-1-(2-히드록시에틸)히드로피리딘-2-온(T-440; 타나베 사이야쿠), 메틸 3-[6-(2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-2-일록시)-2-(3-티에닐카르보닐)벤조[b]푸란-3-일]프로파노에이트(바이에르), 2-메틸-1-[2-(메틸에틸)(8-히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)]프로판-1-온(일부디라스트; 쿄린), N-(3,5-디클로로(4-피리딜))(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)카르복사마이드(RP 73401; 롱-프랑 로라), (1E)-1-아자-2-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)프로-1-에닐 아미노에이트(PDA-641; 아메리칸 홈 프로덕츠), 4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산카르복시산(SB207499; 스미스클라인 비참), 씨팜필린(스미스클라인 비참), 5-[3-((2S)비시클로[2.2.1]헵트-2-일록시)-4-메톡시페닐]-1,3-디아자퍼히드로인-2-온(CP-80633; 화이자), 1-(3-니트로페닐)-3-(3-피리딜메틸)-1,3-디히드로피리디노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(RS-25344; 신텍스), 4-((1R)-1-페닐-2-(4-피리딜)에틸)-2-시클로펜틸록시-1-메톡시벤젠(CDP-840; 셀텍), (3-{[(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)메틸]아미노}피라졸-4-일)메탄-1-올, Ro-20-1724(로쉐 홀딩 아게), 피클 라미래스트, 독소필린(인스티투토 바이올로지코 케미오테트라피코 에비씨 에스피에이), RPR-132294(롱-프랑 로라), RPR-117658A(롱-프랑 로라), L-787258(머크 프로스트 캐나다), E-4021(에자이 코. 엘티디.), GF-248(글락소 웰컴), SKF-107806(스미스클라인 비참), IPL-4088(인플라자임 파마수티컬스 엘티디.), {3-[(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)메틸]-8-(메틸에틸)푸린-6-일}에틸아민(V-11294A; 나프 리서치 센트레 엘티디.), 아티조람(화이자), 5-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)피리딘-2-카르복사마이드(CP-353164; 화이자), 메틸 3-[2,4-디옥소-3-벤질-1,3-디히드로피리디노[2,3-d]피리미디닐]벤조에이트(CP-77059; 화이자), CP-146523(화이자), CP-293321(화이자), CI-1044(화이자), PD-189659(화이자), CI-1018(화이자), CP-220629(화이자), 1-(3-니트로페닐)-3-(4-피리딜메틸)-1,3-디히드로피리디노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(RS-25344-000; 로쉐 바이오사이언스), 메소프람(쉐링 아게), N-(2,5-디클로로(3-피리딜))(8-메톡시(5-퀴놀릴))카프복사마이드(D-4418; 카이로사이언스), T-2585(타나베 사이야쿠), 4-[4-메톡시-3-(5-페닐펜틸록시)페닐]-2-메틸벤조산, XT-044(호쿠리쿠 유니버시티), XT-611(칸자와 유니버시티), WAY-126120(와이어스-에이어스트 파마수티컬스 잉크.), 1-아자-10-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-7,8-디메틸-3-옥사스피로[4.5]dec-7-엔-2-온(WAY-122331; 와이어스-에이어스트 파마수티컬스 잉크.), [(3S)-3-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-2-메틸-5-옥소피라졸리디닐]-N-(3-피리딜메틸)카르복사마이드(WAY-127093B; 와이어스-에이어스트 파마수티컬스 잉크.), PDB-093(와이어스-에이어스트 파마수티컬스 잉크.), 3-(1,3-디옥소벤조[c]아졸린-2-일)-3-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)프로판아미드(CDC- 801; 셀진 코프.), CC-7085(셀진 코프.), CDC-998(셀진 코프.), NCS-613(CNRS), CH-3697(카이로사이언스), CH-3422(카이로사이언스), CH-2874(카이로사이언스), CH-4139(카이로사이언스), RPR-114597(롱-프랑 로라), RPR-122818(롱-프랑 로라), (7aS,7R)-7-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-7a-메틸-2,5,6,7,7a-펜타히드로-2-아자피롤리진-3-온, GW-3600(글락소-웰컴), KF-19514(쿄와 하꼬 코교 코 엘티디.), CH-422(셀텍 그룹), CH-673(셀텍 그룹), CH-928(셀텍 그룹), D-22888(아스타 메디카), AWD-12-232(아스타 메디카), YM-58997(야마노우치), IC-485(ICOS 코프.), KW-4490(쿄와 하꼬 코교 코. 엘티디.), YM-976(야마노우치), Sch-351591(셀텍 그룹), AWD-12-343(아스타 메디카), N-(3,5-디클로로(4-피리딜))-2-{1-[4-플루오로페닐)메틸]-5-히드록시인돌린-3-일}-2-옥소아세트아미드(AWD-12-281; 아스타 메디카), 이부딜래스트(쿄린 파라마수티컬 코. 엘티디.), 실로밀래스트(스미스클라인 비참), BAY-19-8004(바이에르), 메틸 3-{2-[4-클로로페닐)카르보닐]-6-히드록시벤조[b]푸란-3-일}프로파노에이트, 5-메틸-4-[(4-메틸티오페닐)카르보닐]-4-이미다졸린-2-온, 5,6-디에톡시벤조[b]티오펜-2-카르복시산(티베네래스트), 및 4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-메틸히드로피리디노[2,3-b]피리딘-2-온(YM-58897; 야마노우치)으로 이루어진 군에서 선택되는 여성 숙주의 배란 유도 방법.
  29. 제2항에 있어서, 상기 포스포디에스트라제 억제제는 테오필린, 이소부틸메틸산틴, AH-21-132, Org-30029(오르가논), Org-20241(오르가논), Org-9731(오르가논), 자르다베린, 빈포세틴, EHNA(MEP-1), 밀리논, 시구아조단, 자프린나스트, SK+F 96231, 톨라펜트린(바이크 굴덴), 및 필라민나스트(와이어스-에이어스트 파마수티컬스)로 이루어진 군에서 선택되는 여성 숙주의 배란 유도 방법.
  30. 제2항에 있어서, 상기 포스포디에스트라제 억제제는 시스-4-시아노-4-(3-(시클로펜틸록시)-4-메톡시페닐) 시클로헥산-1-카르복시산; 3-(시클로펜틸록시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-메톡시벤즈아미드; 2-(4-(6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온 히드로클로라이드; 및 7-벤질아미노-6-클로로-2-피페라지노-4-피롤리디노프테리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 여성 숙주의 배란 유도 방법.
KR1020097000508A 2001-12-14 2001-12-14 비폴리펩티드 고리에이엠피 레벨 모듈레이터를 이용한 배란유도 방법 KR101056916B1 (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2001/014730 WO2003051344A1 (en) 2001-12-14 2001-12-14 Methods of inducing ovulation_using a non-polypeptide camp level modulator

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7009259A Division KR20040075004A (ko) 2001-12-14 2001-12-14 비폴리펩티드 고리에이엠피 레벨 모듈레이터를 이용한배란 유도 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090009336A true KR20090009336A (ko) 2009-01-22
KR101056916B1 KR101056916B1 (ko) 2011-08-12

Family

ID=8164724

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097000508A KR101056916B1 (ko) 2001-12-14 2001-12-14 비폴리펩티드 고리에이엠피 레벨 모듈레이터를 이용한 배란유도 방법
KR10-2004-7009259A KR20040075004A (ko) 2001-12-14 2001-12-14 비폴리펩티드 고리에이엠피 레벨 모듈레이터를 이용한배란 유도 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7009259A KR20040075004A (ko) 2001-12-14 2001-12-14 비폴리펩티드 고리에이엠피 레벨 모듈레이터를 이용한배란 유도 방법

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7507707B2 (ko)
EP (2) EP1463493B1 (ko)
JP (1) JP4532115B2 (ko)
KR (2) KR101056916B1 (ko)
CN (1) CN1582146A (ko)
AT (2) ATE374606T1 (ko)
AU (1) AU2002217111B2 (ko)
BR (2) BRPI0117198B1 (ko)
CA (1) CA2469939C (ko)
DE (1) DE60130813T2 (ko)
DK (2) DK1463493T3 (ko)
EA (1) EA011213B1 (ko)
ES (1) ES2293965T3 (ko)
IL (3) IL162506A0 (ko)
MX (1) MXPA04005782A (ko)
PT (2) PT1463493E (ko)
UA (1) UA80418C2 (ko)
WO (1) WO2003051344A1 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0409229A (pt) * 2003-04-01 2006-03-28 Applied Research Systems inibidores das fosfodiesterases na infertilidade
JP2007517828A (ja) * 2004-01-17 2007-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 気道の疾患を治療するための置換プテリジンの使用
DE102004002557A1 (de) * 2004-01-17 2005-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004029784A1 (de) * 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US20060074088A1 (en) * 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US7759485B2 (en) * 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004058337A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
JP2009503014A (ja) * 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患の治療におけるジヒドロプテリジノン
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
US8329695B2 (en) * 2007-08-03 2012-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of the free base N-[trans-4-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7r)-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(1-methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-benzamide
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
CN103169699B (zh) * 2011-12-22 2014-11-12 中国农业大学 来曲唑在用于制备成年牛超数排卵药物中的应用
CN104968664A (zh) * 2012-12-12 2015-10-07 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
US20150031699A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5087615A (en) 1989-03-17 1992-02-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Novel method of ovulation induction in humans
GB9603723D0 (en) 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
US5710170A (en) 1995-12-15 1998-01-20 Merck Frosst Canada, Inc. Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
AP1147A (en) 1996-05-03 2003-02-25 Pfizer Substituted indazole derivatives and related compounds.
TR199802386T2 (xx) 1996-05-20 1999-02-22 Darwin Discovery Limited Benzofuran karboksamidler ve bunlar�n terap�tik kullan�m�.
US5834485A (en) 1996-05-20 1998-11-10 Chiroscience Limited Quinoline sulfonamides and their therapeutic use
CZ296163B6 (cs) 1996-05-20 2006-01-11 Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDE-IV
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
CA2258285C (en) 1996-06-25 2002-11-26 Anthony Marfat Substituted indazole derivatives and their use as phosphodiesterase (pde) type iv and tumor necrosis factor (tnf) inhibitors
GB9614718D0 (en) 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
NZ334971A (en) 1996-10-02 2000-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv 2-cyanoiminoimidazole derivatives for use as phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
DE69723863T2 (de) 1996-11-06 2004-04-15 Darwin Discovery Ltd., Slough Chinoline und deren therapeutische verwendung
JP3237109B2 (ja) * 1996-12-13 2001-12-10 田辺製薬株式会社 医薬組成物
US6472425B1 (en) * 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
KR100632722B1 (ko) * 1998-04-23 2006-10-16 젠타리스 게엠베하 불임증 치료용 약제학적 제제
EP1098652A2 (en) * 1998-05-26 2001-05-16 Schering Aktiengesellschaft Treatment of infertility with camp-increasing compounds alone or in combination with at least one meiosis-stimulating compound
ATE245642T1 (de) 1998-06-10 2003-08-15 Altana Pharma Ag Benzamide mit tetrahydrofuranyloxy-substituenten als inhibitoren der phosphodiesterase 4
US6316472B1 (en) 1999-05-13 2001-11-13 Merck Frosst Canada & Co. Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
SK287231B6 (sk) * 1999-08-21 2010-04-07 Nycomed Gmbh Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora
US6258833B1 (en) * 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
JP2004500835A (ja) * 2000-04-17 2004-01-15 バイオイメージ　エイ／エス 生細胞でのホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）酵素の細胞内分布を調節する化合物の同定法
WO2001087287A2 (en) * 2000-05-19 2001-11-22 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Use of pyrazole derivatives for treating infertility
JP2003535148A (ja) * 2000-06-06 2003-11-25 グラクソ グループ リミテッド 癌の治療方法
US20020065324A1 (en) 2000-08-11 2002-05-30 Stephen Palmer Methods of inducing ovulation
US6953774B2 (en) * 2000-08-11 2005-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of inducing ovulation
BRPI0409229A (pt) * 2003-04-01 2006-03-28 Applied Research Systems inibidores das fosfodiesterases na infertilidade

Also Published As

Publication number Publication date
ATE374606T1 (de) 2007-10-15
AU2002217111B8 (en) 2003-06-30
EA200400808A1 (ru) 2004-12-30
US20050148501A1 (en) 2005-07-07
CN1582146A (zh) 2005-02-16
EP1463493A1 (en) 2004-10-06
EA011213B1 (ru) 2009-02-27
CA2469939A1 (en) 2003-06-26
CA2469939C (en) 2012-06-19
US7507707B2 (en) 2009-03-24
PT1463493E (pt) 2008-01-04
ES2293965T3 (es) 2008-04-01
JP4532115B2 (ja) 2010-08-25
DK1463493T3 (da) 2008-02-04
DE60130813D1 (de) 2007-11-15
BR0117198A (pt) 2004-10-26
WO2003051344A1 (en) 2003-06-26
IL205106A (en) 2013-02-28
AU2002217111A1 (en) 2003-06-30
MXPA04005782A (es) 2004-09-13
IL162506A0 (en) 2005-11-20
DE60130813T2 (de) 2008-07-03
EP1908463B1 (en) 2011-09-28
UA80418C2 (en) 2007-09-25
KR101056916B1 (ko) 2011-08-12
EP1908463A2 (en) 2008-04-09
DK1908463T3 (da) 2011-11-28
EP1908463A3 (en) 2009-11-25
EP1463493B1 (en) 2007-10-03
IL162506A (en) 2012-03-29
ATE526013T1 (de) 2011-10-15
PT1908463E (pt) 2011-12-19
AU2002217111B2 (en) 2007-05-31
KR20040075004A (ko) 2004-08-26
JP2005516924A (ja) 2005-06-09
BRPI0117198B1 (pt) 2018-03-13
IL205106A0 (en) 2010-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101056916B1 (ko) 비폴리펩티드 고리에이엠피 레벨 모듈레이터를 이용한 배란유도 방법
US7803760B2 (en) Methods of inducing ovulation
US7153824B2 (en) Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
CA2291160C (en) Combination therapy for modulating the human sexual response
ES2375646T3 (es) MÉTODOS DE INDUCIR LA OVULACIÓN UTILIZANDO UN MODULADOR NO POLIPEPT�?DICO DE LOS NIVELES DE cAMP.
CN102204898A (zh) 用非多肽环一磷酸腺苷水平调节剂诱导排卵的方法
ZA200507228B (en) Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
US20100311785A1 (en) Combination Therapy For Modulating The Human Sexual Response

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140722

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150716

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160721

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170720

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee