JPH0242079A - 縮合ピリミジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

縮合ピリミジン誘導体およびその製造方法

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JPH0242079A
JPH0242079A JP1155560A JP15556089A JPH0242079A JP H0242079 A JPH0242079 A JP H0242079A JP 1155560 A JP1155560 A JP 1155560A JP 15556089 A JP15556089 A JP 15556089A JP H0242079 A JPH0242079 A JP H0242079A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は縮合ピリミジン誘導体、それらの製造方法、そ
れらの製造ｌこおける中間体、治療薬としてのそれらの
使用およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発
明の化合物はカルモジュリン不感性サイクリックＧＭＰ
ホスホジェステラーゼの抑制剤であり、このような抑制
剤が有利であると考えられるかかる症状の撲滅に使用さ
れる。それらは気管支拡張薬であり、したがって、喘息
および気管支炎のような慢性の可逆的閉塞肺疾患を治療
するのに用いられる。本発明のいくつかの化合物は抗ア
レルギー性活性を有し、したがってアレルギー性喘息、
アレルギー性鼻炎、じんま疹および感応性腸症候群のよ
うなアレルギー性疾患を撲滅するのに有用である。さら
に、本発明の化合物は血管拡張薬であり、したがってア
ンギナ、高血圧症およびうっ血性心不全を撲滅するのに
有用である。
発明の開示 したがって、本発明は、式（１）二 （ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）：（ａ） （ｂ） （ｃ） （ｄ） （ｅ）　　　　　　（ｆ）　　　　　　（ｇ）で示され
る環、 Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケ
ニノ呟炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数１〜６の
アルキルまたは１〜６個のフルオロ基により置換された
炭素数１〜６のアルキル、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキ
ルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１
〜６のアルコキン、ヒドロキシ、水素、ヒドラジノ、炭
素数１〜６のアルキル、フェニノ呟−ＮＨＣＯＲ’また
は−ＮＲ４Ｒ’、Ｒ３は水素または炭素数１〜６のアル
キル、Ｒ’およびＲｓはそれらが結合する窒素原子と一
緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼ
ピノ、モルホリノまｌ二はピペラジノ環を形成するか、
またはＲ４およびＲ５は独立して、水素または所望によ
り−ＣＦ、、フェニル、−５（Ｏ）。
炭素数１〜６のアルキル（ｎは０、ｌまたは２）、−〇
Ｒ６、−Ｃ○２Ｒ７または−ＮＲ４Ｒ’により置換され
ていてもよい炭素数３〜５のシクロアルキルまたは炭素
数１〜６のアルキル（ただし、窒素原子に隣接する炭素
原子は−５（０）、−炭素数１〜６のアルキル、−ＯＲ
’または−ＮＲ”Ｒ’基により置換されていない）、Ｒ
６ないしＲ９は独立して水素または炭素数１〜６のアル
キル、Ｒは水素およびＲ２がヒドロキシである場合、ヒ
ドロキシとすることもできる］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
する。
好適には　Ｒ１は炭素数２〜５のアルキル、例えば、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルまｌ：はペンチルである。
好適には　Ｒ１は炭素数３〜５のアルケニル、例えば、
プロペニル、ブテニルまたはペンテニルである。
好適には　Ｒ１はシクロプロピルメチルである。
１〜６個のフルオロ基により置換された炭素数１〜６の
アルキルの例は−ＣＦ３、−ＣＨ，ＣＦ、または−ＣＦ
　２　ＣＨＦ　ＣＦ　３を包含する。
好ましくは　Ｒ１はｎ−プロピルである。
好適には　Ｒ２は炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素ｆ
ｆ　１〜６のアルキルスルホニルまたは炭素数１〜６の
アルコキシ、例えば、メチルチオ、エチルチオ、メチル
スルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキシま
たはプロポキシである。
好適には、Ｒ２はヒドロキン、水素またはヒドラジノで
ある。
好適には、Ｒ２はフェニルまたは炭素数１〜６のアルキ
ル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルである。
好適には、Ｒ２は−ＮＨＣＯＲ３、例えば、ホルムアミ
ドまたはアセトアミドである。
好適には、Ｒ２は−ＮＲ４Ｒ’、例えば、アミノ、メチ
ルアミノ、ユチルアミノ、プロピルアミン、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミン、ジプロピルアミノ、シクロプロ
ピルアミノ、モルホリノ、２゜２．２４リフルオロエチ
ルアミノ、フェネチルアミノ、３−メチルチオプロピル
アミノ、３−メチルスルフィニルプロピルアミノ、３−
メチルスルホニルプロピルアミン、２−ヒドロキシエチ
ルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロ
キシプロピルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、Ｎ
−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−
アミノエチルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ
、エトキシカルボニルメチルアミノ、カルボキシメチル
アミノ、２−エトキシ力ルポニルエチルアミノまたは２
−カルポキシエチルア５ノである。
ｔ；がって、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン環系を形
成する。
たがって、ピリド［３，４−ｄｌピリミジン環系を形成
する。
たがって、ピリド［４，３−ｄｌピリミジン環系を形成
する。
たがって、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン環系を形成
する。
たがって、グチリジン環系を形成する。
好適には、　　Ｄ　　は下位式（ｆ）の基、したがって
、ピリミド［５，４−ｅＨｌ　、２．４］トリアジン環
系を形成する。
好適には、　　Ｄ　　は下位式（ｇ）の基、し！二がっ
て、ピリミド［４，５−ｅｌ［１，２，４］トリアジン
環系を形成する。
本発明の個々の化合物は： ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］
ピリミド−４（３Ｈ）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［３，４−ｃｌ
］ピリミド−４（３Ｈ）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［４，３−ｄｌ
ピリミド−４（３Ｈ）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］
ピリミド−４（３Ｈ）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−４（３Ｈ
）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−４，６（
３Ｈ，５）１）−ジオン、 ２−（２−７’ロポキシフエニル）プテリジン−４，６
゜７（３Ｈ，５Ｈ，８Ｈ）−トリオン、 ５．６−シヒドロー３−メチルチオ−５−オキソ−７−
（２−プロポキシフェニル）ピリミド［５，４−ｅｌ［
ｌ。
２．４］）リアジン、 ３−アミノ−５，６−シヒドロー５−オキソ−７−（２
−プロポキシフェニル）ピリミド［５，４−ｅｌ［１，
２゜４］トリアジン、 ３−メチルアミノ−５，６−シヒドロー５−オキソ−７
−（２−プロポキシフェニル）ピリミド［５’、４−ｅ
ｌ［１，２，４］トリアジン、 ３−メトキシ−５，６−シヒドロー５−オキソ−７−（
２−プロポキシフェニル）ピリミド［５，４−ｅｌ［１
，２゜４］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフ
ェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ［
１，２，４］トリアジン、 ３−アミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェニ
ル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ［１，
２゜４］トリアジン、 ３−メチルアミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキシ
フェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ
［１，２，４］トリアジン、 ３−メトキシ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェ
ニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ［１
，２，。
４１トリアジン、 ３．８−ジオキソ−６−（２−プロポキシフェニル）−
３，４，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｅｌ
［１，２，４］トリアジン、 ３−ジメチルアミノ−８−オキソ、６−（２−プロポキ
シフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅ
ｌ［１，２，４］）リアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−アリルオキシ
フェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ
［２，２，４］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−インブトキシ
フェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ
［１，２，４］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−シクロプロピ
ルメトキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４
，５−ｅｌ［１，２，４１トリアジンまｌ二は３−メチ
ルチオ−８−オキソ−６−（２−メトキシ７エ二ル）−
７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ［１，２゜４
］トリアジンまたはその医薬上許容される塩である。
本発明は、すべての互変および光学異性形の式（１）で
示される化合物を含む。
Ｒ２が−ＮＲ４Ｒ’またはヒドラジノである式（Ｉ）の
化合物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸お
よびリン酸のような酸との医薬上許容される塩を形成し
てもよい。
式（Ｉ）で示される化合物はアルカリ金属、例えば、ナ
トリウムまたはカリウムのような金属イオン、あるいは
アンモニウムイオンとの医薬上許容される塩を形成して
もよい。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒ
トまたは他の哺乳動物の治療に用いるため、それは医薬
組成物としての標準的医薬実務に従って規定通りに処方
される。
式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、前
記疾患の治療のための標準方法、例えば、経口的、舌下
的、非経口的、経皮的、直腸的、吸入により、またはバ
ッカル投与により投与してもよい。
経口またはバッカル投与を介して投与した場合に活性で
ある式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は
、適宜、液体、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼン
ジのような投与形に処方できる。一般に、経口の液体処
方は液体担体、例えば、風味剤または着色剤を含むエタ
ノール、グリセリン、あるいは水における化合物または
塩の懸濁液または溶液からなる。該化合物が錠剤形であ
る場合、固体処方の調製に通常用いられるいずれの医薬
担体を用いてもよい。かかる担体の例は、澱粉、セルロ
ース、ラクトース、シュークロースおよびステアリン酸
マグネシウムを包含する。該組成物がカプセル形である
場合、いずれの通常のカプセル化も適当であり、例えば
、ハードゼラチンカプセルシェル（ｓｈｅｌｌ）にて前
記担体を用いる。該組成物がソフトゼラチンカプセル形
である場合、分散液または懸濁液の調製に通常用いられ
るいずれの医薬担体は、例えば、水性ガム、セルロース
、シリケートまたは油類であり、それらはソフトゼラチ
ンカプセルシェルに配合される。
典型的な非経口の組成物は、所望により非経口的ｌこ許
容される油または可溶化剤、例えば、ポリエチレングリ
コール、ポリビニルピロリ゛トン、レンチン、２−ピロ
リドン、シクロデキストリン、落花生油またはゴマ油等
を含有していてもよい滅菌水性まＩ；は非水性担体にお
ける化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
典型的な平削処方は、このように投与した場合に活性で
ある式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と
、結合および／または潤滑剤、例えば、ポリマー性グリ
コール、ゼラチン、カカオ脂、あるいは他の低融点植物
ワックスまＩ；は脂またはそれらの合成類似体とからな
る。
典型的な経皮的処方は通常の水性または非水性のビヒク
ノ呟例えば、クリーム、軟膏、ローションまＩ；はペー
ストからなるか、あるいは薬用プラスター、パッチまた
は膜の形態である。
吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオロメタン
またはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射剤
を用いるエアロゾル形にて投与すれる溶液、懸濁液また
はエマルジョンの形態で゛あり、または通気用の粉末形
である。
好ましくは、該組成物は、患者が自分自身に単一用量を
投与できるように、単位投与形、例えは、錠剤、カプセ
ルまたは計量供給されるエアロゾル用量である。
経口投与用の各投与単位は、好適には０．００１　ｍｙ
／　ｋｙ　〜３０　ｍｙ／　ｋｇ、好ましくは０．００
５＋＋＋９／に９〜１５＋＋＋ｇ／に９を含有し、非経
口投与用の各投与単位は好適には０　、００１　ｍｇ／
に９−１０　ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物または遊離
塩基として算定したその医薬上許容される塩を含有する
。
経口投与用の１日投与量しジメは、好適には、約０　、
００１　ｍｙ／ｋｙ−１２０ｍｙ／ｋｙの式（Ｉ）の化
合物または遊離塩基として算定したその医薬上許容され
る塩である。非経口投与用の１日投与量しジメは、好適
には、約０．００１　ｍｇ／に９−４０ｍｇ／ｋｇ、例
えば約０　、００５　ｍｇ／ｋｇ〜１０　ｍｇ／ｋｇの
式（１）の化合物または遊離塩基として算定したその医
薬上許容される塩である。活性成分は、要すれば、例え
ば、１日に１〜８回または点滴にょって投与することが
できる。本発明の組成物は気管支拡張薬であり、例えば
、喘息や気管支炎のような慢性の可逆性閉塞肺疾患にお
いて有用である。
加えて、本発明のいくつかの組成物は抗アレルギー活性
を有し、アレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎、じん
ま疹および感応性腸症候群のようなアレルギー性疾患を
撲滅するのに有用である。本発明の組成物はまた、血管
拡張活性を有し、アンギナ、高血圧症およびうっ血性心
不全を撲滅するのに有用である。かかる症状は、経口的
、舌下的、局所的、直腸的、非経口的まＩ；は吸入投与
により治療することができる。吸入投与用の投与量は、
バルブにより制御され、要すれば投与され、大人では、
通常、０．１〜５．０１１９の範囲の式（Ｉ）の化合物
またはその医薬上許容される塩である。
本発明の化合物は他の医薬上活性な化合物と一緒に、例
えば、・同時にまたはつづけて組合わせて共同投与して
もよい。有利には、本発明の化合物および他の活性化合
物または化合物類を単一医薬組成物に処方する。式（Ｉ
）の化合物とともに医薬組成物に含むことのできる化合
物の例は、交感神経作用アミン、例えば、インプレナリ
ン、イソエタリン、スルブタモール（ｓｕｌｂｕｔａｍ
ｏｌ）、フェニレフリンおよびエフェドリン、またはキ
サンチン誘導体、例えば、テオフィリンおよびアミノフ
ィリンのような気管支拡張薬、抗アレルギー薬、例えば
、ジナトリウムクロモグリケート（ｄｉｓｏｄｉｕｍｃ
ｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、ヒスタミンＨ１−拮抗薬、
血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、アンギオテンシン
変換酵素抑制薬、例えば、カプトグリル、抗狭心症薬、
例えば、硝酸インソルビド、トリ硝酸グリセリルおよび
テトラ硝酸ペンタエリトリトール、抗不整脈薬、例えば
、キニジン、プロ力インアミドおよびリグノカイン、カ
ルシウム拮抗薬、例えば、ベラパミルおよびニフェジピ
ン、チアジドまｔ；は関連化合物、例えば、ベンドロフ
ルアジド、クロロチアジド、クロロタリドン、ヒドロク
ロロチアジドのような利尿薬、および他の利尿剤、例え
ば、フルセミドおよびトリアムテレン、並びに鎮静薬、
例えば、ニトラゼパム、フルラゼパムおよびジアゼパム
である。
もう一つの態様において、本発明は、 ａ）式（ＩＩ）： ついては、式（■）： は前記と同じ、Ｒ１０は前記の基Ｒ２またはその先駆体
を意味する］ で示される化合物を環化するか、またはｂ）式（■）： じ］ で示される化合物を環化し、 ｃ）Ｒ”およびＲの両方が水素である化合物に［式中、
Ｒ１は前記と同じ］ で示される化合物をグリオキサールまたはその化学均等
物と反応させ、 ｄ）Ｒ”が６−ヒドロキシおよびＲが水素である化合物
については、前記式（ＩＶ）の化合物をクロラールまた
はその化学均等物と反応させ、ｅ）Ｒ”およびＲが両方
共ヒドロキシである化合物については、前記式（ＩＶ）
の化合物を、Ｌが脱離基である（ＣＯＬ　）、と反応さ
せ、その後、要すれば、基Ｒｌ　１１を基Ｒ２に変え、
所望により医薬上許容される塩を形成させることを特徴
とする式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容させる塩
の製造方法を提供する。
好適には、式（Ｕ）の化合物の環化は、アルカリ金属炭
酸塩まＩ；はトリエチルアミンのよ、うな塩基の存在下
、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまＩ；はＮ−
メチルピロリドンのような非プロトン性溶媒中、室温ま
Ｉ；は高温、例えば５０〜１７０℃、有利には反応混合
物の還流温度において実施される。好適には、Ｒ′はハ
ロゲン、例えば、ブロモまたはクロロである。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物は、酸まｔ；は塩基の
存在下、水性の炭素数１〜４のアルコール、水、トルエ
ン、ハロゲン含有炭化水素またはアセトニトリルのよう
な適当な溶媒中、高温、例えば５０〜１５０℃で加熱す
ることにより環化される。有利には、式（ＩＩＩ）の化
合物は、ピリジンまたは水酸化ナトリウムのような水性
塩基中、反応混合物の還流温度で加熱することにより環
化される。
好適には、式（ＩＶ）の化合物の酸付加塩（例えば、硫
酸塩または塩酸塩）を、水または炭素数ｌ〜４のアルカ
ノールまたはその混合物中、高温、例えば、４０〜１５
０℃、有利には反応混合物の還流温度にてグリオキサー
ル水和物またはクロラール水和物と反応させる。
好適には、式（ＩＶ）の化合物を、炭素数１〜４のアル
カノールまｔ；は炭素数１〜４のアルコキシ−炭素数１
〜４のアルカノールまたはその混合物のような溶媒中、
高温、例えば、４０〜１５０°Ｃ１有利には反応混合物
の還流温度にて、（ＣＯＬ　）。
と反応させる。好適には、Ｌはメトキシまたはエトキシ
のような炭素数１〜６のアルコキシまたはブロモまたは
クロロのようなハロゲンである。
Ｒ”が基Ｒ２についての先駆物質である例としては、Ｒ
Ｉｏがハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルチオ基で
ある場合である。かかる基は、炭素数１〜４のアルカノ
ールまたはピリジンのような適当な溶媒中、高温、例え
ば５０〜１２０℃にて、有利には圧力容器内でアミン、
ＨＮＲ４Ｒ’と反応させることにより−ＮＲ４Ｒ’基に
変えることができる。
Ｒ１が炭素数１〜６のアルキルチオである式（Ｉ）の化
合物は、酸化剤、例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香
酸のような少なくとも２当量のペルオキシ酸と反応させ
ることにより、Ｒ２が炭素数１〜６のアルキルスルホニ
ルである対応する化合物に適当に変えることができる。
Ｒ２が炭素数１〜６のアルキルスルホニルである式（Ｉ
）の化合物は、ハロゲン含有炭化水素またはトルエンの
ような適当な溶媒中、室温まｊ；は高温、例えば４０〜
１００℃にて、アミン、ＨＮＲ４Ｒ８と反応させること
により、Ｒ２が−ＮＲ４Ｒ’である対応する化合物に適
当に変えることができる。
Ｒ２が炭素数１〜６のアルキルスルホニルである式（Ｉ
）の化合物は、炭素数１〜６のアルカノール中、室温ま
たは高温、例えば４０〜１００°Ｃにて、炭素数１〜６
のアルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたは
エトキシドのようなアルカリ金属の炭素数１〜６のアル
フキシトと反応させることにより、Ｒ′が炭素数１〜６
のアルコキシである対応する化合物に適当に変えること
ができる。
Ｒ２が炭素数１〜６のアルキルチオである式（Ｉ）の化
合物は、ヒドラジンと反応させることにより、Ｒ２がヒ
ドラジノである対応する化合物に適当に変えることがで
きる。
Ｒ２がヒドラジノである式（１）の化合物は、酸化銀で
処理することにより　Ｒ２が水素である対応する化合物
に変えることができる。
Ｒ２が炭素数１〜６のアルコキシである式（Ｉ）の化合
物は　Ｒ２が炭素数１〜６のアルキルチオである式（１
）の化合物を、ナトリウムメトキシドまたはエトキシド
のようなアルカリ金属の炭素数１〜６のアルコキシドと
反応させることにより、適当に調製することができる。
Ｒ２が炭素数１〜６のアルコキシである式（１）の化合
物は、加水分解、例えば、塩酸で処理することによりＲ
ｚがヒドロキシである対応する化合物に変えることがで
きる。
Ｒ２がアミノである式（Ｉ）の化合物は、ホルミル化剤
まｌ；は炭素数２〜７のアルカノイル化剤と反応させる
ことにより、Ｒ２が−ＮＨＣＯＲ３である対応する化合
物に適当に変えることができる。
かかる試薬の例は、ギ酸、炭素数１〜６のアルキル・ホ
ルメート、ホルムアミド、無水酢酸、無水プロピオン酸
または塩化アセチルを包金する。
Ｒ１またはＲ５が炭素数ｌ〜６のアルキルチオによって
置換された炭素数１〜６のアルキルである式（Ｉ）の化
合物は、ペルオキシ酸、例えば、ｍ−クロロペルオキシ
安息香酸のような１当量の酸化剤と反応させることによ
り、Ｒ′またはＲ１が炭素数１〜６のアルキルスルフィ
ニルによって置換された炭素数１〜６のアルキルである
対応する化合物に適当に変えることができる。炭素数１
〜６のアルキルスルフィニル化合物も同様に、Ｒ４また
はＲ５が炭素数１〜６のアルキルスルホニルにより置換
された炭素数１〜６のアルキルである式（Ｉ）の化合物
に酸化することができる。
Ｒ’　ｔ　ｆニー　ハＲ’が−Ｃｏ、Ｒ’（Ｒ’１１炭
素数１〜６のアルキル）によって置換されｔ；炭素数１
〜６のアルキルである式ＣＩ）の化合物は、水性塩基、
例えば、水性水酸化ナトリウムと反応させることにより
適当に加水分解し、Ｒ′が水素である対応する化合物を
形成する。
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｖ）：［式中Ｒ１
は前記と同じ］ で示される化合物を式（■）： は前記と同じ１ で示される化合物と反応させることにより調製すること
ができる。
好適には　Ｌ２は炭素数１〜６のアルコキシまｔ；はハ
ロゲン、例えば、メトキシ、エトキシ、クロロまたはブ
ロモである。有利には、まず式（Ｖ）の化合物の酸付加
塩を、炭素数１〜４のアルカノール、アセトニトリルま
たはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、適当な
塩基、―えば、トリエチルアミン、ナトリウムアルコキ
シドまたは水素化ナトリウムで処理することにより、式
（Ｖ）の化合物の溶液を形成させ、ついで、該溶液を中
程度の温度、例えば０〜６０℃、有利には室温にて、式
（Ｖｌ）の化合物で処理し、式（ＩＩ）の化合物を得る
。好適な酸付加塩は、塩酸または硫酸のような無機酸、
あるいはメタンスルホン酸まｔ；はｐ−トルエンスルホ
ン酸のような強有機酸で形成される塩である。好適Ｉこ
は、式（ＩＩ）の化合物を単離し、ついで前記のように
環化する。また、式（１１）の化合物を単離しないで、
室温または高温、例えば４０−１７０°Ｃにて撹拌する
ことにより系内にて環化する。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（■）：る］ で示される化合物を、式（■）： ［式中、ＲＩＯおよび　　ニジ　　は前記と同じ］で示
される化合物と反応させることにより調製することがで
きる。
好適には　Ｌｍはクロロまたはブロモである。
好適には、式（■）の化合物を、トルエン、アセトニト
リルまｔ；はハロゲン含有炭化水素（例えば、クロロホ
ルムまたはジクロロメタン）のような適当な溶媒中、所
望によりピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基
の存在下、室温または高温、例えば、５０〜１００℃に
て、式（■）の化合物と反応させ、式（ｎｌ）の化合物
を形成する。該化合物は系内で環化しても、または単離
し、その後前記のように環化してもよい。
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物およびその酸付加塩は
公知であるか、または米国特許第３８１９６３１号の常
法により調製可能である。
式（Ｖｌ）、（■）および（■）の化合物は公知である
か、または当業者に公知の方法により調製することがで
きる。
例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（Ｊ、○ｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、上９，１６３３、（
１９５４）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー、１７．５４２、（１９５２）；ジャーナル・オ
プ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ　、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、７８．９７３、（１９５６
）；ケム・ベル（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）　、９６．２６
６、（１９６３）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
イエティ・パーキン・トランスアクンヨン（Ｊ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、）　ｌ
　　（６）、１５７４　（１９７９）；ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー、５０．２２９３〜２
２９８（１９８５）、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー、３７．３９５８（１９７２）、ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、３４．２１
０２（１９６９）、オーストラリアン・ジャーナル・オ
ブ・ケミストリー（Ａｕｓｔ、Ｊ　、Ｃｈｅｍ、）ｌ　
９７４．２７．　ｌ　７８１〜９０、オーストラリアン
・ジャーナル・オブ・ケミストリー１９７３、且、１６
８９およびジャーナル・ヘテロサイクリック・ケミスト
リー（Ｊ。
Ｈｅ１ｅｒｏｃｙｃ１．Ｃｈｅｍ、）　ｌ　９６８．５
　、５８１参照。
Ｒ２が−ＮＲ４Ｒ’まにはヒドラジノである式（１）の
化合物の医薬上許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合
物の対応する塩基から通常の方法にて調製してもよい。
例えば、該塩基を炭素数１〜４のアルカノール中、酸と
反応させてもよく、またはイオン交換樹脂を用いてもよ
い。式（１）の化合物の塩はイオン交換樹脂を用いて交
換してもよい。したがって、医薬上許容されない塩も、
医薬上許容される塩に変換できるために使用される。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、標
準方法、例えば式（Ｉ）の化合物の溶液を塩基溶液と反
応させることにより調製してもよい。
以下の生物学試験方法、データおよび実施例を本発明を
説明するのに供する。
気管支拡張−４ｎ　ｖｉｖ。
ダンキン、ハートレイ（Ｄｕｎｋｉｎ　Ｈａｒｔｌｅｙ
）系の雄のモルモット（体重５００〜６００ｇ）をサガ
タール（Ｓ　ａｇａｔａｌＸベンドパルビタール・す、
トリウム）を用いて麻酔した。古典的なコンツェシト・
ロッセル（Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ）法の変形
を用いて、気道抵抗を測定した（ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジカル・メソッズ（Ｊ　、Ｐｈａｒｍ、Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ）　、１３．３０９〜３１５．１９８５）。
Ｕ４６６１９である（９，１１−メタネオエポキシ−Ｐ
ＧＨ２）を、２゜５ｎｍｏｌ／分の速度で静脈に注入し
、この操作が、安定状態の気管支収縮（底部気道抵抗よ
り約１２０％増大）を引き起こした。試験化合物を、静
脈内ポーラス注射により投与し、つづいて気管支収縮の
ピーク抑制を記録した。
Ｕ４６６１９誘発気管支収縮を５０％まで減少させるの
に必要な化合物の投与量をＢＤ、。とじて与えた。実施
例１，２および９の化合物は、２゜８〜４．９μｍｏｌ
／ｋｇの範囲にてＢＤ、。値を有した。
これらの結果は、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて気管支収縮活
性であることを示す。
血管拡張−ｉｎ　ｖｉｖ。
雄のウィスター・ラット（Ｗｉｓｔａｒ　ｒａｔ）　Ｃ
体１３００ｇ）を、５−エチル−５−（１−メチルプロ
ピル）２−チオバルビンール酸ナトリウム／ナトリウム
・ベンドパルビトン混合物（各々、６２．５．２２゜５
ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内にて麻酔した。気管内にカニユー
レを挿入し、該ラットは自発的に０２に富んだ空気（５
ｍ１１分）を呼吸した。血圧を頚動脈から記録し、化合
物投与のために頚静脈内にカニユーレを挿入した。電気
毛布を用いて動物の体温を３７℃に維持しＩ；。腹部大
動脈を、工大静脈から遠位方向の腎動脈まで分離し、中
央にカニユーレを挿入し、一定圧力での後締の末端への
潅流用に潅流ポンプに血液を供給した。０．９％塩化ナ
トリウム溶液に溶かし、ｐＨを７．４に調整した５％ウ
シ血清アルブミンで、潅流サーキットをプライムした。
最初に、ポンプ速度をｌＯと１５ｍＬ’分の間にセット
し、後締潅流圧を体循環の圧力に合わせた。−旦セット
すると、該圧力は残りの試験中、変えないままであった
。ポンプ速度（後締の血流に等しい）の変化を用いて、
後締の血管抵抗における変化を評価した。すべての化合
物はポーラス１．ｖ、とじて投与した。実施例１２の化
合物は、ｌＯμｍｏｌ／ｋｇの投与量にて後締の血流を
３８％増大さ、せた。
抗アレルギー活性 雄のダンカフｅハートレイ（Ｄｕｎｃａｎ　Ｈａｒｔｌ
ｅｙ）のモルモット（２５０〜３００ｇ）を、５　Ｑ　
ｒｎｇ、ｍＱ−’ｉ、ｐ、２ｍ１２の腹腔内注射および
Ｑ　、　２ｍＱ　ｓ、ｃ、によりオポアルブミンに対し
て感作させた。３週間後、それらを６０　ｍｙ、ｋｆ’
のナトリウム・ペンタバルビトンで麻酔した。気管内に
カニユーレを挿入し、該動物を１分間に付き４０呼吸数
の速度で、かつ１６朋Ｈ９の初期気管膨張圧で呼吸させ
た。呼吸サーキットのサイドアームに連結した変換器に
より、気管膨張圧を測定した。血圧測定のため、頚動脈
内にカニユーレを挿入し、シグナルを用いて瞬間速度計
を作動させた。薬剤およびアレルゲンを投与するために
、頚静脈内にカニユーレを挿入した。手術後、動物を安
静にし、ポーラスで薬剤を腹腔内投与した。つづいて、
薬剤処理の２．１５または３０分後のいずれかにて、抗
原攻撃としてオポアルブミン１ｍｇ、ｋｇ−’を静脈内
注射し、ビーク気管支収縮剤応答を記録した。対照群に
は、オポアルブミンのみを与えた。１モルモット当たり
ｌのオポアルプミン攻撃を用い、各時点で試験数（ｎ）
は６とした。気管膨張圧の％増加を計算した。抗アレル
ギー活性を示す以下の結果が得られに。
実施例　投与量　　薬剤投与３０分後の対照の番号　μ
ｍｏｌ／ｋｇ　　気管支収縮剤応答の％抑制御　　　２
８　　　　　　　９ ホスホジェステラーゼ活性 欧州特許公開明細書第２９３０６３号に記載の操作を用
い、カルモジュリン不感性サイクリックＧＭＰホスホジ
ェステラーゼの抑制剤としての本発明の化合物の活性を
測定した。実施例１〜４．６．７．１０，１１および実
施例１３〜２０の化合物は、０．５５〜１１．３８μＭ
の範囲にてＩＣ５ｏ値（酵素活性の５０％抑制に要する
抑制剤の濃度）を有していた。本発明の化合物は、サイ
クリックＡＭＰホスホジェステラーゼを抑制しないとい
う点で選択的であるという利点を有する（タイプＩ目）
。
実施例１ ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［２’、３−ｄ
］ピリミド−４（３Ｈ）−オン ａ）アセトニトリル７．５−中、塩化２−プロポキシベ
ンゾイル０．９９　ｇの溶液を、アセトニトリル７．５
−中、２−アミノニコチンアミド０．６９ｇ８よびトリ
エチルアミン０．５１ｇの冷却（０℃）した撹拌混合物
に、５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温にて
１．５時間撹拌し、夜装置し、ついで減圧下にて蒸発乾
固した。残渣を水で洗浄し、固体１．６３ｇを得、それ
をメタノールから２回再結晶し、２−（２−プロポキシ
ベンズアミド）ニコチンアミド０．９２ｇを得た。融点
１８１〜１８４℃。
ｂ＞　２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍ１２中、２−（２−
プロポキシベンズアミド）ニコチンアミド０．７７ｇお
よびピリジン０．８艷の撹拌混合物を、３０分間加熱還
流した一冷却した反応混合物を２Ｎ塩酸で中和し、沈澱
物を得、２−（２−プロポキシベンズアミド）ニコチン
アミド０．１　ｇから同様に調製した別の沈澱物と一緒
にし、エタノール−エーテルから再結晶し、白色針状晶
０．６５　ｇを得、それを水で洗浄し、表記化合物０．
５５　ｇを得た。
融点１１０〜ｌ１１’ｃ！。
実施例２ ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［３，４−ｄ］
ピリミド−４（３Ｈ）−オン ａ）アセトニトリル１５ｍ１２中、塩化２−プロポキシ
ベンゾイル０．９９ｇ、３−アミノイソニコチンアミド
０．６９ｇＨよびトリエチルアミン０．５１ｇの実施例
１ａ）の反応と類似する方法にて、粗製生成物１．４５
ｇを得、それをメタノールから再結晶し、３−（２−グ
ロポキ・ジベンズアミド）イソニコチンアミド０．７３
　ｇを得た。融点２１４〜７°Ｃ０ ｂ）３−（２−プロポキシベンズアミド）イソニコチン
アミド０．７２　ｇの実施例１ｂ）の環化と類似する方
法にて、粗製生成物を得、それをエタノール−水から再
結晶し、表記化合物０．４４ｇを得た。
融点１８１〜１８３°Ｃ０ 実施例３ ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］
ピリミド−４（３Ｈ）−オン ａ）アセトニトリル１２＋ｎ１２中、塩化２−プロポキ
シベンゾイル０．７９ｇ、４−アミノニコチンアミド０
．５５ｇおよびトリエチルアミン０．４０ｇの実施例１
ａ）の反応と類似する方法にて、粗製生成物を得、それ
をエタノール−エーテルから再結晶し、４−（２−プロ
ポキシベンズアミド）ニコチンアミド０．５３ｇを得Ｉ
；。融点１６４〜１６６℃。
ｂ）４−（２−プロポキシベンズアミド）ニコチンアミ
ド０．５２ｇの実施例１ｂ）の環化と類似する方法にて
、粗製生成物を得、それをエタノール−水から再結晶し
、表記化合物０．４５ｇを得た。
融点１３５〜１３６℃。
実施例４ ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］
ピリミド−４（３Ｈ）−オン ａ）アセトニトリル１５ｍ１２中、塩化２−プロポキシ
ベンゾイル０．９９ｇ、３−アミノピコリンアミド０．
６９ｇおよびトリエチルアミン０．５１ｇの実施例１ａ
）の反応と類似する方法にて、粗製生成物を得、それを
メタノールから再結晶し、３−（２−プロポキシベンズ
アミド）ピコリンアミド０゜９１ｇを得た。融点１１６
〜１１８°Ｃ０ｂ）３−（２−プロポキシベンズアミド
）ピコリンアミド０．９０ｇの実施例１ｂ）の環化と類
似する方法にて、粗製生成物を得、それをエタノール−
水から再結晶し、表記化合物０．２８ｇを得た。
融点１２６〜１２７°Ｃ０母液を減圧下にて蒸発乾固し
、残渣をエタノール−水から再結晶し、さらに表記化合
物試料０．４６　ｇを得た。融点１２５〜１２６．５°
Ｃ０ 実施例５ ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−４（３Ｈ
）−オン 硫酸４，５−ジアミノ−２−（２−プロポキシフェニル
）ピリミジン−６−オン１．２５ｇ、グリオキサール水
和物０．４ｇ、水６２．５−およびｎ−ブタノール１ｍ
１２の撹拌混合物を１時間加熱還流し、粗製生成物０．
９７ｇを得、それを収集し、水で洗浄した′。該粗製生
成物を同様に調製した別の試料０゜１２ｇと一緒にし、
シリカカラムからクロロホルムで溶出した。生成物を含
有するフラクションを合し、減圧下にて蒸発させ、固体
０．９６ｇを得、それをエタノール−水から再結晶し、
表記化合物０．８ｇを得た。融点１７７．５〜１７８．
５°Ｃ０実施例６ ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−４，６（
３Ｈ，５Ｈ）−ジオン ５０％水性メタノールｌ〇−中、フローラル水和物１．
７４ｇの溶液を、５０％水性メタノール６０ｍ１２中、
硫酸４，５−ジアミノ−２−（２−プロポキシフェニル
）ピリミジン−６−オン１．８９ｇの撹拌溶液に、８０
℃にて１０分間にわたって加え、反応混合物を８０°Ｃ
にて１．５時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し
、橙褐色固体を除去し、それを捨てた。濾液を一夜放置
した後、粗製固体生成物０．９６　ｇを得、それを収集
し、希水性炭酸水素カリウムおよび水で洗浄した。該粗
製生成物を同様に調製した他の試料０．２０　ｇと一緒
に、クロロホルムでシリカカラムから溶出した。生成物
を含有する合したフラクションを、減圧下にて蒸発させ
、固形物０．５４　ｇを得、それをアセトニトリルから
再結晶し、表記化合物０．３９ｇを得た。融点２３２〜
２３３．５°Ｃ０ 実施例７ ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−４，６゜
７（３Ｈ，５Ｈ，８Ｈ）−トリオン メトキシエタノール１０＋ｎｆ２中、硫酸４．５−ジア
ミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−６
−オン１．ｏｇ、トリエチルアミン０．４２＋ｎ１２お
よび蓚酸ジエチル１．２＋ｎ１２の撹拌混合物を、７時
間加熱還流した。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、沈
澱物を収集し、水およびエタノールで洗浄し、粗製生成
物０．７０　ｇ（融点３１２〜３１５℃）を得た。該粗
製生成物を同様に調製した別の試料０゜３４ｇと一緒に
、ジメチルホルムアミドから２回再結晶し、表記化合物
０．４０ｇを得た。融点３２０〜３２］’Ｃ。
実施例８ ５．６−シヒドロー３−メチルチオ−５−オキソ−７−
（２−プロポキシフェニル）ピリミド［５，４−ｅｌ［
ｌ。
２．４コトリアジン ａ）エタノール中、２−プロポキシベンズアミジン（エ
タノール５０ｍ１２中のナトリウム０．２８ｇと２−プ
ロポキシベンズアミジン塩酸塩２．６３　ｇとから調製
）の濾過溶液を、エタノール５０ｍ１２中、３−クロロ
−６−メチルチオ−１，２，４−１−リアジン−５−カ
ルボン酸エチル２．６ｇの撹拌冷却溶液に加えた。１時
間後、温度を室温にまで上げ、さらに１時間撹拌し、つ
いで濾過し、６−クロロ−３−メチルチオ−５−（２−
プロボキシベンズアミジノ力ルポニル）−１，２，４−
トリアジン３．４５ｇを得た。
融点２２９〜２３０℃。
ｂ）前記（ａ）からの生成物３．４５　ｇ、炭酸カリウ
ム１．３ｇおよびジメチルホルムアミド２００１Ｔ１１
２の撹拌混合物を、１５０°Ｃにて６．５時間加熱した
。炭酸カリウム１．３ｇを加え、混合物をさらに２時間
加熱した。水１５０ｍ１２を、蒸発後の残渣に加え、混
合物を酢酸で酸性化し、５，６−シヒドロー３−メチル
チオ−５−オキソ−７−（２−プロポキシ７　ｘ−ル）
ピリミド［５，４−ｅｌ［１，２，４］トリアジン２．
８８　ｇを得た。融点１９５〜１９７℃。エタノールか
ら再結晶し、純粋な生成物を得た。融点２２４〜２２５
℃。
実施例９ ３−アミノ−５，６−シヒドロー５−オキソ−７−（２
−プロポキシフェニル）ピリミド［５，４−ｅＨｌ　、
２゜４１トリアジン ５．６−シヒドロー３−メチルチオ−５−オキソ−７−
（２−プロポキシフェニル）ピリミド［５，４−ｅｌ［
１゜２．４１トリアジン０．７ｇを、圧力容器中、１０
０°Ｃにてエタノール性アンモニア５０ｍ１２と共に、
３０時間加熱した。冷却混合物を濾過し、粗製生成物０
．２１ｇを得、それをエタノールから再結晶し、純粋な
表記化合物を得た。融点３２２〜３２５℃。
実施例１０ ３−メチルアミノ−５，６−シヒドロー５−オキソ−７
−（２−プロポキシフェニル）ピリミド［５，４−ｅｌ
［１，２，４］）リアジン ５．６−シヒドロー３−メチルチオ−５−オキツー７−
（２−プロポキシフェニル）ピリミド［５，４−ｅｌ［
１゜２．４］トリアジン３４０ｍｇを、圧力容器（１７
２ＫＰａ）中、７０℃にて１０時間、工業変性アルコー
ルのメチルアミン溶液（３３％、１５＋ｎＱ）テ処理し
ｔ；。冷却反応混合物を減圧下にて蒸発させ、黄色固体
２９０ｍｇを得、それをエタノール、ついでアセトニト
リルから再結晶し、表記化合物１２０ｍｇを得た。融点
；２６０℃以上にて分解する。
実施例１１ ３−メトキシ−５，６−シヒドロー５−オキソ−７−（
２−プロポキシフェニル）ピリミド［５，４−ｅｌ［１
，２゜４〕トリアジン メタノール５０ｍ１Ｘ中、５．６−シヒドロー３−メチ
ルチオ−５−オキソ−７−（２−プロポキシフェニル）
ピリミド［５，４−ｅｌ［ｌ　、２．４］トリアジン０
．８０ｇおよびナトリウムメトキシド（ナトリウム０゜
２８ｇとメタノールから調製）の撹拌混合物を、１．５
時間加熱還流した。冷却反応混合物を、氷酢酸０．７ｍ
ｌ＋を加えることにより中和し、黄色沈澱物０．６３　
ｇを得、それをメタノールから再結晶し、表記化合物０
．４７ｇを得た。融点２２１〜２２２°Ｃ０ 実施例１２ ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフ
ェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ［
１，２，４１トリアジン ２−プロパツール５０＋ｎ１２中、２−プロポキシベン
ズアミジン（その塩酸塩２．９ｇから調製）の溶液を、
２℃にて、２−プロパツール１００ＩＴ１１２中、３−
メチルチオ−５−クロロ−６−カルポエトキシー１，２
゜４−トリアジン２．０８ｇの溶液に加えた。混合物を
２℃にて２時間撹拌し、室温にて一夜放置し、ついで３
時間加熱還流した。蒸発後の残液をクロロホルムに溶か
し、該溶液を希塩酸で洗浄した。
クロロホルムを蒸発させ、残渣をエタノールで処理し、
固形物０．２ｇを得、それをエタノールから再結晶し、
３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフ
ェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ［
１，２，４］トリアジン０．１２ｇを得た。
融点２４７〜２４９°Ｃ０ 実施例１３ ３−アミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェニ
ル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ［１，
２゜４］トリアジン 実施例１Ｏに記載の方法と同様の方法にて、３−メチル
チオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェニル）−
７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ［１，２゜４
］トリアジン１．４２ｇを、エタノール性アンモニア７
０艷と２０時間反応させ、粗製表記化合物０．８０　ｇ
を得、それを同様に調製した別の試料０．１７ｇと一緒
にエタノールから再結晶し、表記化合物０．５４ｇを得
た。融点２５５〜２５６ｏ０ 実施例１４ ３−メチルアミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキシ
フェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−１ｅ
］Ｎ、２．４］トリアジン ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフ
ェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ［
１，２，４］トリアジン２．０ｇを、圧力容器中、７５
℃にて２０時間、工業変性アルコールのメチルアミン溶
液（３３％、３０ｍ１２）で処理した。冷却反応混合物
を減圧下にて蒸発させ、油状固形物を得、それをクロロ
ホルムに溶かした。有機溶液を水で洗浄し、乾燥し、減
圧下にて蒸発させ、黄色油状固形物を得、それをクロロ
ホルム／メタノール（５％）でシリカカラムから溶出し
た。生成物を含有する７ラクシヨンを合し、減圧下にて
蒸発させ、黄色固体１８０ｍｇを得、それを同様に調製
した別の試料５０ｍｇと一緒にエタノールから再結晶し
、表記化合物１４０ｍｇを得た。融点２６１〜２６３Ｃ
０ 実施例１５ ３−メトキシ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェ
ニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ［１
，２゜４］トリアジン 実施例１１と同様の方法において、３−メチルチオ−８
−オキソ−６−（２−プロポキシフェニル）−７゜８−
ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ［１，２，４］トリア
ジン０．５ｇを、ナトリウムメトキシド（ナトリウム０
．１７ｇとメタノールから調製）と共に３時間処理し、
表記化合物０．３４ｇを得た。融点２３４〜２３５°Ｃ
（メタノールから再結晶）。
実施例１６ ３．８−ジオキソ−６−（２−プロポキシフェニル）−
３，４，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｅｌ
［１，２，４１トリアジン メタノール５０Ｍ１中、３−メチルチオ−８−オキソ−
６−（２−プロポキシフェニル）−７，８−ジヒドロピ
リミド［４，５−ｅｌ［ｌ　、２．４］トリアジン０．
５ｇおよびナトリウムメトキシド（ナトリウム０．１７
ｇとメタノールから調製）の撹拌混合物を、３時間加熱
還流した。冷却反応混合物を減圧下にて蒸発させ、黄色
固体を得、それを水に溶かし、２Ｎ塩酸で酸性化し、黄
色固体４２０ｍｇを得、それをジメチルホルムアミドか
ら再結晶し、表記化合物０．１６ｇを得た。融点２９８
〜２９９°Ｃ０実施例１７ ３−ジメチルアミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキ
シフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅ
ｌ［ｌ、２．４］１−リアジン ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフ
ェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ［
１，２，４］トリアジン０．６ｇを、圧力容器中、１０
０°Ｃにて２４時間、工業変性アルコールのジメチルア
ミンの溶液（３３％、２０ｍＱ）で処理した。
冷却した反応混合物を減圧下にて蒸発させ、黄色の固体
残液を得、それを若水性水酸化ナトリウムに溶かし、濾
過した。濾液を２．３滴の濃塩酸で酸性化し、黄色の沈
澱物を得、それを収集し、水で洗浄し、メタノールから
再結晶し、表記化合物０．４４ｇを得た。融点２５７．
５〜２５９°Ｃ０実施例１８ ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−アリルオキシ
フェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅｌ
［１，２，４］トリアジン アセトニトリル３〇−中、３−メチルチオ−５−クロロ
−６−カルポエトキシー１．２．４−トリアジン（還流
下、３−メチルチオ−５−オキソ−６−カルポエトキシ
ー４．５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン１゜５ｇ
を塩化チオニル３０ｍ１２と一緒に２時間加熱し、その
後、塩化チオニルを除去することにより調製）の冷却（
５℃）溶液を、アセトニトリル５〇−中、２−アリルオ
キシベンズアミジン塩酸塩２．２３　ｇおよびトリエチ
ルアミン１．０６ｇの冷却撹拌混合物に加えた。混合物
を冷却（０〜５℃）しながら１５分間撹拌し、ついでさ
らにトリエチルアミン０．７１ｇを加え、反応混合物を
室温にて２時間撹拌し、−夜装置した。黄色沈澱物を収
集し、水で洗浄し、アセトニトリル、ついでアセトニト
リル／エタノール（５０％）から再結晶し、表記化合物
０．３５ｇを得た。融点２３８〜２３９℃、。
実施例１９ ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−インブトキシ
フェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５〜ｅ］
［１，２，４コトリアジン 実施例１８と同様の方法にて、３−メチルチオ−５−ク
ロロ−６−カルポエトキシー１．２．４−トリアジン（
３−メチルチオ−５−オキソ−６−カルポエトキシー４
．５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン１．５ｇから
調製）を、２−イソブトキシベンズアミジン塩酸塩２．
３７　ｇおよびトリエチルアミン１．７５ｇと反応させ
、粗製表記化合物１．７１ｇを得た。
これをアセトニトリルから再結晶し、ついでクロロホル
ムに溶かし、有機溶液を２Ｎ塩酸で２回洗浄し、減圧下
にてクロロホルムを除去し、残渣をエタノールから２回
再結晶し、表記化合物０．３２ｇを得た。融点２３７〜
２３８°Ｃ０実施例２０ ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−シクロプロピ
ルメトキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４
，５−ｅ］［１，２，４１トリアジン実施例１８と同様
の方法にて、３−メチルチオ−５−クロロ−６−カルポ
エトキシー１．２．４−トリアジン（３−メチルチオ−
５−オキソ−６−カルポエトキシー４．５−ジヒドロ−
１，２，４−トリアジン１．５ｇから調製）を、２−シ
クロプロポキシベンズアミジン塩酸塩２．３５　ｇおよ
びトリエチルアミン１．７５ｇと反応させ、黄色固体１
．３１ｇを得、それをアセトニトリル、ついでアセトニ
トリル／エタノール（５０％）から再結晶し、表記化合
物０．７０ｇを得た。融点２３５〜２３６℃。
実施例２１ ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−メトキシ７エ
二ル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅ］［１
，２゜４］トリアジン アセトニトリル１７−中、２−メトキシベンズアミジン
（その塩酸塩１．９７ｇから調製）の冷却（０℃）溶液
を、アセトニトリル１７−中、３−メチルチオ−５−ク
ロロ−６−カルポエトキシー１．２．４−トリアジン（
３−メチルチオ−５−オキソ−６−カルポエトキシー４
．５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン１゜０８ｇお
よび塩化チオニル２０ｍ１２から調製）の冷却溶液に加
えた。トリエチルアミン０．５１ｇを加え、反応混合物
を冷却（０°Ｃ）シながら１時間、ついで室温にて１７
時間撹拌し、黄色固体を得、それをアセトニトリルおよ
びエーテルで洗浄し、粗製表記化合物１．３９ｇを得Ｉ
；。この試料０．３５ｇを沸騰メタノールで２回洗浄し
、表記化合物０．２５ｇを得ｔ；。融点２６７．５〜２
６８．５℃。
残りの化合物１．０４ｇを同様に沸騰メタノールで処理
し、表記化合物０．９１ｇを得た。融点２６６〜２６８
℃。
実施例２２ 経口投与用の医薬組成物を以下の配合により調製する： ％ｗ／ｗ ２−（２−プロポキシフェ ニル）ピリド［２，３−ｄ］ピ　　０．５　３．０　７
．１４リミドー４　（３Ｈ）−オン 大豆油中、２％ｗ／ｗ 大豆レシチン　　　　　　９０．４５　８８．２　８４
．４１水素添加植物シヨート ニングおよび密ろう　　　　９．０５　８．８　８．４
５ついで処方物を個々のソフトゼラチンカプセルに充填
する。
実施例２３ 非経口投与用の医薬組成物は、実施例９の表記化合物０
．０２ｇを、ポリエチレングリコール３００（２５ｍ１
２）に加熱しながら溶かすことにより調製する。ついで
、この溶液を注射Ｐｈ、Ｅｕｒ、用に水で１ＯＯ−に希
釈する。ついで、該溶液を０゜２２ミクロンの膜フィル
ターを介する濾過により滅菌し、滅菌コンテナーに密封
する。
特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、▲数式、化学式、表等があります▼は式（ａ）
    、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ
    ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
    式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ
    ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化
    学式、表等があります▼（ｆ）▲数式、化学式、表等が
    あります▼（ｇ） で示される環、 Ｒ＾１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアル
    ケニル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数１〜６
    のアルキルまたは１〜６個のフルオロ基により置換され
    た炭素数１〜６のアルキル、Ｒ＾２は炭素数１〜６のア
    ルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素
    数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、水素、ヒドラジノ
    、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、−ＮＨＣＯＲ＾
    ３または−ＮＲ＾４Ｒ＾５、Ｒ＾３は水素または炭素数
    １〜６のアルキル、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれらが結合
    する窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、
    ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ環
    を形成するか、またはＲ＾４およびＲ＾５は独立して、
    水素または所望により−ＣＦ＿３、フェニル、−Ｓ（Ｏ
    ）＿ｎ−炭素数１〜６のアルキル（ｎは０、１または２
    ）、−ＯＲ＾６、−ＣＯ＿２Ｒ＾７または−ＮＲ＾８Ｒ
    ＾９により置換されていてもよい炭素数３〜５のシクロ
    アルキルまたは炭素数１〜６のアルキル（ただし、窒素
    原子に隣接する炭素原子は−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−炭素数１〜
    ６のアルキル、−ＯＲ＾６または−ＮＲ＾８Ｒ＾９基に
    より置換されていない）、Ｒ＾６ないしＲ＾９は独立し
    て水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒは水素および
    Ｒ＾２がヒドロキシである場合、ヒドロキシとすること
    もできる］で示される化合物またはその医薬上許容され
    る塩。
  2. （２）Ｒ＾１が炭素数２〜５のアルキルである請求項（
    １）記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＾１がｎ−プロピルである請求項（１）記載の
    化合物。
  4. （４）Ｒ＾２が炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１
    〜６のアルキルスルホニルまたは炭素数１〜６のアルコ
    キシである請求項（１）〜請求項（３）記載のいずれか
    １つの化合物。
  5. （５）Ｒ＾２が水素、ヒドロキシまたはヒドラジノであ
    る請求項（１）〜請求項（３）記載のいずれか１つの化
    合物。
  6. （６）Ｒ＾２がフェニルまたは炭素数１〜６のアルキル
    である請求項（１）〜請求項（３）記載のいずれか１つ
    の化合物。
  7. （７）Ｒ＾２が−ＮＨＣＯＲ＾３または−ＮＲ＾４Ｒ＾
    ５である請求項（１）〜請求項（３）記載のいずれか１
    つの化合物。
  8. （８）▲数式、化学式、表等があります▼が下位式（ａ
    ）で示される基である請求項（１）〜請求項（７）記載
    のいずれか１つの化合物。
  9. （９）▲数式、化学式、表等があります▼が下位式（ｂ
    ）で示される基である請求項（１）〜請求項（７）記載
    のいずれか１つの化合物。
  10. （１０）▲数式、化学式、表等があります▼が下位式（
    ｃ）で示される基である請求項（１）〜請求項（７）記
    載のいずれか１つの化合物。
  11. （１１）▲数式、化学式、表等があります▼が下位式（
    ｄ）で示される基である請求項（１）〜請求項（７）記
    載のいずれか１つの化合物。
  12. （１２）▲数式、化学式、表等があります▼が下位式（
    ｅ）で示される基である請求項（１）〜請求項（７）記
    載のいずれか１つの化合物。
  13. （１３）▲数式、化学式、表等があります▼が下位式（
    ｆ）で示される基である請求項（１）〜請求項（７）記
    載のいずれか１つの化合物。
  14. （１４）▲数式、化学式、表等があります▼が下位式（
    ｇ）で示される基である請求項（１）〜請求項（７）記
    載のいずれか１つの化合物。
  15. （１５）２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［２，
    ３−ｄ］ピリミド−４（３Ｈ）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［３，４−ｄ］
    ピリミド−４（３Ｈ）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］
    ピリミド−４（３Ｈ）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］
    ピリミド−４（３Ｈ）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−４（３Ｈ
    ）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−４，６（
    ３Ｈ，５Ｈ）−ジオン、 ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−４，６，
    ７（３Ｈ，５Ｈ，８Ｈ）−トリオン、 ５，６−ジヒドロ−３−メチルチオ−５−オキソ−７−
    （２−プロポキシフェニル）ピリミド［５，４−ｅ］［
    １，２，４］トリアジン、 ３−アミノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−７−（２
    −プロポキシフェニル）ピリミド［５，４−ｅ］［１，
    ２，４］トリアジン、 ３−メチルアミノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−７
    −（２−プロポキシフェニル）ピリミド［５，４−ｅ］
    ［１，２，４］トリアジン、 ３−メトキシ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−７−（
    ２−プロポキシフェニル）ピリミド［５，４−ｅ］［１
    ，２，４］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフ
    ェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅ］［
    １，２，４］トリアジン、 ３−アミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェニ
    ル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅ］［１，
    ２，４］トリアジン、 ３−メチルアミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキシ
    フェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅ］
    ［１，２，４］トリアジン、 ３−メトキシ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェ
    ニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅ］［１
    ，２，４］トリアジン、 ３，８−ジオキソ−６−（２−プロポキシフェニル）−
    ３，４，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｅ］
    ［１，２，４］トリアジン、 ３−ジメチルアミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキ
    シフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅ
    ］［１，２，４］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−アリルオキシ
    フェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅ］
    ［１，２，４］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−イソブトキシ
    フェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅ］
    ［１，２，４］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−シクロプロピ
    ルメトキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［４
    ，５−ｅ］［１，２，４］トリアジンまたは３−メチル
    チオ−８−オキソ−６−（２−メトキシフェニル）−７
    ，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］
    トリアジンまたはその医薬上許容される塩である請求項
    （１）記載の化合物。
  16. （１６）医薬として使用する請求項（１）〜請求項（１
    ５）記載のいずれか１つの化合物。
  17. （１７）請求項（１）〜請求項（１５）記載のいずれか
    １つの化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組
    成物。
  18. （１８）ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｌ＾１は置換可能な基、Ｒ＾１および▲数式、
    化学式、表等があります▼は請求項（１）の記載と同じ
    、Ｒ＾１＾０は請求項（１）に記載されている基Ｒ＾２
    またはその先駆体を意味する］で示される化合物を環化
    するか、またはｂ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾１＾０および▲数式、化学式、表
    等があります▼は前記と同じ］で示される化合物を環化
    し、 ｃ）Ｒ＾２およびＲの両方が水素である化合物について
    は、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾１は前記と同じ］ で示される化合物をグリオキサールまたはその化学均等
    物と反応させ、 ｄ）Ｒ＾２が６−ヒドロキシおよびＲが水素である化合
    物については、前記式（IV）の化合物をクロラールまた
    はその化学均等物と反応させ、 ｅ）Ｒ＾２およびＲが両方共ヒドロキシである化合物に
    ついては、前記式（IV）の化合物を、Ｌが脱離基である
    （ＣＯＬ）＿２と反応させ、その後、要すれば、基Ｒ＾
    １＾０を基Ｒ＾２に変え、所望により医薬上許容される
    塩を形成させることからなる請求項（１）記載の化合物
    またはその医薬上許容させる塩の製造方法。
  19. （１９）請求項（１８）記載の式（II）の化合物。
  20. （２０）請求項（１８）記載の式（III）の化合物。
JP1155560A 1988-06-16 1989-06-16 縮合ピリミジン誘導体およびその製造方法 Expired - Lifetime JP2815617B2 (ja)

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