DE1795722C3

DE1795722C3 - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrimido- eckige Klammer auf 5,4-d eckige Klammer zu -pyrimidinen

Info

Publication number: DE1795722C3
Application number: DE19631795722
Authority: DE
Inventors: Heinz 7950 Biberach Scheffler
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1963-03-09
Filing date: 1963-03-09
Publication date: 1981-10-29
Also published as: DE1795722B2; DE1795722A1

Description

I")

in der

die beiden Reste Ri, die gleich sind, je eine freie oder substituierte Aminogruppe oder ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringes ist, und R₂ eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, eine freie oder substituierte Aminogruppe oder ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls substituierten heterocy- .?> clischen Ringes ist, bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrimido[5,4-d]pyrimidin der allgemeinen Formel 11,

in der

Ri und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die beiden Reste R₂ gleich sind, mit reduzierenden Mitteln behandelt und die so erhaltene hydrierte Verbindung der allgemeinen Formel III,

R₂ H

(HD

H H

in der m>

Ri und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mittels oxidierender Mittel in die aromatische Verbindung der allgemeinen Formel I überführt und gegebenenfalls die freie Verbindung in ihre Salze umwandelt. b^r>

(D

in der

die beiden Reste R₁, die gleich sind, je eine freie oder substituierte Aminogruppe oder ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringes ist, und R₂ eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, eine freie oder substituierte Aminogruppe oder ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringes ist, bedeuten, und ihren Salzen.

Die basisch substituierten Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel 1 werden dadurch erhalten, daß man ein Pyriinido-[5,4-d]pyrimidin der allgemeinen Formel II,

(H)

Ri und R2 die oben angeführten Bedeutungen besitzen und die beiden Reste Rj gleich sind, mit reduzierenden Mitteln behandelt, und die so erhaltene Tetrahydro-Verbindung der allgemeinen Formel IM,

R₂ H

(III)

Ν —Η

H H

in der

Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mittels oxydierender Mittel in die aromatische Verbindung der allgemeinen Formel I überführt und gegebenenfalls die freie Verbindung in ihre Salze umwandelt.

Die oben genannten Aminogruppen können beispielsweise durch folgende Reste mono- oder disubstituiert sein: Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Halogenalkyl-, Carboxyalkyi-, Aryl- oder Aralkyl-Reste. Als heterocyclische Ringe, deren Glied das Stickstoffatom sein kann,

kommen besonders Alkylenamino-Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein weiteres Hetero-A torn oder eine Doppelbindung enthalten und durch Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyl-Reste oder Halogenatome substituiert sein können, in Frage.

Als reduzierende Mittel haben sich nascierender oder katalytisch erregter Wasserstoff sowie die Elektrolyse als besonders vorteilhaft erwiesen.

Die Reduktion wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels, insbesondere eines polaren Lösungsmittels ausgeführt, wobei das Arbeiten in schwach saurer Lösung, vorzugsweise bei einem pH von etwa 2 bis 5, besonders zweckmäßig ist Während nämlich einerseits bei einem schwächer saueren pH als etwa 6 die Löslichkeit der meisten Ausgangssubstanzen nur gering ist und die Reaktion im aligemeinen nur träge verläuft, sinkt bei einem stärker sauren pH Js etwa I in den meisten Fällen die Ausbeute wesentlich ab. Zur Beschleunigung der Reaktion kann es vorteilhaft sein, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten. Die anschließende Oxydation wird mit einem üblichen Oxydationsmittel vorzugsweise in alkalischer Lösung durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise nach der DE-AS 11 16 676 oder nach der DE-AS 11 51 806 durch den gegebenenfalls stufenweisen Austausch von Halogenatomen oder anderen Substituenten gegen die oben genannten Reste Ri und R2 erhalten werden.

Ein so streng selektiver Ersatz einzelner Substituenten der oben genannten Bedeutung R2 durch Wasserstoff ist bisher weder bei Pyrimido[5,4-d]pyrimidinen noch bei ähnlichen mehrfach substituierten Ringsystemen bekannt. Auch der glatte Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens war keineswegs zu erwarten. Beispielsweise wird bei der Reduktion des 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimi- dins mittels Zinkstaub in verdünnter Essigsäure und anschließender Oxydation der erhaltenen Tetrahydroverbindung das 2,6-Bis-(diäthanolamino)-8-piperidinopyrimido[5,4-d]-pyrimidin in 95%iger Ausbeute und ausgezeichneter Reinheit erhalten.

Ebenfalls überraschend ist dabei die Tatsache, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nur einer der in 4- bzw. 8-Stellung befindlichen Substituenten der oben genannten Bedeutung R2 durch Wasserstoff ersetzt wird.

Ferner lassen sich nach dem Verfahren der DE-AS 10 93 801 dreifach substituierte Pyrirnido[5,4-d]pyrimidine mit einem Wasserstoffatom in 8-Stellung nicht herstellen, denn bei der Umsetzung von Pyrimidin-carbonsäuren-(4) mit Harnstoffen, Guanidinen und nitrilen gemäß diesem Patent erhält man immer Pyrimido[5,4-djpyrimidine, die in 8-Stellung durch eine Kydroxygruppe substituiert sind.

Nach dem Verfahren der DE-AS 11 16 676 können die oben erwähnten Verbindungen zwar prinzipiell erhalten werden, jedoch wäre ein solches Verfahren umständlich, die Ausbeuten gering und die erforderlichen Ausgangsstoffe schwer zugänglich. So kann beispielsweise das gemäß dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung leicht zugängliche 2,6,8-Trimorpholinopyrimido[5,4-d]pyrimidin gemäß dem Verfahren der DE-AS 11 16 676 wie folgt hergestellt werden:

Durch partielle Hydrolyse von 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin erhält man 2,6-Dichlor-4,8-dihydroxy-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin, welches durch Umsetzung mit Morpholin in das 2,6-Dimorpholino-4,8-dihydroxy-pyrimido[5,4-d]p >rimidin übergeführt wird. Die so erhaltene Verbindung wird in die entsprechende 4,8-Dichlor-Verbindung übergeführt und mit Morpholin bei tiefen Temperaturen umgesetzt Das hierbei erhaltene Gemisch der 2,4,6,8-Tetramorpholino- und 2,6,8-'irimorpholino-4-chlor-pyrimidino[5,4-d]pyrimidine muß aufgetrennt werden, damit anschließend die 4-Chlor-Verbindung gemäß Beispiel 1 der DE-AS 11 16 676 in die gewünschte 2,6,8-TrimorphoIino-Verbindung übergeführt werden kann.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind biologisch sehr interessant und besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wirken sie cardiovascular, spasmolytisch und diuretisch, sowie auf das Zentralnervensystem.

Sie können sowohl als freie Verbindungen, wie auch als Salze, besonders in Form ihrer gut wasserlöslichen Säureadditionssalze als Heilmittel Verwendung finden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

2,6-Bis(diäthanolamino)-8-piperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin

In eine Lösung von 5,0 g (0,01 Mol) 2,6-Bis(diäthanoI-amino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin in 120 ecm 10°/ciger Ameisensäure oder Essigsäure wurden 3,9 g (0,06 Mol) Z.nkpulver eingetragen und unter gelegentlichem Umrühren bis zum Verschwinden der kräftig gelben Farbe der Ausgangssubstanz auf dem Wasserbad erwärmt. Nach etwa 30 bis 40 Minuten war dies der Fall. Anschließend wurde das unverbrauchte Zinkpulver abgesaugt und durch Zugabe konzentrierten Ammoniaks zu der erhaltenen fast farblosen Lösung ein pH von etwa 9 eingestellt. Durch Zutropfenlassen einer 1-normalen wäßrigen Jod-Kaliumjodid-Lösung wurde dann das 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-piperidino-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido[5,4-d]pyrimidin in das 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin übergeführt. Die Vollständigkeit der Oxydation wurde mitteis Stärkelösung kontrolliert. Die sich zum größten Teil schon während der Jodzugabe als tiefgelber kristalliner Niederschlag abscheidende Verbindung wurde nach kurzem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Schmelzpunkt: 157- 158°C, Ausbeute 8,0 g (95% der Theorie).

Anstelle der Ameisensäure oder Essigsäure wurden für die oben beschriebene Reduktion mittels Zinkpulver auch die folgenden organischen Säuren in Form ihrer wäßrigen Lösungen benutzt; Milchsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure und Sulfosalicylsäure. Die Ausbeuten betrugen 50 bis 90% der Theorie.

Beispiel 2

2,6-Bis(diäthanolamino)-8-piperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin

a) Eine Lösung von 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin in 100 ecm 0,1 η-Salzsäure wurde mit 2,0 g (0,03 Mol) Zinkpulver etwa eine Stunde lang auf dem Dampfbad erwärmt. Während dieser Zeit wurde zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 2 bis 4 laufend 2n-Salzsäure langsam zugetropft. Nach Beendigung der Reduktion wurde das Überschuss!-

ge Zinkpulver abgesaugt Zu der erhaltenen Lösung wurden etwa 15 ecm konzentriertes Ammoniak gegeben und durch Zutropfen einer methanolischen Jodlösung (1,4 g Jod) das tetrahydrierte Reaktionsprodukt in das 2,6-Bis(diäthanolamino)-8- -, piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin übergeführt. Die Ausbeute betrug 1,5 g (V 1 % der Theorie),
b) 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Bis(diäthanolamino)-4.8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden in 100 ecm etwa 1 η-Salzsäure gelöst und anschlie- ι ο Üend die Lösung durch Zugabe von 7,5 g Natriumacetat auf ein pH von 2 bis 4 abgepuffert. Nach Eintragen von 2,0 g (0,03 Mol) Zinkpulver wurde etwa 30 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt, wobei gegen Ende der Reduktion zur Aufrechter- ι -, haltung des pH-Wertes etwas 2 η-Salzsäure zugetropft werden mußte. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie unter a) angegeben, jedoch wurde anstelle der Jodlösung eine wäßrige 1 n-Natriumnitrit-Lösung zur Oxydation der 1 etrahydro-Verbin- λ ι dung verwendet.

Ausbeute 1,9 g (90% der Theorie).
Bei Verwendung von 1 η-Schwefelsäure anstelle der 1 η-Salzsäure verlief die Reaktion analog.

Beispiel 3

2,6-Dimorpholino-8-(j?-propoxyäthoxy)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

a) 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Dimorpholino-4.8-i^Ji(/3-propoxyäthoxy)-pyrimido[5.4-d]pyrimidin wurden in 100 ecm 35%iger Essigsäure mittels Zinkpulver (2,0 g) unter Erwärmen auf dem Dampfbad reduziert. Nach Abtrennung des unverbrauchten Zinks wurde mittels konzentriertem Ammoniak ein pH von etwa 9 eingestellt und durch Zutropfenlassen der notwendigen Menge einer wäßrigen

1 n-Jod-Kaliumjodid-Lösung (Kontrolle mittels Stärkelösung) die 1,2,3,4-Tetrahydro-Verbindung zum 2,6-Dimorpholino-8-(/3-propoxyäthoxy)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin oxydiert. Der sofort ausgefallene orangefarbene Niederschlag wurde abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1.5 g (74% der Theorie). Nach Umfallen aus 0,1 n-Salzsäurc und Umkristallisieren aus Methanol: F. 141-142° C.

b) 2,6-Dimorpholino-8-oxy-pyrimido[5.4-d]pyrimidin: Analog der oben beschriebenen Substanz, jedoch in

2 η-Essigsäure, wurde über die entsprechende 1,2.3,4-Tetrahydro-Verbindungauch das 2.6-Dimorpholino-8-oxy-pyrimido[5.4-d]pyrimidin hergestellt. Ausgehend von 1,7 g (0,005 Mol) 2,6-Dimorpholino-4,8-dioxy-pyrimido[5,4-d]pyrimidin betrug die Ausbeute 1,2 g (75% der Theorie). Zur Reinigung wurde aus Dimethylformamid umkrisiallisicrl. Die Substanz zeigt bis über 300°C keinen Schmelzpunkt.

Beispiel 4

2.6-Dimorpholino-8-mcthyläthilnolanlinopyrimido[5,4-d]pyrimidin

Eine Spatelspitzc PUiiinoxyd wurde in 100 ecm %iger Essigsäure bei 80° C und Normaldruck unter chüttcln hydriert. Nach rintragcn von 0.9 g (0.002 Mol) 2.6-Dimorpholino-4,8-di(methylälhaiiolamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurde unter den gleichen Bedingungen bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme weiterhydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die fast farblose Lösung im Vakuum auf etwa die Hälfte eingeengt. Durch Zugabe konzentrierten Ammoniaks wurde ein pH von etwa 9 eingestellt und das erhaltene 2,6-01010^1101^0-8-1^11^1311131101301^0-12,3,4-tetrahydro-pyrimido[5,4-d]pyrimidin durch Zutropfenlassen einer 1 n-Jod-Kaliumjodid-Lösung sofort zum 2,6-Dimorpholino-8-methylälhanolamino-pyrimido[5,4-d]pyr- imidin oxydiert. Nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 49% der Theorie.
Aus Methanol F. 185 bis 187°C

Beispiel 5

2,6-Bis(diäthanolamino)-8-piperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin

50 g (etwa O.t Mol) Z6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden in 650 ecm 0,5 η-Schwefelsäure gelöst und die Lösung an einer Platinkathode bei einer Stromdichte von etwa 0.5 A/cm² und einer Temperatur von 33 bis 37^CC während etwa 50 AH elektrolysierl. Der Anodenraum war mit 0,5 η-Schwefelsäure beschickt. Der Flüssigkeitsverlust im Kathodenraum wurde von Zeit zu Zeit durch 0,5 η-Schwefelsäure ergänzt. Das Ende der Elektrolyse war an der weitgehenden Entfärbung der zuvor stark gelben Lösung sowie an einer verstärkten Gasentwicklung an der Kathode zu erkennen. Die das 2.6-Bis(diäthanolamino)-8-piperidino-l,2,3.4-telrahydro-pyrimido[5,4-d]pyrimidin enthaltene Lösung wurde nun stark ammoniakalisch gestellt und während 14 Tagen unter Luftzutritt stehen gelassen. Der hierbei entstandene schwach orange-gelbe kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so isolierte, noch geringe- Mengen der Tetrahydro-Verbindung enthaltende 2,6-Bis(diä'thanolamino)-8-piperidino-pyrimido[5.4-d]pyrimidin ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten identisch.
Ausbeute 17,6 g (42% der Theorie).

Beispiel 6

2,6-Bis(diäthanolamino)-8-piperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin

a) 25 g (etwa 0,05 Mol) 2,6-Bis(diäthanolamino)-4.8-dipiperidino-pyrimido[5.4-d]pyrimidin wurden in 300 ecm 30%iger Essigsäure gelöst und der Lösung zur Erhöhung der Leitfähigkeit 100 ecm 30%ige wäßrige Ammonsulfatlösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann bei einer Stromdichte von etwa 0.58 A/cm² und einer Temperatur von 35 bis 38°C während etwa 80 Ah an einer Platinkathode elektrolysiert. Der Anodenraum war mit dem der Kathodenlösung zugrunde liegende Essigsäure/ Ammonsulfai-System beschickt. Am Ende der Elektrolyse war dünnschichtchromalographisch praktisch kein 2.6-Bis(diäihanolamino)-4.8-dipiperidino[5.4-d]pyrimidin und nur ganz wenig 2.6-Bis(diäthanolamino)-8-pipcridino-pyrimido[5.4-d]pyrimidin nachzuweisen. Die Lösung wurde nun im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Das so erhaltene 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-piper-

idino-l.2.3.4-ietrahydro-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (F. 150 bis 153°C) wird nach Beispiel 1 oxydativ

Substanz

zum Endprodukt übergeführt.
Ausbeute 17.8 g (84% der Theorie), Schmelzpunkt: 157-158°C.

b) 25 g 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin wurden wie oben unter a) beschrieben elektrolysiert. Die erhaltene Lösung wurde mit n-Jod-Kaliumjodid-Lösung versetzt bis zur positiven Jodstärkereaktion. Es schied sich dabei ein orange-gelber kristalliner Niederschlag ab, der nach Stehen über Nacht abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 100⁰C getrocknet

Tabelle

wurde. Die Ausbeute an 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin betrug 18,4 g (88% der Theorie).

In der nachfolgenden Tabelle sind weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt; sie können aus den entsprechenden tetrasubstituierten Verbindungen nach einem der oben in den Beispielen beschriebenen zweckentsprechenden Verfahren hergestellt werden. Der Übersichtlichkeit halber wird ... »pyrimido[5,4-d]-pyrimidin« als »pp.« abgekürzt.

Γ. ( C)

Hergestellt gem. Beispiel

1 2,6,8-Tripiperidino-pp. 113-116

2 2,6,8-Tripiperidino-l,2,3,4-tetrahydro-pp. 112-120

3 2,6,8-Trimorpholino-pp. 175-176

4 2,6,8-Triamino-pp. >300

5 2,6.8-Tri(methylamino)-pp. 183-185

6 2,6-Dimorpho!ino-8-methyläthanolamino-pp. 185-187

7 2,6,8-Tri-C8-oxyäthylamino)-pp. 202-204

8 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-allylamino-pp. 139-141

9 2,6-ßis(diisopropanolamino)-8-morpholino'Pp. 184-186

10 2,6,8-Trianilino-pp. 282-284

11 2,6,8-Tris(r,2',5',6'-tetrahydropyridino)-pp. 88-90

12 2,6,8-Tri(allylamino)-pp. 136-138

13 2,6-Di(methylamino)-8-anilino-pp. 254-257

14 2,6-Di(methyläthanolamino)-8-piperidino-pp. 126-128

15 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-pyrrolidino-pp. 173-175

16 2,6-Di(N-methyIpiperazino)-8-piperidino-pp. 05-70

17 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-benzylamino-pp. 153-155

18 2.6-Bis(diäthanolamino)-8-(4'-methylpiperidino)-pp. 136-139

3 a (60%ige Essigsäure)

1 (50%ige Essigsäure)

1 (20%ige Essigsäure)

2a

3 a (Eisessig; z. T. abdest. i. V.)

1 (Eisessig)

1 (50%ige Essigsäure)

2b

(50%ige Essigsäure)

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung vor basisch substituierten Pyrimido-[5,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel 1,

(D

(II)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrimido[5,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,