JP2007517828A - 気道の疾患を治療するための置換プテリジンの使用 - Google Patents

気道の疾患を治療するための置換プテリジンの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、気道の炎症性及び閉塞性疾患、好ましくは喘息又はCOPDの治療のためのプテリジンの使用、前記化合物を含む医薬化合物に関する。

Description

本発明は、炎症性及び閉塞性呼吸器愁訴、好ましくは喘息又はCOPDの治療のためのプテリジンの使用、並びにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
（発明の背景）
炎症性及び閉塞性呼吸器愁訴は、中でも呼吸障害により特徴付けられる進行性呼吸器愁訴のグループに属する。これらの呼吸障害は、異なる細胞、具体的にはマクロファージ、好中球及びCD8 Tリンパ球を含む気道の慢性炎症に通常関連する。
本発明の目的は、炎症性及び閉塞性呼吸器愁訴の治療用医薬を提供することである。本発明のさらなる目的は、炎症性及び閉塞性呼吸器愁訴の治療用医薬であって、副作用、具体的には嘔吐及び悪心がより少ないことにより特徴づけられるものを提供することである。
（先行技術）
プテリジンは、抗増殖活性の活性物質として先行技術から公知である。Merzらは、「the Journal of Medicinal Chemistry」、1998年、41、4733〜4743頁 DE 1151806に、7-ベンジルアミノ-6-クロロ-2-ピペラジノ-4-ピロリジノプテリジン及び位置異性体のないそれらの誘導体の製造を記載している。それにより、製造される化合物が、腫瘍細胞の成長を阻止できることが示されている。DE 3540952には、2-ピペラジノ-プテリジンであって、フッ素、塩素又は臭素原子から選ばれるハロゲン原子により6位が置換されているものが記載されている。これらの化合物は、腫瘍細胞及びヒト血小板の活性をインビトロで阻害できることが示されている。DE 3323932には、4位においてジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は1-オキシドチオモルホリノ基を保有する2-ピペラジノ-プテリジンが開示されている。これらの化合物は、腫瘍細胞及びヒト血小板の活性をインビトロで阻害できることが示されている。DE 3445298には、2、4、6及び7位に多くの異なる置換基を有するプテリジンが記載されているが、一方、プテリジン構造で2-ピペラジノ基を有する化合物は、腫瘍の成長のインヒビターとして好適であり、また、抗血栓性及び転移阻害特性を有する。US 2,940,972には、トリ-及びテトラ-置換プテリジン誘導体が開示され、一方、これらのプテリジンは価値ある薬理学的特性、即ち冠血管拡張作用、鎮静作用、解熱作用及び鎮痛作用を有することが一般的に述べられている。
（発明の詳細な説明）
驚くべきことに、プテリジンは、呼吸器愁訴、具体的には炎症性及び閉塞性呼吸器愁訴の治療に適していることが見い出された。
また、驚くべきことに、プテリジンを、呼吸器愁訴の治療用医薬を製造するために使用する場合、少しの副作用しか生じないことが見い出された。
置換プテリジンを使用し、炎症性又は閉塞性呼吸器愁訴、具体的には好ましくはCOPD又は喘息の治療用医薬を製造することが好ましい。
置換プテリジン使用し、炎症性又は閉塞性呼吸器愁訴、具体的には好ましくはCOPD又は喘息を治療し、一方、同時に、副作用、具体的には嘔吐又は悪心を低減するための医薬を製造することが特に好ましい。
一般式１の化合物及び薬理学的に許容され得る酸付加塩、互変異性体及び異性体型又は混合物及び個々の幾何異性体又は光学異性体、具体的にはそれら異性体のラセミ又は非ラセミの混合物を使用し、前記呼吸器愁訴の治療用医薬を製造することが好ましい；
Figure 2007517828
 （式中、
Xは、CH2、O、NR1、S、S(O)、S(O2)であり;
Yは、CH、N、N(O)、N(S)であり;
Zは、CH2、O、NR1、S、S(O)、S(O2)であり;
R1は、H、-C1-6-アルキル又は-COR2であり；
R2は、互いに独立してH又は-C1-6-アルキルであり;
R3及びR4は、互いに独立してH、-C1-6-アルキル-R5、アリールであるか、又は
R3及びR4は、窒素と一緒になって5-、6-又は7-員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、いずれの場合においても、COR2基から選ばれる一つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
R5は、H、-OH、フェニルであり、任意に、ハロゲン、-C1-6-アルキル又は-O-C1-6-アルキルから互いに独立して選ばれる一つ以上の置換基により置換されていてもよく；
R6は、H、アリール、ハロゲン、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル-R5であり；
nは、1、2、3又は4である）。
一般式１の化合物及び薬理学的に許容され得る酸付加塩、互変異性体及び異性体型又は混合物及び個々の幾何異性体又は光学異性体、具体的にはそれら異性体のラセミ又は非ラセミの混合物を使用し、前記呼吸器愁訴の治療用医薬を製造することが特に好ましい；
（式中、
Xは、CH2、O、NR1、S、S(O)、S(O2)であり;
Yは、CH、N、N(O)、N(S)であり;
Zは、CH2、O、NR1、S、S(O)、S(O2)であり;
R1は、H、-C1-6-アルキル又は-COR2であり；
R2は、互いに独立してH又は-C1-6-アルキルであり;
R3及びR4は、互いに独立してH、-C1-6-アルキル-R5、フェニルであるか、又は
R3及びR4は、窒素と一緒になってピロール、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、N-オキシドチオモルホリニル、S-オキシドチオモルホリニルから選ばれる置換基を形成し、いずれの場合においても、COR2基から選ばれる一つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
R5は、H、-OH、フェニルであり、任意に、ハロゲン、-C1-6-アルキル又は-O-C1-6-アルキルから互いに独立して選ばれる一つ以上の置換基により置換されていてもよく；
R6は、H、フェニル、ハロゲン、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル-R5であり；
nは、1、2、3又は4である）。
一般式１の化合物及び薬理学的に許容され得る酸付加塩、互変異性体及び異性体型又は混合物及び個々の幾何異性体又は光学異性体、具体的にはそれら異性体のラセミ又は非ラセミの混合物を使用し、前記呼吸器愁訴の治療用医薬を製造することが最も特に好ましい；
（式中、
Xは、CH2、O、S、S(O)であり;
Yは、N、N(O)、N(S)であり;
Zは、NR1であり;
R1は、H又は-COR2であり；
R2は、互いに独立してH又は-C1-6-アルキルであり;
R3及びR4は、互いに独立してH、-C1-6-アルキル-R5、フェニルであるか、又は
R3及びR4は、窒素と一緒になってモルホリン、チオモルホリン、N-オキシドチオモルホリン、S-オキシドチオモルホリン、ピペラジンから選ばれる置換基を形成し、いずれの場合においても、COR2基から選ばれる一つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
R5は、H、-OH、フェニルであり、任意に、ハロゲン、-C1-6-アルキル又は-O-C1-6-アルキルから互いに独立して選ばれる一つ以上の置換基により置換されていてもよく；
R6は、H、フェニル、Cl、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル-R5であり；
nは、1、2、3又は4である）。
一般式１の化合物及び薬理学的に許容され得る酸付加塩、互変異性体及び異性体型又は混合物及び幾何異性体又は光学異性体、具体的にはそれら異性体のラセミ又は非ラセミの混合物を使用し、前記呼吸器愁訴の治療用医薬を製造することが特に好ましい；
（式中、
Xは、Sであり;
Yは、N(O)、N(S)であり;
Zは、NHであり;
R2は、互いに独立してH又は-C1-6-アルキルであり;
R3及びR4は、互いに独立してH、-C1-6-アルキル-R5、フェニルであるか、又は
R3及びR4は、窒素と一緒になってモルホリン、チオモルホリン、N-オキシドチオモルホリニル、S-オキシドチオモルホリン、ピペラジンから選ばれる置換基を形成し、いずれの場合においても、COR2基から選ばれる一つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
R5は、H、-OH、フェニルであり；
R6は、H、フェニルであり；
nは、2である）。
これらのうちNo.2〜5の化合物が特に好ましく、アスタリスク*は、ピリミドピリミジンAに結合するポイントを示している。
Figure 2007517828
一般式１の化合物及び薬理学的に許容され得る酸付加塩、互変異性体及び異性体型又は混合物及び個々の幾何異性体又は光学異性体、具体的にはそれら異性体のラセミ又は非ラセミの混合物を使用し、前記呼吸器愁訴の治療用医薬を製造することが特に好ましい；
（式中、
Xは、S、S(O)であり;
Yは、Nであり;
Zは、NR1であり;
R1は、H又はCOR2であり；
R2は、Hであり;
R3及びR4は、互いに独立してH、-C1-6-アルキル-R5、フェニルであるか、又は
R3及びR4は、窒素と一緒になってモルホリン、チオモルホリン、N-オキシドチオモルホリン、S-オキシドチオモルホリン、ピペラジンから選ばれる置換基を形成し、いずれの場合においても、COR2基から選ばれる一つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
R5は、H、-OH、フェニルであり；
R6は、H、フェニル、Cl、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル-R5;であり；
nは、2である）。
これらのうち、No.6〜21の化合物が特に好ましく、アスタリスク*は、ピリミドピリミジンAに結合するポイントを示している。
Figure 2007517828
Figure 2007517828
一般式１の化合物及び薬理学的に許容され得る酸付加塩、互変異性体及び異性体型又は混合物及び個々の幾何異性体又は光学異性体、具体的にはそれら異性体のラセミ又は非ラセミの混合物を使用し、前記呼吸器愁訴の治療用医薬を製造することが特に好ましい；
（式中、
Xは、CH2であり;
Yは、Nであり;
Zは、NHであり;
R2は、互いに独立してH又は-C1-6-アルキルであり;
R3及びR4は、互いに独立してH、-C1-6-アルキル-R5、フェニルであるか、又は
R3及びR4は、窒素と一緒になってモルホリン、チオモルホリン、N-オキシドチオモルホリン、S-オキシドチオモルホリン、ピペラジンから選ばれる置換基を形成し、いずれの場合においても、COR2基から選ばれる一つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
R5は、H、-OH、フェニルであり、任意に、ハロゲン、-C1-6-アルキル又は-O-C1-6-アルキルから互いに独立して選ばれる一つ以上の置換基により置換されていてもよく；
R6は、Clであり；
nは、1、2、3又は4である）。
これらのうち、No.6〜21の化合物が特に好ましく、アスタリスク*は、ピリミドピリミジンAに結合するポイントを示している。
Figure 2007517828
Figure 2007517828
他の態様において、本発明は、一つ以上の一般式１の前記プテリジンを含む、呼吸器愁訴の治療用医薬であって、抗コリン剤、ステロイド又はβ-アゴニストから選ばれる一つ以上の追加の活性物質とのコンビネーションにおいて、一緒に又は連続的に、同時、逐次又は別々の投与用に使用される前記医薬に関する。
従って、前記好ましい態様により一般式１の一つ以上の化合物を含むことを特徴とする医薬製剤が好ましい。
好ましくは、本発明は、上部及び下部呼吸器、例えば肺の炎症性又は閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、喘息、COPD、突発性肺線維症及び線維化性肺胞炎の治療用医薬組成物の製造のための、一般式１の化合物の使用に関する。
一般式１の化合物をそれら自体又は本発明による一般式１の他の化合物とのコンビネーションにおいて、また、任意に、他の薬理学的活性物質とのコンビネーションにおいて使用してもよい。他の薬理学的活性物質の例は、例えば、抗コリン薬（イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム)、ステロイド又はβ2-アゴニスト(アルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール)であってもよい。
好適な製剤としては、例えば、錠、カプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は吸入パウダー又はエアロゾルが挙げられる。各場合において医薬活性化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90質量％、好ましくは0.5〜50質量％の範囲、即ち、以下に規定した投与範囲を達成するのに十分な量であるべきである。
経口投与は、錠の形態、パウダーの形態、カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）中のパウダー、溶液又はサスペンジョンであってもよい。もし物質が吸入投与されるならば、活性物質のコンビネーションは、パウダーとして、水性又は水性-エタノール性溶液として、又は噴霧ガス製剤により投与されてもよい。
好ましくは、一般式１の化合物は、経口投与されてもよく、またもしそれらが１日１回又は２回で投与されるならばそれは特に好ましい。好適な錠剤は、活性物質を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば、カルシウムカーボネート、カルシウムホスフェート又はラクトース、崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン、滑沢剤、例えばマグネシウムステアレート又はタルク及び/又は遅延放出用薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートを混合することにより得てもよい。
従って、被覆錠は、錠剤コーティング用に通常使用される物質、例えばコリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で、錠に類似して製造されたコアーをコーティングすることにより製造してもよい。遅延放出を達成するか又は不適合性を防ぐために、コアーは、多くの層からなっていてもよい。同様に錠剤のコーティングは、多くの層からなり、可能であれば錠剤用の前記賦形剤を使用し、遅延放出を達成してもよい。
本発明による活性物質又はそれらのコンビネーションを含むシロップ又はエリキシルは、さらに、甘味剤、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び芳香増強剤、例えば矯味矯臭剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出物を含んでいてもよい。また、それらは、サスペンジョンアジュバント又は増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートを含んでいてもよい。
一つ以上の活性物質又は活性物質のコンビネーションを含むカプセルは、活性物質を不活性キャリヤー、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、ゼラチンカプセルにそれらを充填することにより製造してもよい。好適な坐剤は、例えば、この目的のために提供されるキャリヤー、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造してもよい。使用してもよい賦形剤としては、例えば水、医薬的に許容され得る有機溶媒、例えばパラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、ラッカセイ油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、キャリヤー、例えば天然鉱物パウダー(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物パウダー（例えば、高分散性ケイ酸及びシリケート）、糖(例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えば、マグネシウムステアレート、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口投与に関して、錠剤は、当然、前記キャリヤー以外に、添加剤、例えばナトリウムシトレート、カルシウムカーボネート及びジカルシウムホスフェートを、様々な添加剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と一緒に含んでいてもよい。さらに、滑沢剤、例えばマグネシウムステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを錠剤化工程と同時に使用してもよい。水性サスペンジョンの場合、前記賦形剤の他に、活性物質を様々な芳香増強剤又は着色剤と合わせてもよい。
また、もし一般式１の化合物が吸入投与されるならば好ましく、また、もしそれらが１日１回又は２回投与されるならば特に好ましい。このため、一般式１の化合物は、吸入用製剤に製造されなければならない。好適な吸入用製剤としては、吸入用パウダー、噴霧ガス含有計量エアロゾル又は噴霧剤非含有吸入液が挙げられ、それらは任意に従来の生理学的に許容され得る賦形剤と混合してもよい。
本発明の範囲内において、用語「噴霧剤非含有吸入液」は、また、濃縮物又は無菌のレディトゥユーズ吸入液を含む。本発明の範囲内で使用してもよい製剤は、明細書の次のセクションに詳細に記載する。
吸入用パウダー
一般式１の化合物が生理学的に許容され得る賦形剤と混合物中に存在するならば、以下の生理学的に許容され得る賦形剤を、本発明による吸入用パウダーを製造するために使用してもよい：モノサッカライド（例えばグルコース又はアラビノース）、ジサッカライド(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ-及びポリサッカライド（例えば、デキストラン）、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、ナトリウムクロライド、カルシウムカーボネート)又はこれら賦形剤の相互の混合物。好ましくは、モノ-又はジサッカライドを使用するが、ラクトース又はグルコースの使用が、限定されるわけではないが、それらの水和物の形態において好ましい。本発明のため、ラクトースは特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。成分を一緒に粉砕及び微粒化し、最後に混合することにより、本発明の吸入用パウダーを製造する方法は、先行技術から公知である。
噴霧剤含有吸入用エアロゾル
本発明の範囲内で使用してもよい噴霧剤含有吸入用エアロゾルは、噴霧ガスに溶解されるか又は分散された形態において、一般式１を含んでいてもよい。吸入用エアロゾルを製造するために使用される噴霧ガスは、先行技術から公知である。好適な噴霧ガスは、炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、たとえば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくフッ素化された誘導体から選ばれる。前記噴霧ガスは、それら自体又はそれらの混合物で使用してもよい。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a(1,1,1,2テトラフルオロエタン)、TG227 (1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びそれらの混合物から選ばれるハロゲン化アルカン誘導体である。本発明により使用してもよい噴霧剤駆動型吸入用エアロゾルは、また、他の成分、例えば補助溶剤、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤滑剤及びpH調整剤を含んでいてもよい。全てのこれらの成分は、当技術分野に公知である。
噴霧剤非含有吸入液
好ましくは、本発明による一般式１の化合物の使用は、噴霧剤非含有吸入液及びサスペンジョンを製造しようとするものである。この目的のために好適な溶媒としては、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液が挙げられる。溶媒は、専ら水からなるか、又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又はサスペンジョンを、好適な酸でpH2〜7、好ましくは2〜5に調整する。無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用してpHを調整してもよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸である。特に好適な有機酸の例は：アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等である。好ましい無機酸は塩酸、硫酸である。また、活性物質の一つと酸付加塩を形成する酸を使用することが可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。任意に、前記酸の混合物を、特に、それらの酸性化の性質の他に、例えば矯味矯臭剤、抗酸化剤又は錯化剤のような他の性質を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸の場合に使用してもよい。本発明により、pHを調整するために塩酸を使用することが特に好ましい。
補助溶剤及び/又は他の賦形剤を、本発明により使用してもよい噴霧剤非含有吸入溶液に添加してもよい。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもの、例えばアルコール、具体的にはイソプロピルアルコール、グリコール、具体的にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。本明細書中の用語の賦形剤及び添加剤は、活性物質ではないが、活性物質製剤の品質特性を向上させるために薬理学的に好適な溶媒中に活性物質又は複数の活性物質と配合され得る、いずれかの薬理学的に許容され得る物質を示す。好ましくはこれらの物質は、薬理学的作用がないか、又は望ましい治療に関連して、認められる程又は少なくとも望ましくない薬理学的作用がない。賦形剤及び添加剤としては、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定化剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は保存剤であって、最終医薬製剤の有効期間を保証するか延長するもの、矯味矯臭剤、ビタミン及び/又は当技術分野に公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤としては、薬理学的に許容され得る塩、例えば等張化剤としての塩化ナトリウムが挙げられる。
好ましい賦形剤としては、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸（例えば、pHを調整するために既に使用されていないことを条件とする）、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及びヒトの体に生じる同様のビタミン及びプロビタミンが挙げられる。保存剤は、病原体の混入から製剤を保護するために使用してもよい。好適な保存剤は、先行技術から公知の濃度において、当技術分野に公知のもの、具体的には、セチルピリジニウムクロライド、ベンザルコニウムクロライド又は安息香酸又はベンゾエート、例えばナトリウムベンゾエートである。
他の態様において、本発明は、特に悪心又は嘔吐のような副作用を低減しながら、プテリジンによる呼吸器愁訴を治療する方法に関する。
このため、呼吸器愁訴（呼吸器愁訴、COPD又は喘息から選ばれる用語を含むここでの記載を含む)の治療用医薬のレディートゥユーズパッケージであって、プテリジンと抗コリン剤、ステロイド又はβ-アゴニストから選ばれる一つ以上のパートナーとを含むものを提供する。
使用する用語及び定義
薬理学的に許容され得る酸付加塩は、例えば、ヒドロクロライド、ヒドロブロミド、ヒドロヨーダイド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロサクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから選ばれ、好ましくは、ヒドロクロライド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートである。
特に規定しない限り、C1-6-アルキル基は、直鎖又は分岐の炭素数1〜6のアルキル基である。以下のものを例として挙げる：メチル、エチル、プロピル又はブチル。場合によっては、略語、Me、Et、Prop又はBuを使用し、メチル、エチル、プロピル又はブチルを示す。特に規定しない限り、プロピル及びブチルの定義は、当該基の考えられる全ての異性体型を含む。従って、例えば、プロピルは、 nプロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルは、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert-.ブチル等を含む。メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルが好ましい。
本発明の範囲内で、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。特に規定しない限り、フッ素、塩素及び臭素は好ましいハロゲンである。
用語「アリール」は、炭素数6〜10の芳香環系を示す。好ましいアリール基は、フェニル又はナフチルであるが、環状基は、定義に記載したように置換されていてもよい。
5-、6-又は7-員の飽和又は不飽和の複素環の例であって、R3基及びR4基により窒素と一緒に形成されていてもよいものとしては：ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、N-オキシドチオモルホリニル、S-オキシドチオモルホリニルが挙げられ、好ましくはモルホリン、ピペラジン、N-オキシドチオモルホリニル、S-オキシドチオモルホリニル及びピペリジンであるが、記載した複素環は定義に記載したように置換されていてもよい。
本発明の範囲内で、呼吸器愁訴は、患者の呼吸を困難にする症候、気道における呼吸困難又は痛み、具体的には炎症性又は閉塞性呼吸器愁訴を意味する。好ましくは、上部及び下部の呼吸器、例えば肺の炎症性又は閉塞性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、喘息、COPD、特発性肺線維症及び線維化性肺胞炎が参考として挙げられる。特に、喘息、慢性気管支炎又はCOPDが参考に挙げられる。
本発明の範囲内で、副作用の低減は、患者に嘔吐、又はさらによいことには悪心を生じさせず、特に好ましくはいずれの不定愁訴を生じさせずに、所定量の医薬組成物を投与する能力を意味する。最も好ましくは、治療的有効量の物質は、疾患の経過のいずれの段階においても嘔吐又は悪心を誘発せずに投与され得る。

Claims (11)

  1. 呼吸器愁訴の治療用医薬を製造するための置換プテリジンの使用。
  2. 呼吸器愁訴が炎症性又は閉塞性呼吸器愁訴である、請求項１に記載の使用。
  3. 呼吸器愁訴がCOPD又は喘息である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の使用。
  4. 治療の副作用が低減される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
  5. 低減される副作用が嘔吐及び悪心から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
  6. プテリジンが、一般式１の化合物及び薬理学的に許容され得る酸付加塩、互変異性体及び異性体型又は混合物及び個々の幾何異性体又は光学異性体、具体的にはそれら異性体のラセミ又は非ラセミの混合物である請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用：
    Figure 2007517828
     （式中、
    Xは、CH2、O、NR1、S、S(O)、S(O2)であり;
    Yは、CH、N、N(O)、N(S)であり;
    Zは、CH2、O、NR1、S、S(O)、S(O2)であり;
    R1は、H、-C1-6-アルキル又は-COR2であり；
    R2は、互いに独立してH又は-C1-6-アルキルであり;
    R3及びR4は、互いに独立してH、-C1-6-アルキル-R5、アリールであるか、又は
    R3及びR4は、窒素と一緒になって5-、6-又は7-員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、いずれの場合においても、COR2基から選ばれる一つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
    R5は、H、-OH、フェニルであり、任意に、ハロゲン、-C1-6-アルキル又は-O-C1-6-アルキルから互いに独立して選ばれる一つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    R6は、H、アリール、ハロゲン、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル-R5であり；
    nは、1、2、3又は4である）。
  7. 式中、
    Xが、CH2、O、NR1、S、S(O)、S(O2)であり;
    Yが、CH、N、N(O)、N(S)であり;
    Zが、CH2、O、NR1、S、S(O)、S(O2)であり;
    R1が、H、-C1-6-アルキル又は-COR2であり；
    R2が、互いに独立してH又は-C1-6-アルキルであり;
    R3及びR4が、互いに独立してH、-C1-6-アルキル-R5、フェニルであるか、又は
    R3及びR4が、窒素と一緒になってピロール、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、N-オキシドチオモルホリニル、S-オキシドチオモルホリニルから選ばれる置換基を形成し、いずれの場合においても、COR2基から選ばれる一つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
    R5が、H、-OH、フェニルであり、任意に、ハロゲン、-C1-6-アルキル又は-O-C1-6-アルキルから互いに独立して選ばれる一つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    R6が、H、フェニル、ハロゲン、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル-R5であり；
    nが、1、2、3又は4であり、及び薬理学的に許容され得る酸付加塩、互変異性体及び異性体型又は混合物及び個々の幾何異性体又は光学異性体、特にそれら異性体のラセミ又は非ラセミの混合物の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
  8. 式中、
    Xが、CH2、O、S、S(O)であり;
    Yが、N、N(O)、N(S)であり;
    Zが、NR1であり;
    R1が、H又はCOR2であり；
    R2が、互いに独立してH又は-C1-6-アルキルであり;
    R3及びR4が、互いに独立してH、-C1-6-アルキル-R5、フェニルであるか、又は
    R3及びR4が、窒素と一緒になってモルホリン、チオモルホリン、N-オキシドチオモルホリン、S-オキシドチオモルホリン、ピペラジンから選ばれる置換基を形成し、いずれの場合においても、COR2基から選ばれる一つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
    R5が、H、-OH、フェニルであり、任意に、ハロゲン、-C1-6-アルキル又は-O-C1-6-アルキルから互いに独立して選ばれる一つ以上の置換基により置換されていてもよく；
    R6が、H、フェニル、Cl、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル-R5であり；
    nが、1、2、3又は4であり、及び薬理学的に許容され得る酸付加塩、互変異性体及び異性体型又は混合物及び個々の幾何異性体又は光学異性体、特にそれら異性体のラセミ又は非ラセミの混合物の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
  9. 医薬が１日１回又は２回投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
  10. 医薬が、請求項５〜８のいずれか１項に記載の一般式１の活性物質又は薬理学的に許容され得るそれらの酸付加塩1〜200mgを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
  11. 請求項５〜８のいずれか１項に記載の一般式１の一つ以上の化合物を含むことを特徴とする、呼吸器愁訴の治療用医薬組成物であって、抗コリン剤、ステロイド又はβ-アゴニストから選ばれる一つ以上の追加の活性物質とのコンビネーションにおいて、一緒に又は連続的に、同時、逐次又は別々の投与用に使用される前記医薬組成物。
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