DE2202367A1

DE2202367A1 - Neues verfahren zur herstellung von pyrido eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu pyrimidinen

Info

Publication number: DE2202367A1
Application number: DE19722202367
Authority: DE
Inventors: Erich Dipl-Chem Dr Mueller; Berthold Dipl-Chem Dr Narr; Josef Dipl-Chem Dr Nickl; Josef Dipl-Chem Dr Roch
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1972-01-19
Filing date: 1972-01-19
Publication date: 1973-08-02

Description

Neues Verfahren zur Herstellung von Pyrido[3,2-d]pyrimidinen usatz zum DBP......(Patentanmeldung P 21 17 657.8)] Im DBP........(Aktenzeichen P 21 17 657.8) werden Pyrido[3,2-d]-pyrimidine der allgemeinen Formel in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Morphoiino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, 1,1-Dioxidothiomorpholino-, Piperidino-Reste, gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Acyl- oder niederen Alkylrest substituierte Piperazino-Reste, Dialkanolamino- oder Alkylendiamino-Gruppen bedeuten,und deren physiologisch verträgliche Säureaddtionssalze mit anorganischen oder organischen Säurcn beschrieben, weiche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine sehr gute Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation und -adhäsivität.
Es wurde nun festgestellt, daß sich die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I auch nach folgendem Verfahren herstellen lassen: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, mit Acrolein oder Glycerin in Gegenwart eines Oxidationsmittels und eines sauren Kondensationsmittels.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Oxidationsmittels und einet sauren Kondensationsmittels wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure und bei Temperaturen zwischen 25° und 150°C, vorzugsweise jedoch bei 100°C durchgeführt. Als Oxidationsmittel kommen hierbei Nitrobenzol, Arsenpentoxid, Pikrinsäure, Nitrobenzolsulfonsäure, Eisen(III)oxid oder Eisen(III)chlorid in Betracht. (Siehe J.Amer.
chem. Soc. 70, 254 (1948) und Organic Reactions, Vol. 7, S,5-98, Verlag: J. Wiley & Sons, New York 1953).
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II erhält man aus dem literaturbekannten 2,4-Dichlor-5-nitro-pyrimidin (siehe J.
chem. Soc. 1951, 1568) durch stufenweisen Austausch der flalogenatome in 4- und 2-Stellung mit einem entsprechenden Amin der Formel H-R1 bzw. H-R2 und anschließende Reduktion der Nitrogruppe.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern: Beispiel A 2-Chlor-4-thiomorpholino-5-nitro-pyrimidin Zu einer auf -300 bis -400C gekühlten Lösung von 50,4 (0,26 Mol) 2,4-Dichlor-5-nitro-pyrimidin in 500 ml Aceton troplt man innerhalb von 20 Minuten mittels 2 Tropftrichtern eine Lösung von 26,8 g (0,26 Mol) Thiomorpholin in 30 ml Wasser und eine Lösung von 36,3 g (0,273 Mol) Kaliumcarbonat in 70 iril Wasser zu. Nach 1-stündigem Rühren bei 10GC saugt man die ausgetallenen Kristalle ab, wäscht diese mit 50 mi Aceton, dreimal mit je 50 ml Wasser und noch zweimal mit Je 30 ml Aceton. Nach dem Umkristallisieren der getrockneten Kristalle aus 350 ml Essigester erhält man 44,7g (66 % der Theorie) 2-Chlor-4-thiomorpholino-5-nitro-pyrimidin vom schmelzpunkt 148-149°C.
Beispiel B 2- (N-Formyip ip orazino ) -4-thiomorpho).ino- 5-n f tro-yrip'idin Zu einer Lösung von 44,0 g (0,168 Mol) 2-Chlor-4-thiomorpholino-5-nitro-pyrimidin in 400 ml absolutem Dioxan gibt man unter Rühren 45,2 g (0,397 Mol) N-Formyl-piperazin.
Nach 2-stündigem Rühren saugt man das ausgefallene Reaktionsprodukt ab, digeriert dieses mehrmals rit Wasser und einmal mit iithanol.
Ausbeute: 50,1 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: 190-192°C Die gleiche Verbindung erhält man auch durch Umsetzung von 2-Piperazino-4-thiomorpholino-5-nitro-pyrimidin (Schmelzpunkt: 152-153°C) durch Erhitzen mit Ameisensäure und Toluol am Wasserabscheider in 81%iger Ausbeute.
Beispiel C 2-(N-Formylpiperaz'ino )-4-thiomorpho3 ino-5-amino-pvrimidin Eine Suspension von 22,5 g (0,066 Mol) 2-(N-Formylpiperazino)-4-thiomorpholino-5-nitro-pyrimidin in 500 ml Methanol wird in Gegenwart von Raney-Nickel bei einer Temperatur von 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 Atm während 2 1/2 Stunden hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 15,9 g (78 , der Theorie), Schmelzpunkt: 165-1670C Beispiel 1 2-Piperazino-4-thiomorpholino-pyrido/,2-d7pyrimidin 3,0 g (0,01 Mol) 2-(N-Formylpiperazino)-4-thiomorpholino-5-aminopyrimidin und 2,84 g (0,0109 Mol) Diarsenpentoxid-hydrat (3.As203.5H20) werden mit 10 ml 85%iger Phosphorsäure auf 1000C erhitzt. Bei dieser Temperatur gibt man unter Rühren tropfenweise 0,85 g (0,015 Mol) Acrolein zu. Nach 30-minütigem Erhitzen auf 100°C kühlt man ab, verdünnt mit Wasser, macht alkalisch und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt. Der erhaltene RUckstand wird zur weiteren Reinigung an 100 g Kieselgel (Korngröße: 0,05 - 0,2 mm) mit Methanol/ konz. Ammoniak = 20/1 chromatographiert. Die Fraktionen mit einem Rf-Wert von ca. 0,5 (Kieselgel-Fertigplatten F 254 der Fa. Woelm; Laufmittel: Äthanol/konz. Ammoniak = 20/1) werden erneut eingedampft und der erhaltene Rückstand in das Dihydrochlorid-monohydrat Ubergeführt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 80 mg (2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 222-2250C (Zers.) Sehmelzpunkt de. Sulfat-trihydrates: 285-2850C (Zers., sintern bei 1100C) Schmelzpunkt des Acetates:163-165°C (aus Äthanol) Schmelzpunkt des Fumarates: 197-1980C Beispiel 2 4-P5perazino-2-thiomorpholino-psrido|,2-d76yrSmidin Hergestellt aus 4-Piperazino-2-thiomorpholino-5-amino-pyrimidin und Acrolein analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 278-2800C Beispiel 3 4-Piperazino-2-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrido' 2-d7pvrimidin Hergestellt aus 4-Piperazino-2-(1-oxido-thiomorpholino)-5-aminopyrimidin und Acrolein analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt doms Dihydrochlorids: 294-296°C Beispiel 4 2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin Hergestellt aus 2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-aminopyrimidin und Acrolein analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt: 200-2 020C

Claims

Patentansprüche 1 ) Verfahren zur Herstellung von Pyrido[3,2-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein kennen, gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierto Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxidothiomorpholino-, Piperidino-Reste, gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Acyl- oder niederen Alkylrest substituierte Piperazino-Reste, Dialkanolamino-,oder Alkylendiamino-Gruppen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen gemäß DBT......(Aktenzeichen P P 21 17 657.), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind,mit Acrolein oder Glycerin in Cegenwart eines Oxidaticnsmittels und eines sauren Kondensationsmittels ungesetzt wird und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als saures Kondensationsmittel Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet wird.
3.) Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel Nitrobenzol, Arsenpentoxid, Pikrinsäure, Nitrobenzolsulfonsäure, Eisen(III)oxide oder Eisen(III)-chlorid verwendet wird.
4.) Vorfahren gemäß Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 250 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei 1000C, durchgeführt wird.