JP2815617B2 - 縮合ピリミジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

縮合ピリミジン誘導体およびその製造方法

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JP2815617B2 JP1155560A JP15556089A JP2815617B2 JP 2815617 B2 JP2815617 B2 JP 2815617B2 JP 1155560 A JP1155560 A JP 1155560A JP 15556089 A JP15556089 A JP 15556089A JP 2815617 B2 JP2815617 B2 JP 2815617B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は縮合ピリミジン誘導体、それらの製造方法、
それらの製造における中間体、治療薬としてのそれらの
使用およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発
明の化合物はカルモジュリン不感性サイクリックGMPホ
スホジエステラーゼの抑制剤であり、このような抑制剤
が有利であると考えられるかかる症状の撲滅に使用され
る。それらは気管支拡張薬であり、したがって、喘息お
よび気管支炎のような慢性の可逆的閉塞肺疾患を治療す
るのに用いられる。本発明のいくつかの化合物は抗アレ
ルギー性活性を有し、したがってアレルギー性喘息、ア
レルギー性鼻炎、じんま疹および感応性腸症候群のよう
なアレルギー性疾患を撲滅するのに有用である。さら
に、本発明の化合物は血管拡張薬であり、したがってア
ンギナ、高血圧症およびうっ血性心不全を撲滅するのに
有用である。
発明の開示 したがって、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 は下位の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、
（ｆ）または（ｇ）： で示される環、 R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
ル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数１〜６のア
ルキルまたは１〜６個のフルオロ基により置換された炭
素数１〜６のアルキル、R2は炭素数１〜６のアルキルチ
オ、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６
のアルコキシ、ヒドロキシ、水素、ヒドラジノ、炭素数
１〜６のアルキル、フェニル、−NHCOR3または−NR
4R5、R3は水素または炭素数１〜６のアルキル、R4およ
びR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリ
ジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノ
またはピペラジノ環を形成するか、またはR4およびR5は
独立して、水素または所望により−CF3、フェニル、−
Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル（ｎは０、１また
は２）、−OR6、−CO2R7または−NR8R9により置換され
ていてもよい炭素数３〜５のシクロアルキルまたは炭素
数１〜６のアルキル（ただし、窒素原子に隣接する炭素
原子は−Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル、−OR6
または−NR8R9基により置換されていない）、R6ないしR
9は独立して水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒは
水素およびR2がヒドロキシである場合、ヒドロキシとす
ることもできる］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
する。
好適には、R1は炭素数２〜６のアルキル、例えば、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルまたはペンチルである。
好適には、R1は炭素数３〜５のアルケニル、例えば、
プロペニル、ブテニルまたはペンテニルである。
好適には、R1はシクロプロピルメチルである。
１〜６個のフルオロ基により置換された炭素数１〜６
のアルキルの例は−CF3、−CH2CF3または−CF2CHFCF3を
包含する。
好ましくは、R1はｎ−プロピルである。
好適には、R2は炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数
１〜６のアルキルスルホニルまたは炭素数１〜６のアル
コキシ、例えば、メチルチオ、エチルチオ、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキシまたは
プロポキシである。
好適には、R2はヒドロキシ、水素またはヒドラジノで
ある。
好適には、R2はフェニルまたは炭素数１〜６のアルキ
ル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルである。
好適には、R2は−NHCOR3、例えば、ホルムアミドまた
はアセトアミドである。
好適には、R2は−NR4R5、例えば、アミノ、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、シクロプロピ
ルアミノ、モルホリノ、2,2,2−トリフルオロエチルア
ミノ、フェネチルアミノ、３−メチルチオプロピルアミ
ノ、３−メチルスルフィニルプロピルアミノ、３−メチ
ルスルホニルプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルア
ミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシ
プロピルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、Ｎ−エ
チル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２−アミ
ノエチルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、エ
トキシカルボニルメチルアミノ、カルボキシメチルアミ
ノ、２−エトキシカルボニルエチルアミノまたは２−カ
ルボキシエチルアミノである。
好適には、 は下位式（ａ）の基、したがって、ピリド［2,3−ｄ］
ピリミジン環系を形成する。
好適には、 は下位式（ｂ）の基、したがって、ピリド［3,4−ｄ］
ピリミジン環系を形成する。
好適には、 は下位式（ｃ）の基、したがって、ピリド［3,4−ｄ］
ピリミジン環系を形成する。
好適には、 は下位式（ｄ）の基、したがって、ピリド［3,2−ｄ］
ピリミジン環系を形成する。
好適には、 は下位式（ｅ）の基、したがって、プテリジン環系を形
成する。
好適には、 は下位式（ｆ）の基、したがって、ピリミド［5,4−
ｅ］［1,2,4］トリアジン環系を形成する。
好適には、 は下位式（ｇ）の基、したがって、ピリミド［4,5−
ｅ］［1,2,4］トリアジン環系を形成する。
本発明の個々の化合物は： ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［2,3−ｄ］
ピリミド−４（3H）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［3,4−ｄ］
ピリミド−４（3H）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［4,3−ｄ］
ピリミド−４（3H）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［3,2−ｄ］
ピリミド−４（3H）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−４（3
H）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−4,6（3
H,5H）−ジオン、 ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−4,6,7
（3H,5H,8H）−トリオン、 5,6−ジヒドロ−３−メチルチオ−５−オキソ−７−
（２−プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,
2,4］トリアジン、 ３−アミノ−5,6−ジヒドロ−５−オキソ−７−（２
−プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,2,4］
トリアジン、 ３−メチルアミノ−5,6−ジヒドロ−５−オキソ−７
−（２−プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］
［1,2,4］トリアジン、 ３−メトキシ−5,6−ジヒドロ−５−オキソ−７−
（２−プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,
2,4］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシ
フェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,
4］トリアジン、 ３−アミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェ
ニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,4］
トリアジン、 ３−メチルアミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキ
シフェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,
2,4］トリアジン、 ３−メトキシ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフ
ェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,
4］トリアジン、 3,8−ジオキソ−６−（２−プロポキシフェニル）−
3,4,7,8−テトラヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,4］
トリアジン、 ３−ジメチルアミノ−８−オキソ−６−（２−プロポ
キシフェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］
［1,2,4］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−アリルオキ
シフェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,
2,4］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−イソブトキ
シフェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,
2,4］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−シクロプロ
ピルメトキシフェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5
−ｅ］［1,2,4］トリアジンまたは ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−メトキシフ
ェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,
4］トリアジンまたはその医薬上許容される塩である。
本発明は、すべての互変および光学異性形の式（Ｉ）
で示される化合物を含む。
R2が−NR4R5またはヒドラジノである式（Ｉ）の化合
物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸および
リン酸のような酸との医薬上許容される塩を形成しても
よい。
式（Ｉ）で示される化合物はアルカリ金属、例えば、
ナトリウムまたはカリウムのような金属イオン、あるい
はアンモニウムイオンとの医薬上許容される塩を形成し
てもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、
ヒトまたは他の哺乳動物の治療に用いるため、それは医
薬組成物としての標準的医薬実務に従って規定通りに処
方される。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、
前記疾患の治療のための標準方法、例えば、経口的、舌
下的、非経口的、経皮的、直腸的、吸入により、または
バッカル投与により投与してもよい。
経口またはバッカル投与を介して投与した場合に活性
である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩
は、適宜、液体、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼ
ンジのような投与形に処方できる。一般に、経口の液体
処方は液体担体、例えば、風味剤または着色剤を含むエ
タノール、グリセリン、あるいは水における化合物また
は塩の懸濁液または溶液からなる。該化合物が錠剤形で
ある場合、固体処方の調製に通常用いられるいずれの医
薬担体を用いてもよい。かかる担体の例は、澱粉、セル
ロース、ラクトース、シュークロースおよびステアリン
酸マグネシウムを包含する。該組成物がカプセル形であ
る場合、いずれの通常のカプセル化も適当であり、例え
ば、ハードゼラチンカプセルシェル（shell）にて前記
担体を用いる。該組成物がソフトゼラチンカプセル形で
ある場合、分散液または懸濁液の調製に通常用いられる
いずれの医薬担体は、例えば、水性ガム、セルロース、
シリケートまたは油類であり、それらはソフトゼラチン
カプセルシェルに配合される。
典型的な非経口の組成物は、所望により非経口的に許
容される油または可溶化剤、例えば、ポリエチレングリ
コール、ポリビニルプロリドン、レシチン、２−ピロリ
ドン、シクロデキストリン、落花生油またはゴマ油等を
含有していてもよい滅菌水性または非水性担体における
化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
典型的な坐剤処方は、このように投与した場合に活性
である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、結合および／または潤滑剤、例えば、ポリマー性グ
リコール、ゼラチン、カカオ脂、あるいは他の低融点植
物ワックスまたは脂またはそれらの合成類似体とからな
る。
典型的な経皮的処方は通常の水性または非水性のビヒ
クル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペー
ストからなるか、あるいは薬用プラスター、パッチまた
は膜の形態である。
吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオロメタ
ンまたはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射
剤を用いるエアロゾル形にて投与される溶液、懸濁液ま
たはエマルジョンの形態であり、または通気用の粉末形
である。
好ましくは、該組成物は、患者が自分自身に単一用量
を投与できるように、単位投与形、例えば、錠剤、カプ
セルまたは計量供給されるエアロゾル用量である。
経口投与用の各投与単位は、好適には0.001mg/kg〜30
mg/km、好ましくは0.005mg/kg〜15mg/kgを含有し、非経
口投与用の各投与単位は好適には0.001mg/kg〜10mg/kg
の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として算定したその
医薬上許容される塩を含有する。
経口投与用の１日投与量レジメは、好適には、薬0.00
1mg/kg〜120mg/kgの式（Ｉ）の化合物または遊離塩基と
して算定したその医薬上許容される塩である。非経口投
与用の１日投与量レジメは、好適には、約0.001mg/kg〜
40mg/kg、例えば約0.005mg/kg〜10mg/kgの式（Ｉ）の化
合物または遊離塩基として算定したその医薬上許容され
る塩である。活性成分は、要すれば、例えば、１日に１
〜８回または点滴によって投与することができる。本発
明の組成物は気管支拡張薬であり、例えば、喘息や気管
支炎のような慢性の可逆性閉塞肺疾患において有用であ
る。加えて、本発明のいくつかの組成物は抗アレルギー
活性を有し、アレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎、
じんま疹および感応性腸症候群のようなアレルギー性疾
患を撲滅するのに有用である。本発明の組成物は、血管
拡張活性を有し、アンギナ、高血圧症およびうっ血性心
不全を撲滅するのに有用である。かかる症状は、経口
的、舌下的、局所的、直腸的、非経口的または吸入投与
により治療することができる。吸入投与用の投与量は、
バルブにより制御され、要すれば投与され、大人では、
通常、0.1〜5.0mgの範囲の式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容される塩である。
本発明の化合物は他の医薬上活性な化合物と一緒に、
例えば、同時にまたはつづけて組合わせて共同投与して
もよい。有利には、本発明の化合物および他の活性化合
物または化合物類を単一医薬組成物に処方する。式
（Ｉ）の化合物とともに医薬組成物に含むことのできる
化合物の例は、交感神経作用アミン、例えば、イソプレ
ナリン、イソエタリン、スルブタモール（sulbutamo
l）、フェニレフリンおよびエフェドリン、またはキサ
ンチン誘導体、例えば、テオフィリンおよびアミノフィ
リンのような気管支拡張薬、抗アレルギー薬、例えば、
ジナトリウムクロモグリケート（disodiumcromoglycat
e）、ヒスタミンH1−拮抗薬、血管拡張薬、例えば、ヒ
ドララジン、アンギオテンシン変換酵素抑制薬、例え
ば、カプトプリル、抗狭心症薬、例えば、硝酸イソソル
ビド、トリ硝酸グリセリルおよびテトラ硝酸ペンタエリ
トリトール、抗不整脈薬、例えば、キニジン、プロカイ
ンアミドおよびリグノカイン、カルシウム拮抗薬、例え
ば、ベラパミルおよびニフェジピン、チアジドまたは関
連化合物、例えば、ベンドロフルアジド、クロロチアジ
ド、クロロタリドン、ヒドロクロロチアジドのような利
尿薬、および他の利尿薬、例えば、フルセミドおよびト
リアムテレン、並びに鎮静薬、例えば、ニトラゼパム、
フルラゼパムおよびジアゼパムである。
もう一つの態様において、本発明は、 ａ）式（II）： ［式中、L1はハロゲン、R1および は前記と同じ、R10は前記の基R2を意味する］ で示される化合物を環化するか、または ｂ）式（III）： ［式中、R1、R10および は前記と同じ］ で示される化合物を環化し、 ｃ）R2およびＲの両方が水素である化合物については、
式（IV）： ［式中、R1は前記と同じ］ で示される化合物をグリオキサールまたはその化学均等
物と反応させ、 ｄ）R2が６−ヒドロキシおよびＲが水素である化合物に
ついては、前記式（IV）の化合物をクロラールまたはそ
の化学均等物と反応させ、 ｅ）R2およびＲが両方共ヒドロキシである化合物につい
ては、前記式（IV）の化合物を、Ｌが炭素数１〜６のア
ルコキシまたはハロゲンである（COL）２と反応させ、
その後、要すれば、基R10を基R2に変え、所望により医
薬上許容される塩を形成させることを特徴とする式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容させる塩の製造方
法を提供する。
好適には、式（II）の化合物の環化は、アルカリ金属
炭酸塩またはトリエチルアミンのような塩基の存在下、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはＮ−メチ
ルプロリドンのような非プロトン性溶媒中、室温または
高温、例えば50〜170℃、有利には反応混合物の還流温
度において実施される。好適には、R1はハロゲン、例え
ば、ブロモまたはクロロである。
好適には、式（III）の化合物は、酸または塩基の存
在下、水性の炭素数１〜４のアルコール、水、トルエ
ン、ハロゲン含有炭化水素またはアセトニトリルのよう
な適当な溶媒中、高温、例えば50〜150℃で加熱するこ
とにより環化される。有利には、式（III）の化合物
は、ピリジンまたは水酸化ナトリウムのような水性塩基
中、反応混合物の還流温度で加熱することにより環化さ
れる。
好適には、式（IV）の化合物の酸付加塩（例えば、硫
酸塩または塩酸塩）を、水または炭素数１〜４のアルカ
ノールまたはその混合物中、高温、例えば、40〜150
℃、有利には反応混合物の還流温度にてグリオキサール
水和物またはクロラール水和物と反応させる。
好適には、式（IV）の化合物を、炭素数１〜４のアル
カノールまたは炭素数１〜４のアルコキシ−炭素数１〜
４のアルカノールまたはその混合物のような溶媒中、高
温、例えば、40〜150℃、有利には反応混合物の還流温
度にて、（COL）２と反応させる。好適には、Ｌはメト
キシまたはエトキシのような炭素数１〜６のアルコキシ
またはブロモまたはクロロのようなハロゲンである。
R10が基R2についての先駆物質である例としては、R10
がハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルチオ基である
場合である。かかる基は、炭素数１〜４のアルカノール
またはピリジンのような適当な溶媒中、高温、例えば50
〜120℃にて、有利には圧力容器内でアミン、HNR4R5と
反応させることにより−NR4R5基に変えることができ
る。
R2が炭素数１〜６のアルキルチオである式（Ｉ）の化
合物は、酸化剤、例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香
酸のような少なくとも２当量のペルオキシ酸と反応させ
ることにより、R2が炭素数１〜６のアルキルスルホニル
である対応する化合物に適当に変えることができる。
R2が炭素数１〜６のアルキルスルホニルである式
（Ｉ）の化合物は、ハロゲン含有炭化水素またはトルエ
ンのような適当な溶媒中、室温または高温、例えば40〜
100℃にて、アミン、HNR4R5と反応させることにより、R
2が−NR4R5である対応する化合物に適当に変えることが
できる。
R2が炭素数１〜６のアルキルスルホニルである式
（Ｉ）の化合物は、炭素数１〜６のアルカノール中、室
温または高温、例えば40〜100℃にて、炭素数１〜６の
アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはエ
トキシドのようなアルカリ金属の炭素数１〜６のアルコ
キシドと反応させることにより、R2が炭素数１〜６のア
ルコキシである対応する化合物に適当に変えることがで
きる。
R2が炭素数１〜６のアルキルチオである式（Ｉ）の化
合物は、ヒドラジンと反応させることにより、R2がヒド
ラジノである対応する化合物に適当に変えることができ
る。
R2がヒドラジノである式（Ｉ）の化合物は、酸化銀で
処理することにより、R2が水素である対応する化合物に
変えることができる。
R2が炭素数１〜６のアルコキシである式（Ｉ）の化合
物は、R2が炭素数１〜６のアルキルチオである式（Ｉ）
の化合物を、ナトリウムメトキシドまたはエトキシドの
ようなアルカリ金属の炭素数１〜６のアルコキシドと反
応させることにより、適当に調製することができる。
R2が炭素数１〜６のアルコキシである式（Ｉ）の化合
物は、加水分解、例えば、塩酸で処理することによりR2
がヒドロキシである対応する化合物に変えることができ
る。
R2がアミノである式（Ｉ）の化合物は、ホルミル化剤
または炭素数２〜７のアルカノイル化剤と反応させるこ
とにより、R2が−NHCOR3である対応する化合物に適当に
変えることができる。かかる試薬の例は、ギ酸、炭素数
１〜６のアルキル・ホルメート、ホルムアミド、無水酢
酸、無水プロピオン酸または塩化アセチルを包含する。
R4またはR5が炭素数１〜６のアルキルチオによって置
換された炭素数１〜６のアルキルである式（Ｉ）の化合
物は、ペルオキシ酸、例えば、ｍ−クロロペルオキシ安
息香酸のような１当量の酸化剤と反応させることによ
り、R4またはR5が炭素数１〜６のアルキルスルフィニル
によって置換された炭素数１〜６のアルキルである対応
する化合物に適当に変えることができる。炭素数１〜６
のアルキルスルフィニル化合物も同様に、R4またはR5が
炭素数１〜６のアルキルスルホニルにより置換された炭
素数１〜６のアルキルである式（Ｉ）の化合物に酸化す
ることができる。
R4またはR5が−CO2R7（R7は炭素数１〜６のアルキ
ル）によって置換された炭素数１〜６のアルキルである
式（Ｉ）の化合物は、水性塩基、例えば、水性水酸化ナ
トリウムと反応させることにより適当に加水分解し、R7
が水素である対応する化合物を形成する。
式（II）で示される化合物は、式（Ｖ）： ［式中、R1は前記と同じ］ で示される化合物を式（VI）： ［式中、L2は脱離基、L1、R10および は前記と同じ］ で示される化合物と反応させることにより調製すること
ができる。
好適には、L2は炭素数１〜６のアルコキシまたはハロ
ゲン、例えば、メトキシ、エトキシ、クロロまたはブロ
モである。有利には、まず式（Ｖ）の化合物の酸付加塩
を、炭素数１〜４のアルカノール、アセトニトリルまた
はジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、適当な塩
基、例えば、トリエチルアミン、ナトリウムアルコキシ
ドまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、式
（Ｖ）の化合物の溶液を形成させ、ついで、該溶液を中
程度の温度、例えば０〜60℃、有利には室温にて、式
（VI）の化合物で処理し、式（II）の化合物を得る。好
適な酸付加塩は、塩酸または硫酸のような無機酸、ある
いはメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の
ような強有機酸で形成される塩である。好適には、式
（II）の化合物を単離し、ついで前記のように環化す
る。また、式（II）の化合物を単離しないで、室温また
は高温、例えば40〜170℃にて撹拌することにより系内
にて環化する。
式（III）で示される化合物は、式（VII）： ［式中、R1は前記と同じ、L3はハロゲンを意味する］ で示される化合物を、式（VIII）： ［式中、R10および は前記と同じ］ で示される化合物と反応させることにより調製すること
ができる。
好適には、L3はクロロまたはブロモである。好適に
は、式（VII）の化合物を、トルエン、アセトニトリル
またはハロゲン含有炭化水素（例えば、クロロホルムま
たはジクロロメタン）のような適当な溶媒中、所望によ
りピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在
下、室温または高温、例えば、50〜100℃にて、式（VII
I）の化合物と反応させ、式（III）の化合物を形成す
る。該化合物は系内で環化しても、または単離し、その
後前記のように環化してもよい。
式（IV）および（Ｖ）の化合物およびその酸付加塩は
公知であるか、または米国特許第3819631号の常法によ
り調製可能である。
式（VI）、（VII）および（VIII）の化合物は公知で
あるか、または当業者に公知の方法により調製すること
ができる。
例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（J.Org.Chem.）、19、1633、（1954）；ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー、17、542、（1
952）；ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティ（J.Am.Chem.Soc.）、78、973、（1956）；
ケル・ベル（Chem.Ber.）、96、266、（1963）；ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トラ
ンスアクション（J.Chem.Soc.Perkin Trans.）１
（６）、1574（1979）；ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー、50、2293〜2298（1985）、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー、37、3958（19
72）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー、34、2102（1969）、オーストラリアン・ジャーナル
・オブ・ケミストリー（Aust.J.Chem.）1974、27、1781
〜90、オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミスト
リー1973、26、1689およびジャーナル・ヘテロサイクリ
ック・ケミストリー（J.Heterocycl.Chem.）1968、５、
581参照。
R2が−NR4R5またはヒドラジノである式（Ｉ）の化合
物の医薬上許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の
対応する塩基から通常の方法にて調製してもよい。例え
ば、該塩基を炭酸数１〜４のアルカノール中、酸と反応
させてもよく、またはイオン交感樹脂を用いてもよい。
式（Ｉ）の化合物の塩はイオン交換樹脂を用いて交換し
てもよい。したがって、医薬上許容されない塩も、医薬
上許容される塩に変換できるために使用される。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、
標準方法、例えば式（Ｉ）の化合物の溶液を塩基溶液と
反応させることにより調製してもよい。
以下の生物学試験方法、データおよび実施例を本発明
を説明するのに供する。
気管支拡張−in vivo ダンキン・ハートレイ（Dunkin Hartley）系の雄のモ
ルモット（体重500〜600g）をサガタール（Sagatal）
（ペントバルビタール・ナトリウム）を用いて麻酔し
た。古典的なコンツェット・ロッセル（Konzett−Rossl
er）法の変形を用いて、気道抵抗を測定した（ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジカル・メソッズ（J.Pharm.Me
thods）、13、309〜315、1985）。U46619である（9,11
−メタネオエポキシ−PGH2）を、2.5nmol/分の速度で静
脈に注入し、この操作が、安定状態の気管支収縮（底部
気道抵抗より約120％増大）を引き起こした。試験化合
物を、静脈内ボーラス注射により投与し、つづいて気管
支収縮のピーク抑制を記録した。
U46619誘発気管支収縮を50％まで減少させるのに必要
な化合物の投与量をBD50として与えた。実施例１、２お
よび９の化合物は、2.8〜4.9μmol/kgの範囲にてBD50値
を有した。これらの結果は、in vivoにおいて抗気管支
収縮活性であることを示す。
血管拡張−in vivo 雄のウィスター・ラット（Wistar rat）（体重300g）
を、５−エチル−５−（１−メチルプロピル）−２−チ
オバルビツール酸ナトリウム／ナトリウム・ペントバル
ビトン混合物（各々、62.5、22.5mg/kg）で腹腔内にて
麻酔した。気管内にカニューレを挿入し、該ラットは自
発的にO2に富んだ空気（5ml/分）を呼吸した。血圧を頸
動脈から記録し、化合物投与のために頸動脈内にカニュ
ーレを挿入した。電気毛布を用いて動物の体温を37℃に
維持した。腹部大動脈を腎動脈に対して末端方向にある
下大静脈より分離し、灌流ポンプに血液を供給するため
に中央方向に、かつ一定圧で後蹄を灌流するために末端
方向にカニューレを挿入した0.9％塩化ナトリウム溶液
に溶かし、pHを7.4に調整した５％ウシ血清アルブミン
で、灌流サーキットをプライムした。最初に、ポンプ速
度を10と15ml/分の間にセットし、後蹄灌流圧を体循環
の圧力に合わせた。一旦セットすると、該圧力は残りの
試験中、変えないままであった。ポンプ速度（後蹄の血
流に等しい）の変化を用いて、後蹄の血管抵抗における
変化を評価した。すべての化合物はボーラスi.v.として
投与した。実施例12の化合物は、10μmol/kgの投与量に
て後蹄の血流を38％増大させた。
抗アレルギー活性 雄のダンカン・ハートレイ（Duncan Hartley）のモル
モット（250〜300g）を、50mg.ml-1i.p.2mlの腹腔内注
射および0.2ml s.c.によりオボアルブミンに対して感作
させた。３週間後、それらを60mg.kg-1のナトリウム・
ペンタバルビトンで麻酔した。気管内にカニューレを挿
入し、該動物を１分間に付き40呼吸数の速度で、かつ16
mmHgの初期気管膨張圧で呼吸させた。呼吸サーキットの
サイドアームに連結した変換器により、気管膨張圧を測
定した。血圧測定のため、頸動脈内にカニューレを挿入
し、シグナルを用いて瞬間速度計を作動させた。薬剤お
よびアレルゲンを投与するために、頸動脈内にカニュー
レを挿入した。手術後、動物を安静にし、ボーラスで薬
剤を腹腔内投与した。つづいて、薬剤処理の２、15また
は30分後のいずれかにて、抗原攻撃としてオボアルブミ
ン1mg.kg-1を静脈内注射し、ピーク気管支収縮剤応答を
記録した。対照群には、オボアルブミンのみを与えた。
１モルモット当たり１のオボアルブミン攻撃を用い、各
時点で試験数（ｎ）は６とした。気管膨張圧の％増加を
計算した。抗アレルギー活性を示す以下の結果が得られ
た。
ホスホジエステラーゼ活性 欧州特許公開明細書第293063号に記載の操作を用い、
カルモジュリン不感性サイクリックGMPホスホジエステ
ラーゼの抑制剤としての本発明の化合物の活性を測定し
た。実施例１〜４、６、７、10、11および実施例13〜20
の化合物は、0.55〜11.38μＭの範囲にてIC50値（酵素
活性の50％抑制に要する抑制剤の濃度）を有していた。
本発明の化合物は、サイクリックAMPホスジエステラー
ゼを抑制しないという点で選択的であるという利点を有
する（タイプIII）。
実施例１ ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［2,3−ｄ］ピ
リミド−４（3H）−オン ａ）アセトニトリル7.5ml中、塩化２−プロポキシベン
ゾイル0.99gの溶液を、アセトニトリル7.5ml中、２−ア
ミノニコチンアミド0.69gおよびトリエチルアミン0.51g
の冷却（０℃）した撹拌混合物に、５分間にわたって滴
下した。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌し、一夜放
置し、ついで減圧下にて蒸発乾固した。残渣を水で洗浄
し、固体1.63gを得、それをメタノールから２回再生結
晶し、２−（２−プロポキシベンズアミド）ニコチンア
ミド0.92gを得た。融点181〜184℃。
ｂ）2N水酸化ナトリウム20ml中、２−（２−プロポキシ
ベンズアミド）ニコチンアミド0.77gおよびピリジン0.8
mlの撹拌混合物を、30分間加熱還流した。冷却した反応
混合物を2N塩酸で中和し、沈澱物を得、２−（２−プロ
ポキシベンズアミド）ニコチンアミド0.1gから同様に調
製した別の沈澱物と一緒にし、エタノール−エーテルか
ら再結晶し、白色針状晶0.65gを得、それを水で洗浄
し、表記化合物0.55gを得た。融点110〜111℃。
実施例２ ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［3,4−ｄ］ピ
リミド−４（3H）−オン ａ）アセトニトリル15ml中、塩化２−プロポキシベンゾ
イル0.99g、３−アミノイソニコチンアミド0.69gおよび
トリエチルアミン0.51gの実施例1a）の反応と類似する
方法にて、粗製生成物1.45gを得、それをメタノールか
ら再結晶し、３−（２−プロポキシベンズアミド）イソ
ニコチンアミド0.73gを得た。融点214〜７℃。
ｂ）３−（２−プロポキシベンズアミド）イソニコチン
アミド0.72gの実施例1b）の環化と類似する方法にて、
粗製生成物を得、それをエタノール−水から再結晶し、
表記化合物0.44gを得た。融点181〜183℃。
実施例３ ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［3,4−ｄ］ピ
リミド−４（3H）−オン ａ）アセトニトリル12ml中、塩化２−プロポキシベンゾ
イル0.79g、４−アミノニコチンアミド0.55gおよびトリ
エチルアミン0.40gの実施例1a）の反応と類似する方法
にて、粗製生成物を得、それをメタノール−エーテルか
ら再結晶し、４−（２−プロポキシベンズアミド）ニコ
チンアミド0.53gを得た。融点164〜166℃。
ｂ）４−（２−プロポキシベンズアミド）ニコチンアミ
ド0.52gの実施例1b）の環化と類似する方法にて、粗製
生成物を得、それをエタノール−水から再結晶し、表記
化合物0.45gを得た。融点135〜136℃。
実施例４ ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［3,2−ｄ］ピ
リミド−４（3H）−オン ａ）アセトニトリル15ml中、塩化２−プロポキシベンゾ
イル0.99g、３−アミノピコリンアミド0.69gおよびトリ
エチルアミン0.51gの実施例1a）の反応と類似する方法
にて、粗製生成物を得、それをメタノールから再結晶
し、３−（２−プロポキシベンズアミド）ピコリンアミ
ド0.91gを得た。融点116〜118℃。
ｂ）３−（２−プロポキシベンズアミド）ピコリンアミ
ド0.90gの実施例1b）の環化と類似する方法にて、粗製
生成物を得、それをエタノール−水から再結晶し、表記
化合物0.28gを得た。融点126〜127℃。母液を減圧下に
て蒸発乾固し、残渣をエタノール−水から再結晶し、さ
らに表記化合物試料0.46gを得た。融点125〜126.5℃。
実施例５ ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−４（3H）
−オン 硫酸4.5−ジアミノ−２−（２−プロポキシフェニ
ル）ピリミジン−６−オン1.25g、グリオキサール水和
物0.4g、水62.5mlおよびｎ−ブタノール1mlの撹拌混合
物を１時間加熱還流し、粗製生成物0.97gを得、それを
収集し、水で洗浄した。該粗製生成物を同様に調製した
別の試料0.12gと一緒にし、シリカカラムからクロロホ
ルムで溶出した。生成物を含有するフラクションを合
し、減圧下にて蒸発させ、固体0.96gを得、それをエタ
ノール−水から再結晶し、表記化合物0.8gを得た。融点
177.5〜178.5℃。
実施例６ ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−4,6（3H,
5H）−ジオン 50％水性メタノール10ml中、クローラル水和物1.74g
の溶液を、50％水性メタノール60ml中、硫酸4,5−ジア
ミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−６
−オン1.89gの撹拌溶液に、80℃にて10分間にわたって
加え、反応混合物を80℃にて1.5時間撹拌した。冷却し
た反応混合物を濾過し、橙褐色固体を除去し、それを捨
てた。濾液を一夜放置した後、粗製固体生成物0.96gを
得、それを収集し、希水性炭酸水素カリウムおよび水で
洗浄した。該粗製生成物を同様に調製した他の試料0.20
gと一緒に、クロロホルムでシリカカラムから溶出し
た。生成物を含有するフラクションを、減圧下にて蒸発
させ、固形物0.54gを得、それをアセトニトリルから再
結晶し、表記化合物0.39gを得た。融点232〜233.5℃。
実施例７ ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−4,6,7（3
H,5H,8H）−トリオン メトキシエタノール10ml中、硫酸4.5−ジアミノ−２
−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−６−オン1.
0g、トリエチルアミン0.42mlおよび蓚酸ジエチル1.2ml
の撹拌混合物を、７時間加熱還流した。反応混合物を室
温にて一夜撹拌し、沈澱物を収集し、水およびエタノー
ルで洗浄し、粗製生成物0.70g（融点312〜315℃）を得
た。該粗製生成物を同様に調製した別の試料0.34gと一
緒に、ジメチルホルムアミドから２回再結晶し、表記化
合物0.40gを得た。融点320〜321℃。
実施例８ 5,6−ジヒドロ−３−メチルチオ−５−オキソ−７−
（２−プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,
2,4］トリアジン、 ａ）エタノール中、２−プロポキシベンズアミジン（エ
タノール50ml中のナトリウム0.28gと２−プロポキシベ
ンズアミジン塩酸塩2.63gとから調製）の濾過溶液を、
エタノール50ml中、３−クロロ−６−メチルチオ−1,2,
4−トリアジン−５−カルボン酸エチル2.6gの撹拌冷却
溶液に加えた。１時間後、温度を室温にまで上げ、さら
に１時間撹拌し、ついで濾過し、６−クロロ−３−メチ
ルチオ−５−（２−プロポキシベンズアミジノカルボニ
ル）−1,2,4−トリアジン3.45gを得た。融点229〜230
℃。
ｂ）前記（ａ）からの生成物3.45g、炭酸カリウム1.3g
およびジメチルホルムアミド200mlの撹拌混合物を、150
℃にて6.5時間加熱した。炭酸カリウム1.3gを加え、混
合物をさらに２時間加熱した。水150mlを、蒸発後の残
渣に加え、混合物を酢酸で酸性化し、5,6−ジヒドロ−
３−メチルチオ−５−オキソ−７−（２−プロポキシフ
ェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,2,4］トリアジン2.88
gを得た。融点195〜197℃。エタノールから再結晶し、
純粋な生成物を得た。融点224〜225℃。
実施例９ ３−アミノ−5,6−ジヒドロ−５−オキソ−７−（２−
プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,2,4］ト
リアジン 5.6−ジヒドロ−３−メチルチオ−５−オキソ−７−
（２−プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,
2,4］トリアジン0.7gを、圧力容器中、100℃にてエタノ
ール性アンモニア50mlと共に、30時間加熱した。冷却混
合物を濾過し、粗製生成物0.21gを得、それをエタノー
ルから再結晶し、純粋な表記化合物を得た。融点322〜3
25℃。
実施例10 ３−メチルアミノ−5,6−ジヒドロ−５−オキソ−７−
（２−プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,
2,4］トリアジン 5.6−ジヒドロ−３−メチルチオ−５−オキソ−７−
（２−プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,
2,4］トリアジン340mgを、圧力容器（172KPa）中、70℃
にて10時間、工業変性アルコールのメチルアミン溶液
（33％、15ml）で処理した。冷却反応混合物を減圧下に
て蒸発させ、黄色固体290mgを得、それをエタノール、
ついでアセトニトリルから再結晶し、表記化合物120mg
を得た。融点;260℃以上にて分解する。
実施例11 ３−メトキシ−5,6−ジヒドロ−５−オキソ−７−（２
−プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,2,4］
トリアジン メタノール50ml中、5,6−ジヒドロ−３−メチルチオ
−５−オキソ−７−（２−プロポキシフェニル）ピリミ
ド［5,4−ｅ］［1,2,4］トリアジン0.80gおよびナトリ
ウムメトキシド（ナトリウム0.28gとエタノールから調
製）の撹拌混合物を、1.5時間加熱還流した。冷却反応
混合物を、氷酢酸0.7mlを加えることにより中和し、黄
色沈澱物0.63gを得、それをメタノールから再結晶し、
表記化合物0.47gを得た。融点221〜222℃。
実施例12 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフ
ェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,
4］トリアジン ２−プロパノール50ml中、２−プロポキシベンズアミ
ジン（その塩基塩2.9gから調製）の溶液を、２℃にて、
２−プロパノール100ml中、３−メチルチオ−５−クロ
ロ−６−カルボエトキシ−1,2,4−トリアジン2.08gの溶
液に加えた。混合物を２℃にて２時間撹拌し、室温にて
一夜放置し、ついで３時間加熱還流した。蒸発後の残渣
をクロロホルムに溶かし、該溶液を希塩酸で洗浄した。
クロロホルムを蒸発させ、残渣をエタノールで処理し、
固形物0.2gを得、それをエタノールから再結晶し、３−
メチルチオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェニ
ル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,4］ト
リアジン0.12gを得た。融点247〜249℃。
実施例13 ３−アミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェニ
ル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,4］ト
リアジン 実施例10に記載の方法と同様の方法にて、３−メチル
チオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェニル）−
7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,4］トリアジ
ン1,42gを、エタノール性アンモニア70mlと20時間反応
させ、粗製表記化合物0.80gを得、それを同様に調製し
た別の試料0.17gと一緒にエタノールから再結晶し、表
記化合物0.54gを得た。融点255〜256℃。
実施例14 ３−メチルアミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキシ
フェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,
4］トリアジン ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシ
フェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,
4］トリアジン2.0gを、圧力容器中、75℃にて20時間、
工業変性アルコールのメチルアミン溶液（33％、30ml）
で処理した。冷却反応混合物を減圧下にて蒸発させ、油
状固形物を得、それをクロロホルムに溶かした。有機溶
液を水で洗浄し、乾燥し、減圧下にて蒸発させ、黄色油
状固形物を得、それをクロロホルム／メタノール（５
％）でシリカカラムから抽出した。生成物を含有するフ
ラクションを合し、減圧下にて蒸発させ、黄色固体180m
gを得、それを同様に調製した別の試料50mgと一緒にエ
タノールから再結晶し、表記化合物140mgを得た。融点2
61〜263℃。
実施例15 ３−メトキシ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェ
ニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,4］
トリアジン 実施例11と同様の方法において、３−メチルチオ−８
−オキソ−６−（２−プロポキシフェニル）−7,8−ジ
ヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,4］トリアジン0.5g
を、ナトリウムメトキシド（ナトリウム0.17gとメタノ
ールから調製）と共に３時間処理し、表記化合物0.34g
を得た。融点234〜235℃（メタノールから再結晶）。
実施例16 3,8−ジオキソ−６−（２−プロポキシフェニル）−3,
4,7,8−テトラヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,4］ト
リアジン メタノール50ml中、３−メチルチオ−８−オキソ−６
−（２−プロポキシフェニル）−7,8−ジヒドロピリミ
ド［4,5−ｅ］［1,2,4］トリアジン0.5gおよびナトリウ
ムメトキシド（ナトリウム0.17gとメタノールから調
製）の撹拌混合物を、３時間加熱還流した。冷却反応混
合物を減圧下にて蒸発させ、黄色固体を得、それを水に
溶かし、2N塩酸で酸性化し、黄色固体420mgを得、それ
をジメチルホルムアミドから再結晶し、表記化合物0.16
gを得た。融点298〜299℃。
実施例17 ３−ジメチルアミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキ
シフェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,
2,4］トリアジン ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシ
フェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,
4］トリアジン0.6gを、圧力容器中、100℃にて24時間、
工業変性アルコールのジメチルアミンの溶液（33％、20
ml）で処理した。冷却した反応混合物を減圧下にて蒸発
させ、黄色の固体残渣を得、それを希水性水酸化ナトリ
ウムに溶かし、濾過した。濾液を２、３滴の濃塩酸で酸
性化し、黄色の沈澱物を得、それを収集し、水で洗浄
し、メタノールから再結晶し、表記化合物0.44gを得
た。融点257.5〜259℃。
実施例18 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−アリルオキシ
フェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,
4］トリアジン アセトニトリル20ml中、３−メチルチオ−５−クロロ
−６−カルボエトキシ−1,2,4−トリアジン（還流下、
３−メチルチオ−５−オキソ−６−カルボエトキシ−4,
5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン1.5gを塩化チオニル30
mlと一緒に２時間加熱し、その後、塩化チオニルを除去
することにより調製）の冷却（５℃）溶液を、アセトニ
トリル50ml中、２−アリルオキシベンズアミジン塩酸塩
2.23gおよびトリエチルアミン1.06gの冷却撹拌混合物に
加えた。混合物を冷却（０〜５℃）しながら15分間撹拌
し、ついでさらにトリエチルアミン0.71gを加え、反応
混合物を室温にて２時間撹拌し、一夜放置した。黄色沈
澱物を収集し、水で洗浄し、アセトニトリル、ついでア
セトニトリル／エタノール（50％）から再結晶し、表記
化合物0.35gを得た。融点238〜239℃。
実施例19 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−イソブトキシ
フェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,
4］トリアジン 実施例18と同様の方法にて、３−メチルチオ−５−ク
ロロ−６−カルボエトキシ−1,2,4−トリアジン（３−
メチルチオ−５−オキソ−６−カルボエトキシ−4,5−
ジヒドロ−1,2,4−トリアジン1.5gから調製）を、２−
イソブトキシベンズアミジン塩酸塩2.37gおよびトリエ
チルアミン1.75gと反応させ、粗製表記化合物1.71gを得
た。これをアセトニトリルから再結晶し、ついでクロロ
ホルムに溶かし、有機溶液を2N塩酸で２回洗浄し、減圧
下にてクロロホルムを除去し、残渣をエタノールから２
回再結晶し、表記化合物0.32gを得た。融点237〜238
℃。
実施例20 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−シクロプロピ
ルメトキシフェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−
ｅ］［1,2,4］トリアジン 実施例18と同様の方法にて、３−メチルチオ−５−ク
ロロ−６−カルボエトキシ−1,2,4−トリアジン（３−
メチルチオ−５−オキソ−６−カルボエトキシ−4,5−
ジヒドロ−1,2,4−トリアジン1.5gから調製）を、２−
シクロプロポキシベンズアミジン塩酸塩2.35gおよびト
リエチルアミン1.75gと反応させ、黄色固体1.31gを得、
それをアセトニトリル、ついでアセトニトリル／エタノ
ール（50％）から再結晶し、表記化合物0.70gを得た。
融点235〜236℃。
実施例21 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−メトキシフェ
ニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,4］
トリアジン アセトニトリル17ml中、２−メトキシベンズアミジン
（その塩酸塩1.97gから調製）の冷却（０℃）溶液を、
アセトニトリル17ml中、３−メチルチオ−５−クロロ−
６−カルボエトキシ−1,2,4−トリアジン（３−メチル
チオ−５−オキソ−６−カルボエトキシ−4,5−ジヒド
ロ−1,2,4−トリアジン1.08gおよび塩化チオニル20mlか
ら調製）の冷却溶液に加えた。トリエチルアミン0.51g
を加え、反応混合物を冷却（０℃）しながら１時間、つ
いで室温にて17時間撹拌し、黄色固体を得、それをアセ
トニトリルおよびエーテルで洗浄し、粗製表記化合物1.
39gを得た。この試料0.35gを沸騰エタノールで２回洗浄
し、表記化合物0.25gを得た。融点267.5〜268.5℃。残
りの化合物1.04gを同様に沸騰メタノールで処理し、表
記化合物0.91gを得た。融点266〜268℃。
実施例22 経口投与用の医薬組成物を以下の配合により調製す
る： ついで処方物を個々のソフトゼラチンカプセルに充填
する。
実施例23 非経口投与用の医薬組成物は、実施例９の表記化合物
0.02gを、ポリエチレングリコール300（25ml）に加熱し
ながら溶かすことにより調製する。ついで、この溶液を
注射Ph.Eur.用に水で100mlに希釈する。ついで、該溶液
を0.22ミクロンの膜フィルターを介する濾過により滅菌
し、滅菌コンテナーに密封する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 253/06 Ｃ０７Ｄ 253/06 471/04 １１７ 471/04 １１７Ｚ １１８ １１８Ｚ 475/02 475/02 487/04 １４７ 487/04 １４７ (72)発明者 シーン・トーマス・フリン イギリス国イングランド、ハートフォー ドシャー、セント・アルバンス、オスタ ー・ストリート 26番 (72)発明者 デレク・アンソニー・ローリングス イギリス国イングランド、ハートフォー ドシャー・エスジー１・３キューイー、 スチーブンエイジ、スタンモア・ロード 75番 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/00 - 471/22 C07D 475/00 - 475/14 C07D 487/00 - 487/22 C07D 213/00 - 213/90 C07D 241/00 - 241/54 C07D 253/00 - 253/10

Claims (26)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）
    または（ｇ）： で示される環、 R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
    ル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数１〜６のア
    ルキルまたは１〜６個のフルオロ基により置換された炭
    素数１〜６のアルキル、R2は炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６
    のアルコキシ、ヒドロキシ、水素、ヒドラジノ、炭素数
    １〜６のアルキル、フェニル、−NHCOR3または−NR
    4R5、R3は水素または炭素数１〜６のアルキル、R4およ
    びR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリ
    ジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノ
    またはピペラジノ環を形成するか、またはR4およびR5は
    独立して、水素または所望により−CF3、フェニル、−
    Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル（ｎは０、１また
    は２）、−OR6、−CO2R7または−NR8R9により置換され
    ていてもよい炭素数３〜５のシクロアルキルまたは炭素
    数１〜６のアルキル（ただし、窒素原子に隣接する炭素
    原子は−Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル、−OR6
    または−NR8R9基により置換されていない）、R6ないしR
    9は独立して水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒは
    水素であり、R2がヒドロキシである場合、ヒドロキシと
    することもできる］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】R1が炭素数２〜５のアルキルである請求項
    （１）記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がｎ−プロピルである請求項（１）記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】R2が炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数
    １〜６のアルキルスルホニルまたは炭素数１〜６のアル
    コキシである請求項（１）〜請求項（３）記載のいずれ
    か１つの化合物。
  5. 【請求項５】R2が水素、ヒドロキシまたはヒドラジノで
    ある請求項（１）〜請求項（３）記載のいずれか１つの
    化合物。
  6. 【請求項６】R2がフェニルまたは炭素数１〜６のアルキ
    ルである請求項（１）〜請求項（３）記載のいずれか１
    つの化合物。
  7. 【請求項７】R2が−NHCOR3または−NR4R5である請求項
    （１）〜請求項（３）記載のいずれか１つの化合物。
  8. 【請求項８】 が下位式（ａ）で示される基である請求項（１）〜請求
    項（７）記載のいずれか１つの化合物。
  9. 【請求項９】 が下位式（ｂ）で示される基である請求項（１）〜請求
    項（７）記載のいずれか１つの化合物。
  10. 【請求項１０】 が下位式（ｃ）で示される基である請求項（１）〜請求
    項（７）記載のいずれか１つの化合物。
  11. 【請求項１１】 が下位式（ｄ）で示される基である請求項（１）〜請求
    項（７）記載のいずれか１つの化合物。
  12. 【請求項１２】 が下位式（ｅ）で示される基である請求項（１）〜請求
    項（７）記載のいずれか１つの化合物。
  13. 【請求項１３】 が下位式（ｆ）で示される基である請求項（１）〜請求
    項（７）記載のいずれか１つの化合物。
  14. 【請求項１４】 が下位式（ｇ）で示される基である請求項（１）〜請求
    項（７）記載のいずれか１つの化合物。
  15. 【請求項１５】２−（２−プロポキシフェニル）ピリド
    ［2,3−ｄ］ピリミド−４（3H）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［3,4−ｄ］ピ
    リミド−４（3H）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［4,3−ｄ］ピ
    リミド−４（3H）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［3,2−ｄ］ピ
    リミド−４（3H）−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−４（3H）
    −オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−4,6（3H,
    5H）−ジオン、 ２−（２−プロポキシフェニル）プテリジン−4,6,7（3
    H,5H,8H）−トリオン、 5,6−ジヒドロ−３−メチルチオ−５−オキソ−７−
    （２−プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,
    2,4］トリアジン、 ３−アミノ−5,6−ジヒドロ−５−オキソ−７−（２−
    プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,2,4］ト
    リアジン、 ３−メチルアミノ−5,6−ジヒドロ−５−オキソ−７−
    （２−プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,
    2,4］トリアジン、 ３−メトキシ−5,6−ジヒドロ−５−オキソ−７−（２
    −プロポキシフェニル）ピリミド［5,4−ｅ］［1,2,4］
    トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフ
    ェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,
    4］トリアジン、 ３−アミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェニ
    ル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,4］ト
    リアジン、 ３−メチルアミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキシ
    フェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,
    4］トリアジン、 ３−メトキシ−８−オキソ−６−（２−プロポキシフェ
    ニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,4］
    トリアジン、 3,8−ジオキソ−６−（２−プロポキシフェニル）−3,
    4,7,8−テトラヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,4］ト
    リアジン、 ３−ジメチルアミノ−８−オキソ−６−（２−プロポキ
    シフェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,
    2,4］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−アリルオキシ
    フェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,
    4］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−イソブトキシ
    フェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,
    4］トリアジン、 ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−シクロプロピ
    ルメトキシフェニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−
    ｅ］［1,2,4］トリアジンまたは ３−メチルチオ−８−オキソ−６−（２−メトキシフェ
    ニル）−7,8−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］［1,2,4］
    トリアジンまたはその医薬上許容される塩である請求項
    （１）記載の化合物。
  16. 【請求項１６】医薬として使用する請求項（１）〜請求
    項（15）記載のいずれか１つの化合物。
  17. 【請求項１７】請求項（１）〜請求項（15）記載のいず
    れか１つの化合物と医薬上許容される担体とからなる気
    管支拡張剤として用いるための医薬組成物。
  18. 【請求項１８】請求項（１）〜請求項（15）記載のいず
    れか１つの化合物と医薬上許容される担体とからなる抗
    アレルギー剤として用いるための医薬組成物。
  19. 【請求項１９】請求項（１）〜請求項（15）記載のいず
    れか１つの化合物と医薬上許容される担体とからなる気
    管支拡張剤として用いるための医薬組成物。
  20. 【請求項２０】式（Ｉ）： ［式中、 は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）
    または（ｇ）： で示される環、 R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
    ル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数１〜６のア
    ルキルまたは１〜６個のフルオロ基により置換された炭
    素数１〜６のアルキル、R2は炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６
    のアルコキシ、ヒドロキシ、水素、ヒドラジノ、炭素数
    １〜６のアルキル、フェニル、−NHCOR3または−NR
    4R5、R3は水素または炭素数１〜６のアルキル、R4およ
    びR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリ
    ジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノ
    またはピペラジノ環を形成するか、またはR4およびR5は
    独立して、水素または所望により−CF3、フェニル、−
    Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル（ｎは０、１また
    は２）、−OR6、−CO2R7または−NR8R9により置換され
    ていてもよい炭素数３〜５のシクロアルキルまたは炭素
    数１〜６のアルキル（ただし、窒素原子に隣接する炭素
    原子は−Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル、−OR6
    または−NR8R9基により置換されていない）、R6ないしR
    9は独立して水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒは
    水素であり、R2がヒドロキシである場合、ヒドロキシと
    することもできる］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    方法であって、 式（II）： ［式中、L1はハロゲン、R1および は前記と同じ、R10は前記の基R2を意味する］ で示される化合物を環化し、その後、要すれば、基R10
    を基R2に変え、所望により医薬上許容される塩を形成さ
    せることからなる方法。
  21. 【請求項２１】式（Ｉ）： ［式中、 は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）
    または（ｇ）： で示される環、 R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
    ル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数１〜６のア
    ルキルまたは１〜６個のフルオロ基により置換された炭
    素数１〜６のアルキル、R2は炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６
    のアルコキシ、ヒドロキシ、水素、ヒドラジノ、炭素数
    １〜６のアルキル、フェニル、−NHCOR3または−NR
    4R5、R3は水素または炭素数１〜６のアルキル、R4およ
    びR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリ
    ジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノ
    またはピペラジノ環を形成するか、またはR4およびR5は
    独立して、水素または所望により−CF3、フェニル、−
    Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル（ｎは０、１また
    は２）、−OR6、−CO2R7または−NR8R9により置換され
    ていてもよい炭素数３〜５のシクロアルキルまたは炭素
    数１〜６のアルキル（ただし、窒素原子に隣接する炭素
    原子は−Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル、−OR6
    または−NR8R9基により置換されていない）、R6ないしR
    9は独立して水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒは
    水素であり、R2がヒドロキシである場合、ヒドロキシと
    することもできる］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    方法であって、 式（III）： ［式中、R1および は前記と同じ、R10は請求項（20）の記載と同じ］ で示される化合物を環化し、その後、要すれば、基R10
    を基R2に変え、所望により医薬上許容される塩を形成さ
    せることからなる方法。
  22. 【請求項２２】式（Ｉ）： ［式中、 は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）
    または（ｇ）： で示される環、 R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
    ル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数１〜６のア
    ルキルまたは１〜６個のフルオロ基により置換された炭
    素数１〜６のアルキル、R2は炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６
    のアルコキシ、ヒドロキシ、水素、ヒドラジノ、炭素数
    １〜６のアルキル、フェニル、−NHCOR3または−NR
    4R5、R3は水素または炭素数１〜６のアルキル、R4およ
    びR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリ
    ジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノ
    またはピペラジノ環を形成するか、またはR4およびR5は
    独立して、水素または所望により−CF3、フェニル、−
    Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル（ｎは０、１また
    は２）、−OR6、−CO2R7または−NR8R9により置換され
    ていてもよい炭素数３〜５のシクロアルキルまたは炭素
    数１〜６のアルキル（ただし、窒素原子に隣接する炭素
    原子は−Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル、−OR6
    または−NR8R9基により置換されていない）、R6ないしR
    9は独立して水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒは
    水素であり、R2がヒドロキシである場合、ヒドロキシと
    することもできる］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    方法であって、 R2およびＲの両方が水素である化合物については、式
    （IV）： ［式中、R1は前記と同じ］ で示される化合物をグリオキサールまたはその化学均等
    物と反応させ、その後、要すれば、基R10を基R2に変
    え、所望により医薬上許容される塩を形成させることか
    らなる方法。
  23. 【請求項２３】式（Ｉ）： ［式中、 は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）
    または（ｇ）： で示される環、 R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
    ル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数１〜６のア
    ルキルまたは１〜６個のフルオロ基により置換された炭
    素数１〜６のアルキル、R2は炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６
    のアルコキシ、ヒドロキシ、水素、ヒドラジノ、炭素数
    １〜６のアルキル、フェニル、−NHCOR3または−NR
    4R5、R3は水素または炭素数１〜６のアルキル、R4およ
    びR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリ
    ジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノ
    またはピペラジノ環を形成するか、またはR4およびR5は
    独立して、水素または所望により−CF3、フェニル、−
    Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル（ｎは０、１また
    は２）、−OR6、−CO2R7または−NR8R9により置換され
    ていてもよい炭素数３〜５のシクロアルキルまたは炭素
    数１〜６のアルキル（ただし、窒素原子に隣接する炭素
    原子は−Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル、−OR6
    または−NR8R9基により置換されていない）、R6ないしR
    9は独立して水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒは
    水素であり、R2がヒドロキシである場合、ヒドロキシと
    することもできる］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    方法であって、 R2が６−ヒドロキシおよびＲが水素である化合物につい
    ては、式（IV）： ［式中、R1は前記と同じ］ で示される化合物をクロラールまたはその化学均等物と
    反応させ、その後、要すれば、基R10を基R2に変え、所
    望により医薬上許容される塩を形成させることからなる
    方法。
  24. 【請求項２４】式（Ｉ）： ［式中、 は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）
    または（ｇ）： で示される環、 R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニ
    ル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数１〜６のア
    ルキルまたは１〜６個のフルオロ基により置換された炭
    素数１〜６のアルキル、R2は炭素数１〜６のアルキルチ
    オ、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６
    のアルコキシ、ヒドロキシ、水素、ヒドラジノ、炭素数
    １〜６のアルキル、フェニル、−NHCOR3または−NR
    4R5、R3は水素または炭素数１〜６のアルキル、R4およ
    びR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリ
    ジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノ
    またはピペラジノ環を形成するか、またはR4およびR5は
    独立して、水素または所望により−CF3、フェニル、−
    Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル（ｎは０、１また
    は２）、−OR6、−CO2R7または−NR8R9により置換され
    ていてもよい炭素数３〜５のシクロアルキルまたは炭素
    数１〜６のアルキル（ただし、窒素原子に隣接する炭素
    原子は−Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１〜６のアルキル、−OR6
    または−NR8R9基により置換されていない）、R6ないしR
    9は独立して水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒは
    水素であり、R2がヒドロキシである場合、ヒドロキシと
    することもできる］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    方法であって、 R2およびＲが両方共ヒドロキシである化合物について
    は、前記の式（IV）の化合物を、Ｌが炭素数１〜６のア
    ルコキシまたはハロゲンである（COL）２と反応させ、
    その後、要すれば、基R10を基R2に変え、所望により医
    薬上許容される塩を形成させることからなる方法。
  25. 【請求項２５】請求項（20）に記載の式（II）の化合
    物。
  26. 【請求項２６】請求項（21）に記載の式（III）の化合
    物。
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